CC BY
182
УДК 616.33/.34:616.33-008.75
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
О.И. Соловьева 1, В.И. Симаненков 1, А.Н. Суворов2, В.Н. Донец 1, З.Р Сундукова 1, И.А. Шумихина 1 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия 2 Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия
POSSIBILITIES OF PROBIOTIC THERAPY IN GASTROENTEROLOGY
O.I. Solovyeva 1, V.I. Simanenkov 1, A.N. Suvorov2, V.N. Donets1, Z.R. Sundukova 1, I.A. Shumihina 1 1 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 2 Instiute of Experimental Medicine of the Russian Academy of Medical Science, Saint-Petersburg
© Коллектив авторов, 2011
Значению кишечной микрофлоры в реализации заболеваний различных систем человека придается большое значение. Особенно это актуально при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В статье рассматриваются вопросы пробиотической терапии, обсуждаются механизмы влияния пробиотических средств на состояние органов пищеварения. Приведены данные о результатах применения пробиотиков в лечении синдрома раздраженной кишки, воспалительных заболеваний толстой кишки, H. pylori-ассоциированных гастритов и других заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: кишечная микрофлора, дисбиоз, пробиотики, синдром раздраженной кишки, воспалительные заболевания толстой кишки, аутопробиотики.
Roles of an intestinal microflora in realization of diseases of various systems of the person the great value is attached. Especially it is actual at diseases of a gastroenteric tract. In article questions of probiotic therapy are considered, mechanisms of influence of probiotic agents for a condition of digestive organs are discussed. The data about results of application probiotics in treatment of irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, the H. pylori-assotiated gastritises and other diseases of a gastroenteric tract is cited.
Key words: an intestinal microflora, dysbiosis, probiotic, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, autoprobiotic.
На протяжении последних десятилетий проблемам нарушения микробиоценоза и методам его коррекции уделяется пристальное внимание. Опубликованы данные, касающиеся формирования, состава, функций микрофлоры, участия ее в жизнедеятельности макроорганизма и роль дисбиотических процессов в формировании и поддержании патологических процессов. Симбиотическая микрофлора рассматривается как интегральная часть макроорганизма, его своеобразный «экстракорпоральный орган», выполняющий как регуляторную функцию, так и вносящий заметный вклад в физиологию человека [1]. Представление о микрофлоре человека как о «надорганизме» является основой микроэколо-гического аспекта этиопатогенеза современных заболеваний.
Значительная часть (более 60%) микрофлоры заселяет различные отделы ЖКТ.
Экологической нишей или биотопом с самой высокой степенью микробной обсемененности является толстая кишка, биомасса всех микроб-
ных тел которой достигает около 2,5-3 кг. На долю бактериальных тел приходится 30-50% суточной массы фекалий. Микроорганизмы находятся в тесном взаимодействии со слизистой оболочкой кишечника, резорбирующая площадь которого составляет около 200 м2, а количество иммунокомпетентных клеток - около 60% общего количества клеток иммунной системы человека [2].
На уровне видов и штаммов в микробном пейзаже различие между индивидуумами очень велико, что обусловлено генотипом хозяина и первичной инициализацией при рождении, обусловленной передачей микрофлоры от матери к ребенку [1, 3].
Выраженность дисбиотических изменений отражается на течении (тяжесть проявления, длительность) заболеваний практически всех систем и органов. С одной стороны, патологический процесс любой локализации может приводить к изменениям в кишечном микробиоценозе, с другой - наличие дисбиоза явля-
ется фактором, усугубляющим основное заболевание. Такое представление о связи дисбиоза кишечника и основного заболевания ставит нормализацию кишечного микробиоценоза в ряд необходимых условий адекватной терапевтической тактики. В настоящее время в качестве средств коррекции кишечного микробиоценоза используются пробиотики, пребиотики, симбиотики, синбиотики, метабиотики и кишечные антисептики.
Пробиотики - живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина (World Gastroenterology Organisation (WGO), 2008). Эти микроорганизмы могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов, лекарственных препаратов и пищевых добавок. Наиболее часто в качестве пробиотиков используются штаммы лактобацилл и бифидобактерий, как основных представителей облигатной микрофлоры. Также для этой роли могут служить дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки. Молочнокислые бактерии, включая штаммы лактобацилл, которые использовались в течение тысячелетий для ферментации пищи, обладают двойным действием как ферментативные агенты и дополнительно - потенциальным оздоравливающим эффектом [3, 4].
Исследования пробиотиков дают возможность предположить о наличии у них многих положительных эффектов для здоровья человека. Тем не менее, согласно рекомендациям WGO 2008 года, термин «пробиотики» должен употребляться в отношении живых микроорганизмов, показавших в контролируемых исследованиях пользу для здоровья человека, а конкретный эффект может быть приписан только исследуемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе молочнокислых бактерий или другим пробиотикам [3].
