CC BY
44
ИД ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Современная роль пробиотиков, содержащих лактобактерии, в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей
Соловей Н.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Solovey N.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
The actual role of probiotics containing lactobacillus in therapy
and prevention of pediatric infections
Резюме. В данной публикации на основании результатов исследований, соответствующих принципам доказательной медицины, представлены рекомендации по практическому использованию лактосодержащих пробиотиков в педиатрической практике, продемонстрирована их роль как мощных терапевтических средств для коррекции дисбиоза, профилактики и терапии острых респираторных заболеваний, инфекций ЛОр-органов, внебольничных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Отдельный акцент сделан на вид лактобактерий с уникальным сочетанием полезных свойств - Lactobacillus plantarum, позволяющих использовать данный микроорганизм для профилактики и терапии респираторных заболеваний.
Ключевые слова: пробиотик, лактобактерии, микробиота, дисбиоз, дети, Lactobacillus plantarum, респираторные заболевания.
Медицинские новости. — 2018. — №9. — С. 41-44. Summary. In this publication, based on the results of studies that are consistent wtth the principles of evidence-based medicine, recommendations on the practical use of lactobacteria-containing probiotics in pediatric practice are presented, their role as powerful therapeutic agents for correcting dysbiosis, the prophylaxis and therapy of acute respiratory infections, ENT diseases, community-acquired and associated with the reception of antibiotic diarrhea are discussed. A separate emphasis is placed on the type of lactobacillus with a unique combination of beneficial properties - Lactobacillus plantarum, which allows the use of this microorganism for the prevention and treatment of respiratory diseases. Keywords: probiotics, lactobacteria, microbiota, dysbiosis, children, Lactobacillus plantarum, the deseases of respiratori system. Meditsinskie novosti. - 2018. - N9. - P. 41-44.
В настоящее время существуют убедительные доказательства, полученные не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях, о роли модуляции микробиоты различных локусов организма в профилактике и терапии большого спектра инфекционных и не только инфекционных заболеваний [1]. Одним из вариантов общепризнанной терапевтической коррекции дисбиоза является применение пробиотиков [2].
Согласно определению Международной научной ассоциации по пробиотикам и пре-биотикам 2014 года, пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве в организм человека оказывают положительные эффекты на его здоровье [3]. Сегодня в клинической практике широко используются различные группы пробиотических микроорганизмов, однако до сих пор наиболее изученными с позиций доказательной медицины остаются лактобациллы, в частности 1асОЬаа1№ аас1орЬИ№, ЬасОоЬасШм 1асО)Ьа-
сЦ са£&, 1ас1оЬасЦ р1апагцт, которые входят в состав зарегистрированной в Республике Беларусь биологически активной добавки «Лактофлор Кидди».
Лактобациллы являются естественными обитателями кишечной и вагинальной
микробиоты человека, обладают высокой устойчивостью к защитным факторам верхних отделов желудочно-кишечного тракта (соляная кислота, желчь), способны к сильной адгезии к эпителию кишечника и его продолжительной колонизации. Данная группа микроорганизмов проявляет антимикробную активность против возбудителей острых кишечных и иных инфекций, оказывает благоприятное действие на метаболизм, обладая гипохо-лестеринемическим эффектом, уменьшая проявления лактазной недостаточности, участвуя в синтезе биологических активных веществ, а также модулирует функцию иммунной системы человека.
В данной публикации будут рассмотрены основные возможности текущего применения лактосодержащих пробиоти-ков в педиатрической практике с позиций доказательной медицины.
