CC BY
24СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА НА ФОНЕ НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО
COVID-19
Камилов Х.П.,
Заведующий кафедры госпитальной терапевтической стоматологии ТДСИд.м.н., профессор
Рахимова М.А.
Докторант кафедры госпитальной терапевтической стоматологии ТДСИ
IMPROVEMENT OF THE METHODS OF TREATMENT OF LESIONS OF THE MUCOSA OF THE ORAL CAVITY ON THE BACKGROUND OF MICROCIRCULATION DISTURBANCE AFTER
TRANSFER COVID-19
Kamilov Kh.,
Head of the Department of Hospital Therapeutic Dentistry TDSI Doctor of Medical Sciences, Professor
Rakhimova M.
Doctoral student of the Department of Hospital Therapeutic Dentistry TDSI
DOI: 10.5281/zenodo.7401756
Аннотация
COVID-19 (аббревиатура от англ. CoronaVirus Disease 2019) - крайне тяжелая острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2. Вирус SARS-CoV-2 отличается способностью поражать различные органы как через прямое инфицирование, так и посредством иммунного ответа организма. В связи с распространением новой коронавирусной инфекции неуклонно растет и число заболеваний слизистой полости рта, вызванных COVID-19. Симптомы коронавирусной инфекции Covid-19 во рту: потеря вкуса, сухость во рту, воспаление десен, повышение чувствительности в полости рта. При этом, если пациент страдает стоматологическими заболеваниями на ранней стадии, то эти заболевания могут обостриться, но не являться симптомом Covid-19. Стоматологические заболевания, сопутствующие коронавирусной инфекции: стоматит; воспаления язвы; болезненная сыпь на слизистой; потемнение, разрушение зубов. Вместо с этим в доступной нам литературе нет патоморфологических проявлений вышеуказанных стоматологических поражений, связанных с Covid-19 [5, 6, 7, 8].
Abstract
Relevance of the topic. COVID-19 (abbreviation for CoronaVirus Disease 2019) is an extremely severe acute respiratory infection caused by the SARS-CoV-2 coronavirus. The SARS-CoV-2 virus is distinguished by its ability to infect various organs both through direct infection and through the body's immune response. In connection with the spread of a new coronavirus infection, the number of diseases of the oral mucosa caused by COVID-19 is steadily increasing. In 2021, doctors noted new consequences of the COVID-19 disease, inflammation, painful rashes and ulcers in the oral cavity appear in sick and recovering patients. Those patients who have dental diseases or diseases that have been treated for a long time are susceptible to oral problems. Symptoms of coronavirus infection Covid-19 in the mouth: loss of taste, dry mouth, inflammation of the gums, increased sensitivity in the mouth. At the same time, if the patient suffers from dental diseases at an early stage, then these diseases can worsen, but they are not a symptom of Covid-19. Dental diseases associated with coronavirus infection: stomatitis; ulcer inflammation; painful rash on the mucous membrane; darkening, decay of teeth. Instead, there are no pathological manifestations of the above dental lesions associated with Covid-19 in the literature available to us [5, 6, 7, 8].
Ключевые слова: SARS-CoV-2, интерлейкин 6 (IL-6), дигидрокверцетин (ДГК).
Keywords: SARS-CoV-2, interleukin 6 (IL-6), dihydroquercetin (DHA).
SARS-CoV-2 в той или иной мере оказывает влияние на каждую из систем в нашем организме. Клинические проявления функциональной недостаточности внутренних органов сопровождаются повышением уровня воспалительных цитокинов, в частности, интерлейкина 6 (ГЬ-6), который играет ключевую роль в развитии цитокинового шторма. ГЬ-6 опосредует широкий спектр воспалительных изменений, вызывающих нарушения структурно -функциональной организации кровеносных сосудов [1]. У пациентов, инфи- цированных SARS-CoV-2, обнаружен повышенный уровень 1Ь-1р в сыворотке [4]. Этот цитокин является индикатором
клеточного пироптоза, и может усиливать клеточный пироптозный каскад в лимфоцитах, макрофагах и эндотелии сосудов, что приводит к васку-лопатиям у пациентов с СО'УТЭ-19 [6, 7].
Клинические и патологоанатомические исследования, а также экспериментальные модели SARS-CoV на животных свидетельствуют о повреждении эндотелия кровеносных сосудов и тромбозе [1], которые выступают в качестве общих патомор-фолологических признаков SARS-CoV-2 [3].