В настоящее время пробиотики используют в клинической практике в виде лекарственных препаратов, биологически активных добавок к пище и пробиотических продуктов. Последние являются одним из основных компонентов «функционального питания».
Применение пробиотической терапии в отношении различных нозологических форм все чаще отражается в современной литературе. Так, по данным WGO, количество исследований по пробиотикам значительно выросло: в 20012005 гг. было проведено в четыре раза больше исследований по сравнению с 1996-2000 гг.
Высокий интерес к пробиотической терапии связан с несколькими причинами. Одной из актуальных проблем современной антимикробной терапии является быстро развивающаяся антибиотикорезистентность патогенов к антимикробным препаратам, негативное влияние антибактериальных препаратов на микробиоценоз человека. Применение большинства традиционных фармакологических препаратов при лечении любой нозологической формы часто сопровождается развитием различной степени тяжести побочных негативных реакций. Это обусловливает поиск альтернативных антибиотикам более физиологичных и безопасных средств для профилактики и лечения инфекций, разработку новых биотехнологий, позволяющих создавать активные и безопасные пробиотические средства. В настоящее время пробиотикам отводится роль стратегических средств альтернативной медицины, направленной на поддержание и восстановление здоровья человека.
Наиболее полно эффекты пробиотической терапии исследованы в гастроэнтерологии.
Применение пробиотиков при СРК
Синдром раздраженной толстой кишки (СРК) является наиболее частым функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта. По данным эпидемиологического исследования, проведенного на кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО, его распространенность в Санкт-Петербурге составляет 8,4% взрослого населения (Ю.М. Гомон, 2009).
Симптомы СРК могут существовать длительное время, часто сочетаются с другими функциональными расстройствами и способны серьезно ухудшать качество жизни пациентов. Заболевание наносит большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности
[5, 6].
Последние годы значительное внимание уделяется проблемам нарушения кишечного микробиоценоза у больных с СРК, что позволило выделить отдельную форму СРК - постинфекционный синдром раздраженной толстой кишки.
Выделение из группы СРК постинфекцион-ного синдрома раздраженной толстой кишки, определение СРК как одной из причин нарушения в микробиоценозе кишечника и роль дис-биоза в поддержании патологического процесса
в толстой кишке послужили основанием для попыток применения пробиотической терапии в комплексном лечении СРК.
Действие пробиотиков при СРК осуществляется за счет [7-9]:
• предотвращения адгезии чужеродных микробов (колонизационная резистентность);
• продукции антимикробных субстанций (лизоцим, проглутамат, пероксид);
• конкуренции за пищевые субстраты;
• продукции цитопротективных веществ (аргинин, глутамин, полиамины);
• ацидификации толстокишечного содержимого;
• стимуляции иммунного ответа на патогены (синтез sIgA, IgG, повышение синтеза макрофагами и T-клетками цитокинов, усиление фагоцитоза; хоминг-эффект);
• продукции ферментов - гидролиз клетчатки, белков, жиров, крахмала, деконъюгация желчных кислот;
• синтеза витаминов, аминокислот, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот;
• укрепления цитоскелета (экспрессия тро-помиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижения проницаемости (фосфорилиро-вание белка межклеточных соединений);
• повышения синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляции синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста (EGF);
• увеличения синтеза полиаминов.
Продукты метаболизма микроорганизмов,
входящих в состав пробиотиков, - короткоцепочечные жирные кислоты (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпите-лиоцитов и стимулируют моторику кишечника. Выявлена способность метаболитов бактерий влиять на кальциевые каналы в толстой кишке и усиливать сократительный эффект гладкой мускулатуры. Образование осмотических активных субстанций (органических кислот) приводит к снижению рН и стимуляции моторики. Некоторые микроорганизмы, например L. Acidophilus, оказывают сопоставимый с морфином аналгезирующий эффект при абдоминальной боли, сопровождающийся увеличением экспрессии каннабиноидных и опиоидных ц-рецепторов в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник.
В последние годы в отечественной и зарубежной литературе появилось много публикаций, посвященных вопросам перспективности использования пробиотиков в терапии СРК.
Так, в исследовании Halpern и соавт. был использован инактивированный пробиотический штамм L. acidophilus (штамм LB) [10]. В этом исследовании участвовали 18 больных, которые в течение 6 недель получали пробиотик или плацебо с последующим 2-недельным периодом «очищения» и повторением 6-недельного цикла терапии. Клиническое состояние больных оценивалось при помощи опросника. Авторы этого исследования пришли к выводу о том, что пробиотический продукт продемонстрировал статистически значимый терапевтический эффект у 50% больных.