Восстановление нормальной микробиоты после системной антибактериальной терапии
Качественный и количественный состав микробиоты желудочно-кишечного тракта и других локусов организма может существенно нарушаться при назначении пациенту системной антибактериальной терапии. Данный факт объясняется тем, что применяемые в клинической практике
антибиотики не обладают селективной активностью только в отношении патогенных микроорганизмов, их подавляющее большинство также негативно влияет на чувствительные к ним сапрофитные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микробиоты. Это приводит к тому, что вскоре после начала системной антибактериальной терапии естественное видовое разнообразие микроорганизмов в различных локусах уменьшается, что сопровождается рядом негативных эффектов: от предрасположенности к длительной колонизации патогенной микрофлорой (в том числе с последующим риском развития клинически явных осложнений -С. аШс/'/е-ассоциированной инфекции, орофарингеального и вульвовагинального кандидоза) до отдаленных неблагоприятных последствий [4, 5]. У части пациентов по пока неясным окончательно причинам явления дисбиоза могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев [4]. В настоящее время экспериментальные и крупные эпидемиологические исследования демонстрируют потенциальные взаимосвязи между длительным нарушением микробиоты желудочно-кишечного тракта и предрасположенностью к развитию таких состояний, как метаболический
синдром и алиментарное ожирение, неалкогольный стеатогепатит, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), синдром раздраженной толстой кишки, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, аллергические заболевания, рассеянный склероз и др., что указывает на важность профилактики и своевременной коррекции дисбиоза при применении системных антибиотиков [6].
Выделяют два основных механизма действия пробиотиков для коррекции нарушенной структуры микробиоты. Первый механизм - заполнение пробиотическими микроорганизмами вновь образовавшихся функциональных ниш, не занятых эндогенной микробиотой; в данном случае имеется конкуренция за питательные вещества, рецепторные структуры, место обитания и т.д. с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, не характерными в норме для того или иного локуса (явление конкурентного исключения). Второй механизм - прямое антагонистическое действие пробиотических микроорганизмов, снижающее инвазивные свойства патогенов и подавляющее их дальнейшее развитие путем продукции бактериоцинов, органических кислот, активных форм кислорода и т.д. [7]. Таким образом, сочетание двух данных механизмов позволяет пробиотикам не допустить колонизации различных локусов организма патогенной и не характерной для макроорганизма условно-патогенной флорой, что способствует восстановлению нормальной структуры микробиоты.
«Лактофлор Кидди» может применяться не только после, но и одновременно во время курса системных антибиотиков, так как входящие в его состав лактобактерии обладают устойчивостью к широко применяемым в клинической практике антибактериальным лекарственным средствам. Особенно необходимо подчеркнуть роль пробиотиков для профилактики и коррекции дисбиоза во время и после антибактериальной терапии у часто и длительно болеющих детей, которым нередко назначается несколько курсов антибиотиков в течение короткого промежутка времени.
Роль пробиотиков в профилактике острых респираторных заболеваний и терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов
В настоящее время многочисленные клинические исследования и выполненные на их основе систематические обзоры и мета-анализы демонстрируют
положительную роль длительного приема пробиотиков для профилактики развития острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Так, в Кокрановском систематическом обзоре и мета-анализе 2015 года, включившем 12 рандомизированных контролируемых исследований с 3720 участниками различного возраста, показано, что использование пробиотиков было статистически значимо ассоциировано с меньшим числом случаев ОРЗ, уменьшением средней длительности развившихся эпизодов острых инфекций верхних дыхательных путей, меньшей частотой назначения антибиотиков для острых инфекций верхних дыхательных путей и меньшей частотой пропусков школы у детей в группе, принимавшей пробиотики, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [8]. В сетевом мета-анализе 2017 года, включившем 21 рандомизированное клиническое исследование с 6603 участниками, среди которых были только дети и подростки, продемонстрировано значимое уменьшение частоты ОРЗ с 5,72 до 4,81 события на 1000 пациентов-дней (ОР 0,69, 95% ДИ 0,54-0,88), при