Предположение о том, что вирус SARS-CoV-2, считавшийся патогеном тканей верхних и нижних дыхательных путей, в настоящее время допол-
нено представлением о выраженных деструктивных влияниях на кровеносные сосуды всего организма, сопровождающееся распространенными васкулитами и тромбозами, которые выступают в качестве общих патоморфологических признаков этой инфекции, что обуславливает нестандартность и полиморфизм клинических проявлений СОУГО-19.
Дерматологические и оральные проявления СОУГО-19 были также опосредованы повреждением кровеносных сосудов. В частности, наблюдавшаяся сетчатая пурпура была обусловлена ок-клюзионной патологией микрососудов, связанной с повреждением сосудистой стенки системой комплемента [9]. Отмечались кожные проявления с пе-риваскулярными лимфоцитарными или нейтро-
фильными инфильтратами [8].
N г
Кямилов Х.П.
Рис.2
В исследовании, проведенном Varga с соавт. [1], у пациентов с полиорганной недостаточностью было достоверно показано наличие эндотелиита с лимфоцитарной инфильтрацией. Обширное повреждение эндотелия сопровождалось апоптозом и нарушением микроциркуляции. В образцах легких от пациентов с Covid-19 отмечалось повреждение межклеточных контактов эндотелиоцитов кровеносных сосудов, набухание и разобщение с базаль-ной мембраной [4]. Присутствие вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальных клетках согласуется с результатами других исследований [2], и предполагает, что прямое воздействие вируса, а также пери-васкулярное воспаление могут способствовать повреждению эндотелия [4].
После заражения клеток SARSCoV-2 происходит уменьшение транскрипции мРНК АПФ2 и приводит к усилению выделения цитокинов, повреждению эндотелия и повышению проницаемости кровеносных сосудов [8].
По мнению [3], после заражения SARS-CoV-2 одними из первых клеток врожденного иммунитета, инфильтрирующих ткани, являются нейтро-филы. Хотя нейтрофилы не удаляют вирусные частицы, они фагоцитируют апоптотические тела, содержащие вирус и клеточный детрит, высвобождая протеолитические ферменты, антимикробные пептиды, матриксные металлопротеиназы и реактивные формы кислорода для инактивации вирусов. Ключевой функцией нейтрофилов, связанной с инфицированием SARS-CoV-2, является образование внеклеточных нейтрофильных ловушек в ответ на повреждение эндотелия, образование реактивных форм кислорода, IL-ip и репликацию вируса [9]. Образованию нейтрофильных ловушек способствуют активированные тромбоциты, связанные с поврежденными эндотелиальными клетками, кото-
рые дополнительно активируют систему комплемента, поддерживая каскад коагуляции и образование тромбов. Предотвращая дальнейшее распространение вируса, нейтрофильные ловушки запускают активацию тромбоцитов и связывание эритроцитов, тем самым, способствуя образованию микротромбов.
Предположение о том, что вирус 8ЛЯ8-СоУ-2, считавшийся патогеном тканей верхних и нижних дыхательных путей, в настоящее время дополнено представлением о выраженных деструктивных влияниях на кровеносные сосуды всего организма, сопровождающееся распространенными васкулитами и тромбозами, которые выступают в качестве общих патоморфологических признаков этой инфекции, что обуславливает нестандартность и полиморфизм клинических проявлений СОУГО-19.
Специфических морфологических признаков, отличающих повреждение кровеносных сосудов в других внутренних органах, не обнаружено. Общим механизмом альтерации кровеносных сосудов и развития васкулопатий является прямое цитопа-тическое воздействие вируса на эндотелиоциты и иммуноопосредованное повреждение эндотелия, проявляющееся развитием эндотелиита, деструкцией межклеточных контактов эндотелиальных клеток, их набухаением и разобщением с базальной мембраной, сопровождающееся эндо- и периваску-лярным воспалением.
Молекулярно-биологические механизмы инвазии вируса вовлекают различные пути его проникновения в клетку и разнообразные формы развития воспалительного ответа с участием реакций врожденного и приобретенного иммунитета. Открытие этих механизмов требует включение в спектр лабо-раторно-диагностических исследований выявления соотношения уровня новых провоспалительных и
противовоспальтельных факторов, и предполагает использование в терапии не только противовирусных препаратов, но и применение широкого фармакологического спектра медикаментов с противовоспалительным, антикоагулянтным, фибриноли-тическим, антифибротическим и
иммунокоррегирующим действием и других препаратов.
Дигидрокверцетин (ДГК) — биофлавоноид, обнаруженный в составе некоторых хвойных деревьев, который обладает рядом уникальных лечебных свойств. ДГК привлек внимание исследователей благодаря способности продлевать жизнь тех высших растений, в которых оно было обнаружено.