В другом исследовании, проведенном с участием 40 больных, в течение 4 недель оценивали фруктовый напиток, содержащий L. plantarum (штамм 99V). Все больные, получавшие активный продукт, отмечали облегчение абдоминальных болей. Улучшение общих симптомов СРК наблюдали у 95% больных в группе, получавшей лактобациллы, и у 15% больных в контрольной группе, получавшей плацебо.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что основные эффекты пробиотиков при СРК связаны, во-первых, с коррекцией микроэкологических нарушений кишечника, обеспечивающих нормализацию его перистальтики, висцеральной чувствительности и/или газообразования в кишечнике. Следующим возможным механизмом действия пробиотиков является коррекция иммунологических сдвигов (в том числе нормализация профиля провос-палительных цитокинов), минимальных воспалительных изменений, сопровождающихся мышечной дисфункцией и нарушением нейрорегуляции кишечника [11].
Ограниченное число научных исследований по оценке эффективности пробиотических продуктов при СРК побудили группу ученых под руководством D. Guyonnet провести в 2005 г. крупномасштабное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки воздействия употребления пробиотического продукта Активиа, содержащий Bifidobacterium animalis DN-173 010 (коммерческое название ActiRegularis), на выраженность гастроинтестинальных симптомов и качество жизни взрослых с СРК и преобладанием запоров [12]. Исследование, в котором приняли участие 274 человека в возрасте от 18 до 65 лет, было проведено в 35 медицинских центрах Франции. Все участники страдали легкими и среднетяжелыми формами СРК. Основным критерием эффективности сравниваемых про-
дуктов являлась динамика гастроинтестинальных симптомов СРК (вздутие, боли в брюшной полости, дискомфорт, частота и характер стула) и качества жизни. Как показали результаты исследования, доля участников, отметивших улучшение самочувствия по общему показателю абдоминального дискомфорта, на 3-й неделе исследования оказалась значительно выше в группе Активиа по сравнению с группой плацебо (65,2 и 47,7% соответственно; р = 0,003).
Некоторые плацебо-контролируемые исследования применения пробиотиов при СРК представлены в таблице 1 [13].
Впервые способность пробиотиков уменьшать вздутие живота была отмечена при использовании мультипробиотического препарата VSL#3 и В. in.fan.tis 35 624, однако группы участников были немногочисленны - 35 и 77 больных соответственно.
Можно предположить, что пробиотики оказывают положительное воздействие на выраженность вздутия и других симптомов СРК посредством восстановления нормального состава и метаболической активности кишечной микрофлоры, что обеспечивает улучшение пищеварения и моторики кишечника, а также уменьшение газообразования. Не исключается и улучшение профиля провоспалительных цито-кинов [14].
В финальном документе Римского консенсуса III результаты назначения пробиотиков паци-
ентам с СРК оценены как «обнадеживающие». Прием пробиотиков, содержащих B. infantis, сопровождался нормализацией цитокинового профиля пациентов с постинфекционным СРК. Тем не менее, вне зависимости от ведущего пускового механизма заболевания назначение пробиотиков (L. sporogenes, L. acidophilus, Streptococcus thermophilus, B. infantis) приводит к повышению эффективности терапии пациентов с СРК: в редукции абдоминальной боли на 62%, в купировании запора на 58%, в купировании диареи на 33%. Последними работами продемонстрировано и достоверное уменьшение количества (с 2,4±1,3 до 1,6±1,6; р = 0,044) и длительности эпизодов абдоминальной боли (с 1,7±1,3 до 1,0±1,0; p = 0,038). Таким образом, пробиотики сегодня являются одним из компонентов комплексной терапии СРК наряду со средствами, нормализующими тонус кишечной стенки, и психотерапевтической коррекцией [15].
Использование пробиотиков
при воспалительных заболеваниях
кишечника
Основой воспалительных заболеваний толстой кишки являются иммунопатологические реакции, реализующиеся в воспалительных и деструктивных реакциях в слизистой оболочке толстой кишки (при язвенном колите) или в стенке органа ЖКТ (при болезни Крона) различной степени выраженности. Участие кишечной
Таблица 1
Плацебо-контролируемые исследования пробиотиков при СРК (Е.А. Ушкалова, 2007)
Пробиотик Дизайн и число участников Улучшение симптомов Источник
E. faecium Рандомизированное (п = 54) Общий счет симптомов Gade J., Thorn P., 1989
L. plantarum Рандомизированное (п = 60) Метеоризм Nobaek S., Johansson M.L., Molin G. et al., 2000
L. casei GG Перекрестное (п = 24) Нет улучшения O'Sullivan M.A., O'Morain C.A., 2000
L. plantarum Рандомизированное (п = 40) Боль Niedzielin K., Kordecki H., Birkenfeld B., 2001
L. plantarum Перекрестное (п = 12) Нет улучшения Sen S., Mullan M.M., Parker TJ. et al., 2002
VSL#3 Рандомизированное (п = 25) Вздутие живота Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S. et al., 2003
L. plantarum, Рандомизированное Общий комбинированный Saggioro A., 2004
L. acidophilus, B. breve (п = 70) счет
L. salivarius, B. infantis Рандомизированное (п = 75) Общий счет симптомов O'Mahony L., McCarthy J., Kelly P. et al., 2005
микрофлоры в течении этих заболеваний не вызывает сомнения. Дисбиотические изменения выявляются у всех больных воспалительными заболеваниями кишечника. Дисбиоз в течении этих заболеваний может играть роль триггера или являться фактором поддержания иммунопатологических реакций [16].