этом наилучшая способность снижать частоту ОРЗ выявлена для пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei, входящую в том числе в состав «Лактофлора Кидди» (ОР 0,38, 95% ДИ 0,19-0,45) [9]. Лактосодержащие пробиотики также могут использоваться для терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Особое значение в данном случае придается Lactobacillus plantarum - виду лактобак-терий, свойства и особенности которого широко изучаются в настоящее время. L. plantarum имеет повсеместное распространение, обладает выраженной способностью к быстрой колонизации и адаптации в самых различных локусах организма и экологических нишах, часто выделяется из продуктов питания (мяса, овощей, вина, молочных продуктов) и является составной частью нормальной микробиоты желудочно-кишечного и урогенитального трактов [10]. Данная пробиотическая бактерия способна продуцировать более 10 различных бак-териоцинов - биологически активных веществ, оказывающих противомикробное действие в отношении ряда клинически значимых патогенов, в том числе S. aureus, Streptococcus spp., Enterococcus spp, Listeria spp., E. coli, K. pneumoniae, Sal-
monella spp., Shigella spp., P. aeruginosa и др. [11, 12]. Кроме того, в ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что L. plantarum существенно улучшает как местный иммунный ответ слизистых оболочек, так и системный иммунитет в целом [13-15]. В настоящее время доказанным фактом является то, что количественный и качественный состав назо-фарингеальной микробиоты определяет предрасположенность к инфицированию и тяжести течения острых респираторных заболеваний [16-18]. Нормализуя состав микробиоты носоглотки и ротоглотки, возможно влиять на предрасположенность и тяжесть течения инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, а также ряда неинфекционных процессов. В работе A. Rizzo и соавт. показано, что L. plantarum способна ингибировать рост и снижать вирулентность пиогенного стрептококка, основного возбудителя острого тонзиллофарингита у детей, путем снижения TLR-2/4-зависимой продукции ИЛ-17 и ИЛ-23 [19]. В работах на мышах продемонстрировано влияние даже инактивированных нагреванием бактерий L. plantarum на снижение тяжести и улучшение выживаемости при инфицировании животных летальными дозами гриппа А (H1N1 и H3N2) и по сравнению с плацебо [20]. При пероральном приеме лактобактерии способны адгезироваться и длительно (до 3 недель) сохраняться в микробиоте слизистых и аденоидной ткани, не только нормализуя состав микробиоты, но и напрямую оказывая иммуномодулиру-ющее и противомикробное действия, а также разрушая структуру биопленок, образуемых при хронических инфекциях ЛОР-органов [21, 22]. Опубликованные систематические обзоры и мета-анализы показывают, что прием пробиотиков ассоциирован и с уменьшением частоты и выраженности клинических проявлений неинфекционных аллергических ринитов [23-25].
Таким образом, имеющиеся результаты исследований свидетельствуют о том, что L. plantarum и другие лак-тобактерии могут применяться для профилактики частых эпизодов ОРЗ (особенно актуально в группах часто и длительно болеющих детей) и использоваться в составе комплексной терапии инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. «Лактофлор Кидди», пред-
ставляющий собой жевательные таблетки со вкусом смородины, создан специально для детей и идеально подходит на роль пробиотика для терапии инфекций ЛОР-органов, при этом выделяемые при разжевывании или измельчении таблетки лактобактерии быстро колонизируют структуры рото- и носоглотки и способны оказывать противомикробное и иммуно-модулирующее действие, не вызывая каких-либо побочных эффектов.
Пробиотики в профилактике и терапии внебольничных и нозокомиальных диарей
Поддержание нормального качественного и количественного состава микробиоты желудочно-кишечного тракта может предотвращать развитие диарей, вызванных бактериальными и вирусными возбудителями [26, 27]. В 2011 году опубликовано крупное двойное слепое плацебо-контролируе-мое рандомизированное клиническое исследование, включавшее 3758 детей в Индии, получавших в течение 12 недель пробиотик, содержащий 1асК)Ьаа1№ са-sei [28]. Длительность наблюдения после окончания приема пробиотика составила также 12 недель. В группе пробиотика наблюдалась статистически значимое уменьшение числа инфекционных диарей за период наблюдения по сравнению с группой плацебо. Профилактическое назначение пробиотиков может быть полезным при вспышке острых кишечных заболеваний (например, ротавирусной, норовирусной инфекции) в организованных коллективах и семьях для того, чтобы снизить вероятность развития болезни или тяжесть ее клинических проявлений.