Новый этап в исследовании биофлавоноидов начался с 1936 года, когда американские ученые венгерского происхождения Альберт Сент-Дьерди и Иштван Русняк установили, что полное излечение от цинги возможно лишь в случае комбинации витамина С с другим веществом, повышающим устойчивость капилляров, и выделили это вещество (из цитрусовых), назвав его витамином Р. Впоследствии выяснилось, что витамин Р — это не одно вещество, а целый ряд соединений, и название «витамин Р» было заменено термином «биофлавоно-иды».
Дигидрокверцетин — биофлавоноид с широким спектром фармакологических свойств, обладает антирадикальной и антиоксидантной активностью, превышающей известные природные аналоги (витамины В, С и др.) более чем в 10 раз [11, 12], обладает антибиотическими, радиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами. Установлено бактерицидное действие по отношению к патогенным бактериям, грибам и вирусам и положительное влияние на молочнокислую микрофлору кишечника [13].
ДГК положительно влияет на молекулярные механизмы, лежащие в основе регулирования сосудистой проницаемости и резистентности сосудистой стенки, а также на метаболизм арахидоновой кислоты, что позволяет использовать ДГК при воспалительных заболеваниях, аллергических и геморрагических синдромах. ДГК способствует снижению уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов.
При длительном приеме ДГК способствует поддержанию функций иммунной системы, предупреждает обострение хронических заболеваний органов дыхания и возникновение ОРВИ.
Первые клинические испытания ДГК при лечении больных острой пневмонией были проведены более 20 лет назад [17, 18]. Применение ДГК в комплексной терапии способствовало быстрому купированию легочного воспаления. Зафиксировано ускорение процессов нормализации основных показателей кровообращения в слизистой оболочке бронхов и снижение в сыворотке крови активных форм кислорода (АФК).
Мембраностабилизирующий эффект ДГК и его окислительно-восстановительные свойства способствуют эффективному функционированию ферментов тканевого дыхания, утилизации кислорода
и синтезу АТФ в митохондриях. Наряду со стабилизацией эритроцитарных мембран и улучшением кислородотранспортной функции эритроцитов указанные эффекты определяют антигипоксантные, антигемолитические свойства ДГК, способствующие повышению кислородного и энергетического обеспечения клеток. ДГК блокирует снятие заряда с эритроцитов, предупреждая тем самым их слипание и образование тромбов.
Антитромбоцитарные свойства ДГК широко известны [14]. В работе [17] показано in vivo, что ДГК может дозозависимо подавлять агрегацию тромбоцитов, активированных различными индукторами.
ДГК оказывает капилляропротекторное действие, уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, улучшает микроциркуляцию, способствует ингибированию действия ферментов, которые разрыхляют соединительную ткань стенок кровеносных сосудов и других систем, но активирует фермент, способствующий «созреванию» коллагена (синергизм действия ДГК в отношении аскорбиновой кислоты), таким образом поддерживая прочность, эластичность и нормализуя проницаемость сосудистой стенки. ДГК способен снижать проницаемость капилляров в 1,3—1,4 раза лучше, чем кверцетин, уменьшая при этом экссудативную фазу воспалительной реакции [13].
Клинические испытания препаратов с ДГК, которые проводятся в России более 20 лет, показали положительное воздействие ДГК в качестве профилактического средства для снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний, а также при реабилитации после ряда заболеваний: ИБС, дисциркуля-торной энцефалопатии, церебрального атеросклероза[24], сахарного диабета, заболеваний легких [18].
Окислительный стресс является ключевым фактором развития COVID-19 у значительного количества пациентов [12]. Особенно это касается тяжелых случаев, при которых проявляется легочная дисфункция, цитокиновый шторм и вирусный сепсис.
Сегодня активно обсуждаются перспективы использования ДГК в качестве регулятора окислительного стресса в составе комплексной терапии при COVID-19 и для профилактики возможных осложнений [15].
Процесс окислительного стресса при COVID-19, сопровождающийся образованием АФК, приводит к глубокому повреждению и двухстороннему воспалению тканей легких, нехарактерному для обычного воспаления. Результаты диагностики пациентов с помощью рентгенографии (в том числе компьютерной томографии), а также результаты патологоанатомических исследований умерших пациентов показали, что воспаление при COVID-19 имеет не только вирусную, но и биохимическую этиологию. Развитие гипоксии на фоне течения COVID-19 связано с повреждением молекул гемоглобина в эритроцитах, которые вступают в связь с поверхностными белками мембраны SARS-CoV-2. [17].