Механизм действия пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника множественный и может включать [8, 13]:
1) угнетение роста патогенных микроорганизмов;
2) улучшение барьерной функции эпителия и слизистой оболочки;
3) иммунорегулирующее действие;
4) уменьшение секреции провоспалительных цитокинов.
Анализ современной литературы, посвященной вопросам пробиотической терапии, показал возможность ее успешного применения при лечении язвенного колита. В экспериментальных работах было продемонстрировано, что применение пробиотиков способно как предотвращать развитие колита, так и уменьшать активность
воспалительных процессов в толстой кишке. У животных с экспериментальным колитом на фоне пробиотической терапии было отмечено значительное улучшение барьерной функции слизистой оболочки толстой кишки, что оценивалось по уменьшению количества циркулирующих антител к эндотоксинам и уменьшению проницаемости кишечной стенки [17-20].
Согласно данным WGO 2008 г., есть весомые доказательства эффективности пробиотиков для профилактики первичного приступа поухита (воспаление илеоанального анастомоза) (VSL#3), а также для предотвращения рецидивов заболевания после терапии антибиотиками. Пробиотики могут быть рекомендованы пациентам с поухитом умеренной активности в ремиссии в качестве поддерживающей терапии [3].
Пробиотический штамм Е. евН №881е может быть эквивалентен мезасалазину в поддержании ремиссии язвенного колита [3].
В таблицах 2 и 3 приводится обзор исследований, проводившихся с целью выяснения эффектов пробиотической терапии при ЯК и болезни Крона (БК) [21].
Таблица 2
Обзор исследований по применению пробиотиков при ЯК (F. Shanahan, J. Ryan, Sh. Sibartie, 2006)
Дизайн исследования Микроорганизм, количество пациентов Результаты исследования Автор
Рандомизированное контролируемое E. coli strain (Nissle 1917) N =120 Сходная частота обострений при сравнении с месалазином Kruis et al., 1997
Рандомизированное E. coli strain (Nissle 1917) Сходная частота обострений Rembacken
контролируемое N =116 при сравнении с месалазином et al., 1999
Открытое VSL#3 N = 20 Поддержание ремиссии Venturi et al., 1999
Рандомизированное контролируемое E. coli strain (Nissle 1917) n = 327 Ремиссия поддерживалась у пациентов на пробиотике Kruis et al., 2004
Открытое S. boulardi N = 25 Лечение проводилось в комбинации с месалазином при обострении ЯК. Ремиссия наблюдалась у 17 пациентов Guslandi et al., 2003
Открытое Фруктоолигосахарид с пробиотиком Показана эффективность в индукции ремиссии в комбинации с антибиотиком Friedman, Georg, 2000
Рандомизированное VSL#3 После антибиотик-индуцированной Gionchetti et al.,
контролируемое N = 40 ремиссии при хроническом поухите частота обострения на пробиотике 15% против 100% в контрольной группе 2000
Окончание таблицы 2
Дизайн исследования Микроорганизм, количество пациентов Результаты исследования Автор
Рандомизированное VSL#3 Профилактика острого поухита Gionchetti et al.,
контролируемое N = 40 у пациентов после операции илеоанального анастомоза: 10% поухита в группе пробиотиков против 40% в контрольной. 2003
Рандомизированное VSL#3 (6g) Поддержание антибиотик- Mimura et al.,
контролируемое N = 36 индуцированной ремиссии при рецидивирующем или рефрактерном поухите: 85% остаются в ремиссии в течение 1 года в группе пробиотика против 6% в группе плацебо 2004
Таблица 3
Обзор исследований по применению пробиотиков при БК (F. Shanahan, J. Ryan, Sh. Sibartie, 2006)
Дизайн исследования Микроорганизм, количество пациентов Результаты исследования Автор
Рандомизированное S. boulardi Снижение CDAI в группе Plein and Holz,
контролируемое N = 2 О пробиотика 1993
Открытое Lactobacillus GG N = 14 Увеличение в толстой кишке количества ^А Malin et al., 1996
Рандомизированное контролируемое E. coli strain (Nissle 1917) N = 28 Частота ремиссии в группе стероидов с пробиотиком выше таковой в группе стероидов Malchow, 1997
Открытое Lactobacillus GG у детей N = 4 Улучшение кишечной проходимости и CDAI Cupta et al., 2000
Рандомизированное VSL#3 с антибиотиком Частота ремиссии в группе Campieri et al.,
контролируемое N = 40 получавших антибиотик и пробиотик: 20% против 40% в группе получавших месаламин 2000
Рандомизированное S. boulardi Частота обострения в группе Guslandi et al.,
контролируемое N = 32 получавших пробиотик с месаламином 6,25% против 37,5% в группе месаламина 2000
Открытое L. salivarium 118 N = 25 Снижение CDAI и индукция ^А у пациентов с обострением БК McCarthy et al., 2001
Рандомизированное L. ramnosus Не обнаружено разницы в Prantrera et al.,
контролируемое N = 45 частоте обострений в течение 1 года после операции между группами пробиотика и контроля 2002
Проведенные исследования применения пробиотиков при болезни Крона включали небольшое количество пациентов. Несмотря на позитивное влияние пробиотической терапии при болезни Крона, выявленное в ряде исследований, в настоящее время нет достоверных данных об эффективности пробиотиков в поддержании ремиссии этого заболевания [3, 22].
На кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО было проведено исследование влияния пробиотической терапии на течение ЯК. Пациенты со средней тяжестью ЯК (п = 49) были рандомизированы на 2 группы: группу пациентов, получавших стандартную терапию месалазином, и группу пациентов, у которых терапия месалазином сочеталась с терапией
ламинолактом (ЕпЬвтососст /аесшш 13). В ходе исследования была выявлена способность пробиотической терапии поддерживать ремиссию ЯК. Результаты исследования представлены в диаграммах (рис. 1, .2).
12
10
8
6
4
2
0
10 10.4
3,7 37 4,5 п
s' 7 L J
До лечения Через 2 месяца Через 6 месяца
□ Ламинолакт □ Контроль
Рис. 1. Динамика индекса клинической активности НЯК в зависимости от группы наблюдения
8-i 6 4 2 0
7,2 7,0
5,0*
2,7 2,8
3,2
ш
До лечения Через 2 месяца Через 6 месяца
□ Ламинолакт □ Контроль
Рис. 2. Динамика индекса эндоскопической активности НЯК в зависимости от группы наблюдения
На представленных диаграммах видно, что через 2 месяца после окончания основного курса терапии не наблюдалось различий ни в клиническом, ни в эндоскопическом индексах активности в сравниваемых группах. То есть, независимо от наличия в схеме терапии синбиотика, удалось достигнуть достоверного снижения активности заболевания. Однако, через 6 месяцев оба индекса активности оставались достоверно меньшими в группе пациентов, получивших ламинолакт. На основании этих данных можно предположить, что сочетание базисной терапии с синбиотиком позволяет поддерживать медикаментозно индуцированную ремиссию заболевания.
Применение пробиотиков
при Helicobacter pylori-ассоциированных
заболеваниях
Основой лечения H. pyfori-ассоциированных заболеваний является эрадикация патогена. В схемы эрадикационной терапии входят ан-
тибактериальные препараты, эффективность которых зависит от антибиотикорезистентно-сти штаммов бактерий.
Применение антибактериальных препаратов в ряде случаев сопровождается развитием побочных реакций, ограничивающих возможность применения этих препаратов. При этом развитие синдрома кишечной диспепсии является одним из побочных эффектов эрадикационной терапии, часто встречающихся как на фоне лечения, так и в ранний постэрадикационный период. Проведение антихеликобактерной терапии может сопровождаться изменением в составе микробиоценоза толстой кишки. Альтернативным способом лечения в данном случае является пробиотическая терапия.
На кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО была проведена работа, изучавшая возможность применения пробиотической терапии с целью эрадикации H. pylori (Козлова Д.И., 2003). Было показано, что сочетание эрадикационных схем при лечении
H. pyfon-ассоциированных заболеваний с пробиотической терапией достоверно повышает частоту элиминации инфекционного агента. Кроме того, было показано, что, применяя только монотерапию пробиотиком, можно достичь эра-дикации H. pylori в 30% случаев. По результатам исследования был получен патент на «Способ лечения хронического H. Pylori-ассоциированного гастрита препаратом ламинолакт» (Патент на изобретение № 2246957, заявка № 2002129641, зарегистрировано в Государственном реестре РФ 27 февраля 2005).
Повышение эффективности эрадикацион-ной терапии под влиянием пробиотических микроорганизмов продемонстрировано в двух недавно опубликованных рандомизированных исследованиях. B.S. Sheu с соавторами (2006) в исследовании, включавшем 138 пациентов с неэффективностью тройной эрадикацион-ной терапии, показали, что четырехнедельное применение пробиотического йогурта, содержащего лакто- и бифидобактерии, перед назначением эрадикационной квадротерапии позволило значительно повысить эффективность последней [23]. Во втором исследовании (n = 206) добавление комбинации пробиотиков и лактоферрина к стандартной тройной анти-хеликобактерной терапии (эзомепразол, кла-ритромицин, амоксициллин) способствовало повышению частоты эрадикации H. pylori и значительному улучшению переносимости стандартного лечения [24].
Применение пробиотической терапии при антибиотико-ассоциированной диарее
Под антибиотико-ассоциированной диареей понимают три эпизода неоформленного стула или более в течение 2 последовательных дней или более, развивающееся на фоне, а также в течение 2 месяцев от окончания антибактериальной терапии.
Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении. Вероятность развития диареи определяется не только антибактериальным препаратом, но и состоянием макроорганизма [25].