Однако наиболее значительна роль профилактического приема пробиотиков для профилактики антибиотик-ассоции-рованных диарей в целом и С. difficile-ассоциированной инфекции (основной, но не единственной причины возникновения антибиотик-ассоциированных диарей) в частности. Огромная доказательная база, включающая сегодня множество мета-анализов с десятками рандомизированных клинических исследований, явно свидетельствует, что профилактический прием про-биотиков во время системной антибактериальной терапии статистически значимо и на 39-44% уменьшает риск развития антибиотик-ассоциированной диареи и на 63-71% - риск С. diffюile-ассоциированной инфекции [29-33].
Аналогичные мета-анализы, включавшие только детей, также подтверждают роль пробиотиков для профилактики нежелательных последствий системной антибио-тикотерапии [34, 35]. [руппой L. McFarland и соавт. в 2018 году проанализировано 228 исследований за 1970-2017 годы. С целью определения, какие же именно пробиотические микроорганизмы наилучшим образом способны предотвращать развитие антибиотик-ассоциированной диареи и C. diffidle-ассоциированной инфекции. Было показано, что данной несомненной профилактической способностью в особенности обладали лактобактерии, в большинстве исследований включавшие виды Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri [36].
Лактосодержащие пробиотики могут быть использованы и в качестве средства выбора для терапии уже развившихся бактериальных и вирусных диарей. Так, еще в 90-х годах опубликованы исследования, демонстрирующие, что прием пробиотика Lactobacillus rham-nosus в сочетании с регидратационной терапией против плацебо в сочетании с регидратационной терапией при тяжелой диарее у детей сокращал выраженность симптомов заболевания (на второй день болезни симптомы имелись у 31% пациентов в группе пробиотика и у 75% -в группе плацебо, p<0,01), а также длительность диареи в среднем на 14 часов (при ротавирусной инфекции - на 20 часов), общую длительность госпитализации и вероятность затяжного течения инфекции [37, 38]. Опубликованные впоследствии Кокрановский систематический обзор и мета-анализ включали 63 исследования, более 8000 пациентов и показали, что в случае назначения пробиотиков длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 24 ч, сокращалась выраженность клинических проявлений и общая продолжительность заболевания, при этом наиболее выраженные позитивные эффекты отмечались при применении Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii [39]. В рекомендациях рабочей группы по пробиотикам и пребиотикам Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания применение Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii в течение 5-7 дней для терапии острого гастроэнтерита
у детей получило наиболее высокую силу рекомендаций [40]. Практическими рекомендациями Американского общества инфекционных болезней (IDSA), опубликованными в 2017 году, рекомендовано назначение пробиотиков для снижения тяжести и продолжительности симптомов у взрослых и детей с инфекционными или антибиотик-ассоциированными диареями [41]. Особое внимание врачам-педиатрам следует обратить на то, что если для терапии острых бактериальных кишечных инфекций имеются средства этиотропной терапии (антибиотики, кишечные антисептики), которые, безусловно, не нужны абсолютно каждому ребенку с инфекционной диареей и должны использоваться строго по клиническим показаниям, то в отношении возбудителей наиболее распространенных вирусных диарей такие средства не разработаны. В этом случае содержащий лактобациллы пробиотик можно рассматривать как этио-тропное средство, способное уменьшить выраженность и длительность вирусной диареи. Так, мета-анализ 8 рандомизированных клинических исследований с 988 участниками, сравнивавший Lactobacillus rhamnosus и плацебо, продемонстрировал, что длительность инфекционной диареи уменьшалась в среднем на 1,1 дня вне зависимости от возбудителя, а в случае ротавирусной инфекции - на 2,1 дня [42].
Таким образом, имеющиеся доказательные данные свидетельствуют, что «Лактофлор Кидди», содержащий ключевые виды лактобактерий, может использоваться для профилактики и терапии внебольничных и ассоциированных с приемом системных антибиотиков диарей, в том числе вызванных вирусными возбудителями.