Биологическая активность ДГК направлена на восстановление нормального функционирования всех основных органов-мишеней SARS-CoV-2, таких как легкие, сердце, печень и др. Кроме того, ДГК является антикоагулянтом и мощным антиок-сидантом, что способствует нормализации гематологических показателей крови. Положительные результаты клинических испытаний, проведенные ранее при лечении острой пневмонии, позволяют предположить, что ДГК может также использоваться для лечения пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Способность ДГК выводить токсичное свободное железо, которое образуется в результате деградации гемоглобина под воздействием SARS-CoV-2, позволяет значительно уменьшить деградацию тканей и снизить нагрузку на печень на фоне COVID-19. Все вышеизложенное позволяет рассматривать ДГК как потенциальный иммунонутриент в комплексной терапии SARS-CoV-2 а также для предотвращения и лечения поражений слизистой оболочки полости рта на фоне нарушения микроциркуляции после перенесенного COVID-19.
Список литературы
1. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet [Internet]. 2020 Apr 21;395(10234). doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5
2. Amor S, Fernández Blanco L, Baker D. Innate immunity during SARS-CoV-2: evasion strategies and activation trigger hypoxia and vascular damage. Clinical & Experimental Immunology. 2020 Sep 26; doi: 10.1111/cei. 13523
3. De Michele S, Sun Y, Yilmaz MM, Katsyv I, Salvatore M, Dzierba AL, et al. Forty Postmortem Examinations in COVID-19 Patients. American Journal of Clinical Pathology. 2020 Sep 2;154(6):748-60. doi: 10.1093/ajcp/aqaa156
4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet [Internet]. 2020 Jan;395(10223). doi: 10.1016/s0140-6736(20)30183-5
5. AbdelMassih AF, Kamel A, Mishriky F, Ismail H- A, El Qadi L, Malak L, et al. Is it infection or rather vascular inflammation? Game-changer insights and recommendations from patterns of multi-organ involvement and affected subgroups in COVID-19. Cardiovascular Endocrinology & Metabolism. 2020 Jun 11;9(3):110—20. doi: 10.1097/xce.0000000000000211
6. Booz GW, et al. Macrophage responses associated with COVID-19: A pharmacological perspective. European Journal of Pharmacology [Internet].
2020 Nov 15 [cited 2020 Nov 8];887:173547. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173547
7. Mondal R, Lahiri D, Deb S, Bandyopadhyay D, Shome G, Sarkar S, et al. COVID-19: Are we dealing with a multisystem vasculopathy in disguise of a viral infection? Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020 Jul 5;50(3):567-79. doi: 10.1007/s11239-020-02210- 8
8. Polak SB, Van Gool IC, Cohen D, von der Thusen JH, van Paassen J. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiolog-ical timeline and possible mechanisms of disease progression. Modern Pathology [Internet]. 2020 Jun 22;1-11. doi: 10.1038/s41379-020-0603-3
9. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Sal-vatore S, Harp J, et al. Complement associated micro-vascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Translational Research. 2020 Apr; doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007
10. Antonio A.D.S. et al. Natural products' role against COVID-19 // RSC Adv. 2020. Vol. 10. N 39. P. 23379-23393. DOI: https://doi.org/10.1039/D0RA03774E.
11. Islm M. T. et al. Natural products and their derivatives against coronavirus: A review of the non-clinical and pre-clinical data // Phytother. Res. 2020. Vol 34. N 10. P. 2471—2492. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.6700.
12. Gogoi N. et al. Computational guided identification of a citrus flavonoid as potential inhibitor of SARS-CoV-2 main protease // Mol. Divers. 2020. DOI: https://doi.org/10.1007/s11030-020-10150-x.
13. Fischer A. et al. Potential Inhibitors for Novel Coronavirus Protease Identified by Virtual Screening of 606 Million Compounds // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. N 10. Article 3626. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21103626.
14. Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Медведева С.А. Фенольные экстрактивные вещества рода Larix // Химия древесины. 1973. Вып. 13. С. 3—17.
15. Бабкин В.А., Остроумова Л.А., Дъячкова С.Г., Святкин Ю.К., Бабкин Д.В., Онучина Н.А. Безотходная комплексная переработка биомассы лиственницы сибирской и даурской // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 105— 115.
16. Тюкавкина Н.А., Руденко И.А., Колесник Ю.А. Природные флавоноиды как биологические антиоксиданты и биологически активные добавки // Вопросы питания. 1996. № 2. С. 33—38.
17. Тюкавкина Н.А., Руденко И.А., Колесник Ю.А. Дигидрокверцетин — новая антиоксидантная и биологически активная добавка // Вопросы питания. 1997. № 6. С. 12-15.