Основной причиной развития антибиотикоассоциированной диареи является избыточный рост условно-патогенной флоры, устойчивой к назначенному антибактериальному средству (Clostridium difficile; Candida; Clostridium perfringes; Klebsiella oxytoca). Помимо этого, к причинам формирования антибиотико-ассоциированной диареи относятся аллергические и токсические эффекты антибактериальных средств и нарушение кишечной моторики.
Во всех исследованиях, выполненных в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, профилактический эффект пробиотиков, содержащих культурыLactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium, оказался выше плацебо. Наиболее эффективными в лечении и профилактике антибиотико-ассоциированной диареи являются поликомпонентные пробиотики, содержащие культуры с резистентностью к наиболее часто назначаемым антибиотикам. Важным преимуществом является и наличие кислотоустойчивой оболочки, что делает препарат наиболее эффективным и безопасным [3, 13].
Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию позволяет предотвращать один случай диареи из семи [26]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотико-ассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних мета-анализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации [3,27].
Пробиотическая терапия
при инфекционной диарее
Инфекционную диарею могут вызывать несколько видов вирусов, бактерий или паразитов. У детей наиболее частой причиной гастроэнтерита является ротавирус. Специфической терапии при вирусном гастроэнтерите не существует. Антибиотики у этих пациентов не только неэффективны, но могут способствовать ухудшению дисбиоза и затруднять дальнейшее лечение. Поэтому в экспериментальных и клинических исследованиях изучены естественные антагонисты патогенной микрофлоры - пробиотики.
Различные пробиотические шаммы, включающие L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. Casei DN-114 001 и Saccharomyces cerevisidae (boulardii) доказали свою эффективность в снижении тяжести и длительности острой инфекционной диареи у детей. Оральное применение пробиотиков уменьшает длительность диарейной болезни у детей приблизительно на сутки [3, 13].
Несколько опубликованных мета-анализов контролируемых клинических исследований позволяют предположить, что применение пробиотиков безопасно и эффективно. Полученные данные в исследованиях вирусного гастроэнтерита более убедительны по сравнению с бактериальной или паразитарной инфекцией. Механизм действия штамм - специфичен: существуют доказательства эффективности некоторых штаммов лактобактерий (например, Lactobacillus casei и GG Lactobacillus reuteri ATCC 55730) и Saccharomyces boulardii.
Доказана эффективность Lactobacillus GG, L. Casei DN-114 001 и Saccharomyces boulardii для профилактики диареи у детей и взрослых.
Рак толстой кишки
Исследование SYNCAN оценивало эффект олигофруктозы в сочетании с двумя пробиотическими штаммами у пациентов с риском развития рака толстой кишки. Результаты исследования позволяют предполагать, что синбиотический препарат может уменьшить экспрессию биомаркеров рака толстой кишки [3, 28].
Печеночная энцефалопатия
Пребиотики, такие как лактулоза, широко используются для профилактики и лечения этого осложнения цирроза печени. Минимальная печеночная энцефалопатия разрешается в 50% случаев при применении синбиотической
смеси (четыре штамма пробиотиков и четыре компонента клетчатки, включающей инулин и резистентный крахмал) в течение 30 дней [3].
Некротизирующий энтероколит
Клинические исследования показали, что дополнительное применение пробиотиков снижает риск некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных (менее 33 недель беременности). Системный обзор рандомизированных клинических исследований также показал снижение риска смерти в группах, получавших пробиотики. В целом, существуют существенные доказательства для применения пробиотических штаммов у недоношенных новорожденных [3].
В таблица 4 приведены клинические состояния, при которых применение пробиотических штаммов показало эффективность и пользу, по меньшей мере, в одном правильно проведенном клиническом исследовании с хорошим дизайном [3].
Мальабсорбция лактозы
Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus улучшают перева-риваемость лактозы и уменьшают симптомы, относящиеся к ее непереносимости. Эти данные были подтверждены в ряде контролируемых исследований с применением йогуртов с живой культурой [3].