Безопасность использования пробиотиков
Согласно позиции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в большинстве стран мира препараты, содержащие пробиотики, относятся к «как правило, безопасным» пищевым добавкам [43, 44]. До настоящего времени нет сообщений о случаях бактериемии или фунгемии при использовании пробиотиков у здоровых людей. Кроме того, пробиотик-ассо-циированная бактериемия и фунгемия не отмечены в большинстве проводимых клинических исследований, в том числе
включающих пациентов с различным преморбидным фоном и сопутствующими заболеваниями [45]. Национальная программа мониторинга безопасности пробиотиков в Финляндии (1995-2000), отслеживавшая нежелательные эффекты, вызванные Lactobac/llцs rhamnosцs -пробиотическим микроорганизмом, широко использующимся населением страны в качестве пищевой добавки с 1990 года, не выявила статистически значимого увеличения числа случаев бактериемии, вызванной данным штаммом, несмотря на многократное увеличение объемов его потребления [46]. В 2015 году опубликован систематический обзор 57 исследований, включавший 4914 иммунокомпрометированных пациентов с ВИЧ-инфекцией, в критическом состоянии, с политравмой, терминальными заболеваниями печени и почек, онкопато-логией, аутоиммунной патологией и т.д.; сравнивалось применение пробиотика и плацебо, средняя длительность лечения составляла 28 дней [47]. Нежелательные реакции в группе пациентов, получавших пробиотики, встречались даже с меньшей частотой, чем в группе пациентов, получавших плацебо, то есть пробиотики не только не вызывали вторичные инфекционные осложнения, но и защищали иммунокомпрометированных пациентов от целого ряда неблагоприятных событий, не ассоциированных с назначенной фармакотерапией. В настоящее время большинство исследователей считают, что пробиотики могут безопасно применяться у самых разнообразных категорий пациентов, включая уязвимые категории иммунокомпрометированных пациентов.
Заключение
Роль пробиотиков для терапии и профилактики новых инфекционных и неинфекционных заболеваний непрерывно изучается, показания, оптимальные штаммы пробиотических микроорганизмов, необходимые дозы и длительность применения уточняются, постепенно укрепляя позиции данной группы средств в ряде клинических ситуаций. Результаты исследований убедительно демонстрируют возможность применения в педиатрической практике «Лактофлора Кидди», содержащего четыре наиболее изученные с позиций доказательной медицины лактобактерии (Lactobac/llцs ac/doph/lцs, LactobacШцs rhamnosцs, Lactobac/llцs case/, Lactobadllцs р1ап-
агцт), для профилактики и коррекции дисбиоза вследствие системного применения антибиотиков, для профилактики и терапии острых респираторных заболеваний и инфекций ЛОР-органов, аллергических риносинуситов, для профилактики и терапии инфекционных и ассоциированных с приемом антибиотиков диарей. Современный пробиотический состав, включающий продуцирующую множество «природных антибиотиков» -бактериоцинов Lactobadllцs рШагцт, строго стандартизированное количество лактобацилл в клинически эффективной дозе, удобная форма выпуска в виде жевательных таблеток с приятным вкусом смородины, возможность измельчать препарат, добавляя его в любые жидкости, отсутствие нежелательных эффектов позволяют эффективно использовать данный пробиотик среди детей любого возраста и в различных клинических ситуациях, в том числе в качестве альтернативы или дополнения к другим местным препаратам и лекарственным средствам.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Daliri E.B.-M., et al. // IJMM. - 2018. - Vol.308, N5. - P.487-497.
2. Gwee K.-A., et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018.
3. Hill C., et al. // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. - 2014. - Vol.11, N8. - P.506-514.
4. Jernberg C., et al. // Microbiology (Reading, England). - 2010. - Vol.156, Pt.11. - P.3216-3223.
5. Dudek-Wicher R.K., Junka A., Bartoszewicz M. // Przeglad Gastroenterologiczny. - 2018. - Vol.13, N2. - P.85-92.
6. Bäckhed F, et al. // Cell Host & Microbe. - 2012. -Vol.12, N5. - P.611-622.
7. Vandenplas Y, Huys G., Daube G. // Jornal De Pediatria. - 2015. - Vol.91, N1. - P.6-21.
8. Hao Q., Dong B.R., Wu T. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - N2. -P.CD006895.
9. Amaral M.A., et al. // Pediatric Pulmonology. -2017. - Vol.52, N6. - P.833-843.
10. Seddik H.A., et al. // Probiotics and Antimicrobial Proteins. - 2017. - Vol.9, N2. - P.111-122.
11. Lin T-H., Pan T-M. // Journal of Microbiology, Immunology, and Infection = Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi. - 2017.