Таблица 4
Показания, основанные на доказательствах, для применения пробиотиков и пребиотиков в гастроэнтерологии (Probiotics and prebiotics. Guidelines. World Gastroenterology Organization, 2008)
Показания Пробиотик Доза
Лечение острой инфекционной диареи у детей L. rhamnosus GG L. reuteri ATTC 55730 L. acidophilus + B. infantis S. cerevisiae (boulardii) Возрастlгод 1010-1011 КОЕ, 2 раза в день 1010—1011 КОЕ, 2 раза в день 109 КОЕ каждый, 3 раза в день 200 мг, 3 раза в день
Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у детей S. cerevisiae (boulardii) Возраст l год L. rhamnosus GG B. lactis Bb12 + S. thermophilus 250 мг, 2 раза в день 1010 кое 1 - 2 раза в день 107+106 КОЕ/гр по формуле
Лечение острой инфекционной диареи у взрослых Enterococcus faecium LAB SF68 108 КОЕ, 3 раза в день
Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у взрослых Профилактика внутрибольничной диареи у детей Профилактика диареи, вызванной C. difficile у взрослых Enterococcus faecium LAB SF68 S. cerevisiae (boulardii) L. rhamnosus GG L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus B. clausii (Enterogermina штаммы) L. acidophilus CL1285 + L. casei Lbc80r L. rhamnosus GG B. lactis BB12 + S. thermophilus B. lactis BB12 L. reuteri ATTC 55730 L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus + B. bifidum (Cultech штаммы) 108 КОЕ, 2 раза в день 1 гр или 3x1010 КОЕ в день 1010-1011 КОЕ, 2 раза в день 1010 КОЕ, 2 раза в день 2х109 спор, 3 раза в день 5х1010 КОЕ, 1 раз в день 1010-1011 КОЕ, 2 раза в день 108+107 КОЕ /гр по формуле 109 КОЕ, 2 раза в день 109 КОЕ, 2 раза в день 1010 КОЕ, 2 раза в день 2х1010 КОЕ каждого, 1 раз в день
Окончание таблицы 4
Показания Пробиотик Доза
S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год Олигофруктоза 2х1010 КОЕ в день
4 гр, 3 раза в день
Адъювантная терапия при эрадикации H. pylori Уменьшение симптомов, связанных с неперевариваемостью лактозы L. rhamnosus GG B. clausii (Enterogermina штаммы) AB йогурт с неспецифичными лакто-и бифидобактериями S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год L. casei DN-114 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus Обычный йогурт с L. bulgaricus + S. thermophilus 6х109 КОЕ, 2 раза в день 2х 109 спор, 3 раза в день 5х109 живой культуры, 2 раза в день 1 гр или 5 х 109 кое в день 1010 КОЕ, 2 раза в день Йогурт, не обработанный температурно после пастеризации, содержит необходимые культуры для переваривания лактозы
Уменьшение некоторых симптомов при синдроме раздраженного кишечника Поддержание ремиссии при язвенном колите B. infantis 35624 L. rhamnosus GG VSL# 3 mixture L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99 и Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii B. animalis DN-173 010 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus E. coli Nissle 1917 108 КОЕ, 1 раз в день 6х109 КОЕ, 2 раза в день 4.5х1011 КОЕ, 2 раза в день 1010 КОЕ, 1 раз в день 1010 КОЕ, 2 раза в день 5х1010 живой культуры, 2 раза в день
Профилактика и поддержание ремиссии при поухите Лечение запоров VSL# 3 смесь 8 штаммов (1 S. thermophilus, 4 Lactobacillus, 3 Bifidobacterium) Лактулоза Олигофруктоза 4.5х1011 КОЕ, 2 раза в день 20-40 гр в день > 20 гр в день
Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных Профилактика послеоперационных инфекций B. infantis, S. thermophilus и B. bifidum L. acidophilus + B. infantis (Infloran штаммы) Синбиотик 2000: 4 бактериальных штаммов и клетчатка, включающая пробиотический инулин 0,35х109 КОЕ каждого штамма, 1 раз в день 109 КОЕ каждого, 2 раза в день 1010 КОЕ + 10 гр клетчатки, 2 раза в день
Лечение печеночной энцефалопатии Лактулоза 45-90 гр в сутки
Таким образом, пробиотики играют важную роль в профилактике и лечении ряда заболеваний ЖКТ. Продолжающиеся клинические исследования могут стать основанием для расширения показаний к применению пробиотиков в гастроэнтерологии. Пробиотики оказывают не только терапевтический, но и профилактический эффект в отношении заболеваний ЖКТ, улучшают качество жизни здоровых людей.
В настоящее время в качестве пробиотического компонента используются биотехнологические штаммы микроорганизмов. Механизмы влияния таких средств изучены недостаточно, так как чужеродность биотехнологических штаммов не позволяет им внедриться в биопленку, где реализуются большинство взаимодействий микро- и макроорганизма. Доказано, что микробиота каждого человека индивидуальна и обладает большим резервом устойчивости [1]. В связи с этим большое значение приобретают исследования, посвященные использованию в клинической практике аутопробиотических средств. Имеющиеся в мире исследования такой направленности в основном посвящены вопросам выделения и консервирования аутофлоры человека.
На кафедре терапии и клинической фармакологии ГОУ ДПО СПб МАПО проведено исследование, посвященное применению аутопробиотической терапии у больных СРК (Сун-дукова З.Р. , 2010). Данные, полученные в результате работы, доказали, что способ лечения пациентов с СРК с применением аутопробиотика на основе аутоштамма энтерококка позволяет достоверно улучшить состояние кишечного микробиоценоза, уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания и улучшить состояние больного в сравнении с терапией пробиотиками на основе промышленных штаммов того же микроорганизма. На кафедре продолжаются исследования, изучающие возможности аутопробиотической терапии при заболеваниях толстой кишки и в пульмонологии.
Литература
1. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I. Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А. Шендеров. - М. : ГРАНТЪ, 1998.
2. Бондаренко, В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева, Т.В. Мацулевич. - М., 2003. - 224 с.
3. Probiotics and prebiotics. Guidelines. World Gastroenterology Organization, 2008 www.
worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/
pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics.pdf
4. Петров, Л.Н. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритмы выбора / Л.Н. Петров, Н.Б. Вербицкая [и др.]. - СПб., 2008. - 136 с.
5. Drossman, D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III /
D.A. Drossman // Process. Gastroenterology. -
2006. - № 130 (5). - Р. 1377-1390.
6. Маев, И.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III / И.В. Маев, С.В. Че-ремушкин // Consilium Medicum. - 2007. - 1.
7. Verdu, E.F. Irritable bowel syndrome and probiotics: From Rational to Clinical Use /
E.F. Verdu, S.M. Collins // Curr Opin Gastroenterol. - 2005. - № 21 (б). - Р. 697-701.
8. Boirivant, M. The mechanism of action of probiotics / M. Boirivant, W. Strober // Curr Opin Gastroenterol. - 2007. - № 23(б). - Р. 679-692.
9. Бондаренко, В.М. Пробиотики и механизмы их лечебного действия / В.М. Бондаренко, Р.П. Чупринина, Ж.И. Aладышева [и др.] // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2004. - № 3. -С. 83-87.
10. Halpern, G.M. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial / G.M. Halpern [et al.] //Am. J. Gastroenterology. -1996. - № 91. -Р. 1579-1585)
11. Saggioro, A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome / A. Saggioro // J Clin Gastroenterol. - 2004. - № 38. - S.104-S.106.
12. Guyonnet, D. Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium animalis dn-173 010 on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial / D. Guyonnet [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - № 2б. - Р. 475-48б.
13. Ушкалова, Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. / ЕА. Ушкалова // Фармате-ка. - 2007. - № б. - С. 18-25
14. Ручкина, И.Н. Особенности комплексной терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника / И.Н. Ручкина, A.^ Парфенов, A.r. Осипов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2007. - № 1/2. - С. М94.
15. Ручкина, И.Н. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника - новое направление в этиологии и патогенезе функциональных заболеваний / И.Н. Ручкина, A.^ Парфенов, AX Осипов // Consilium Medicum. - 2006. -Экстравыпуск. - С. 8-12.
16. Farrel, R.E. Microbial factor in inflammatory bowel disease / R.E. Farrel, J.T. LaMont // Gastroenterol Clin North Am. - 2002. - № 31. -P. 41-62.
17. Kennedy, R.J. Probiotic therapy stabilises the gut mucosal barrier in the IL-10 knockout mouses model of colitis / R.J. Kennedy, S.J. Kirk, K.R. Gardiner [et al.] // Br J Surg. - 2000. -Vol. 87. - P. 689.
18. Mallon, P., McKay D., Kirk S., Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews
2007, Issue 4. Art. No.: CD005573. DOI: 10.1002/14651858.CD005573.pub2
19. Rembacken, B.J. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial / B.J. Rembacken, A.M. Snelling, P.M. Hawkey [et al.] // Lancet. -1999. - Vol. 354. - P. 635-639.
20. Shanahan, F. Probiotics in inflammatory bowel disease / F. Shanahan // Gut. - 2001. -№ 48. - P. 609-611.
21. Jewell, D.P. Chellenges in Inflammmatory Bowel Disease. / D.P. Jewell, N.J. Mortensen [et al.]. - Blackwell Publishing, UK. - 2006. - 400 p.
22. Rolfe, V.E. Probiotics for maintenance of remission in Crohn's disease Cochrane Rev Abstract 2006.
23. Sheu, B.S. Pretreatment with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt can
improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy / B.S. Sheu, H.C. Cheng,
A.W. Kao [et al.] //Am J Clin Nutr. - 2006. -№ 83(4). - Р. 864-869.
24. deBortoliN. Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Prospective Study of Triple Therapy Versus Triple Therapy Plus Lactoferrin and Probiotics / N. de Bortoli, G. Leonardi, E. Ciancia [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2007.
25. Cremonini, F. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea / F. Cremonini, S. Di Caro, E.C. Nista [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2002. -№ 16. - Р 1461-1467.
26. McFarland. L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. / L.V. McFarland //Am J Gastroenterol. - 2006. -№ 101(4). - Р 812-822.
27. Szajewska, H. Probiotics in the prevention of antibioticassociated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials / H. Szajewska, M. Ruszczynski, A. Radzikowski //J Pediatr. - 2006. - № 149. - Р 367-372.
28. Николаева, Т.Н. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника / Т.Н. Николаева, В.В. Зорина, В.М. Бондаренко // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2004. - № 4.- С. 39-43.
В.И. Симаненков e-mail: visimanenkov@mail.ru О.И. Соловьева тел.: 8-921-631-23-59