12. Liu J., et al. // Food & Function. - 2018. - Vol.9, N7. - P.3673-3682.
13. de Vos P., et al. // Frontiers in Immunology. -
2017. - Vol.8. - P.1000.
14. Mujagic Z., et al. // Scientific Reports. - 2017. -Vol.7. - P.40128.
15. Meng Y, et al. // Food & Nutrition Research. -
2018. - Vol.62.
16. Schenck L.P., Surette M.G., Bowdish D.M.E. // FEBS letters. - 2016. - Vol.590, N21. - P.3705-3720.
17. Biesbroek G., et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2014. - Vol.190, N11. - P.1283-1292.
18. Esposito S., Principi N. // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: Official
Publication of the European Society of Clinical Microbiology. - 2018. - Vol.37, N1. - P.1-7.
19. Rizzo A., et al. // International Immunopharmacology. -2013. - Vol.17, N2. - P.453-461.
20. Park S., et al. // Journal of Microbiology (Seoul, Korea). - 2018. - Vol.56, N2. - P.145-149.
21. Swanljung E., et al. // Acta Oto-Laryngologica. -2015. - Vol.135, N8. - P.824-830.
22. Smith A., Buchinsky FJ., Post J.C. // Otolaryngology-Head and Neck Surgery. - 2011. -Vol.144, N3. - P.338-347.
23. Vliagoftis H., et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2008. - Vol.101, N6. - P.570-579.
24. Zajac A.E., Adams A.S., Turner J.H. // International Forum of Allergy & Rhinology. - 2015. - Vol.5, N6. -P.524-532.
25. Peng Y, et al. // American Journal of Rhinology & Allergy. - 2015. - Vol.29, N4. - P.292-298.
26. Sazawal S., et al. // The Lancet. Infectious Diseases. - 2006. - Vol.6, N6. - P.374-382.
27. Lievin-Le Moal V., Servin A.L. // Clinical Microbiology Reviews. - 2014. - Vol.27, N2. -P.167-199.
28. Sur D., et al. // Epidemiology and Infection. -2011. - Vol.139, N6. - P.919-926.
29. Hempel S., et al. // JAMA. - 2012. - Vol.307, N18. - P.1959-1969.
30. Avadhani A., Miley H. // Journal of the American Academy of Nurse Practitioners. - 2011. - Vol.23, N6. - P.269-274.
31. Pattani R., et al. // Open Medicine: A Peer-Reviewed, Independent, Open-Access Journal. -2013. - Vol.7, N2. - E56-67.
32. Videlock E.J. & Cremonini F // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - Vol.35, N12. - P.1355-1369.
33. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - Vol.12. -CD006095.
34. Goldenberg J.Z., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - N12. -CD004827.
35. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2016. - Vol.62, N3. -P.495-506.
36. McFarland L.V., Evans CT & Goldstein E.J.C. // Frontiers in Medicine. - 2018. - Vol.5. - P.124.
37. Raza S., et al. // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 1995. - Vol.14, N2. - P.107-111.
38. Guandalini S., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2000. - Vol.30, N1. -P.54-60.
39. Allen S.J., et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - N11. -CD003048.
40. Szajewska H., et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2014. - Vol.58, N4. -P.531-539.
41. Shane A.L., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2017. - Vol.65, N12. - P.1963-1973.
42. Szajewska H., et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2007. - Vol.25, N8. - P.871-881.
43. Sanders M.E., et al. // Gut Microbes. - 2010. -Vol.1, N3. - P.164-185.
44. Hempel S., et al. // Evidence Report/Technology Assessment. - 2011. - Vol. 200. - P.1-645.
45. Urben L.M., et al. // Current Gastroenterology Reports. - 2014. - Vol.16, N7. - P.388.
46. Salminen M.K., et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2002. - Vol.35, N10. - P.1155-1160.
47. Van den Nieuwboer M., et al. // Beneficial Microbes. - 2015. - Vol.6, N1. - P.3-17.
Поступила 22.05.2018 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
