CC BY
110
DOI: 10.26347/1607-2502202105-06036-042
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Д-ДИМЕРА ПРИ COVID-19
Цель исследования. Оценить значимость повышенного уровня Д-димера в прогнозировании тяжести течения новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Материалы и методы. Проведен анализ накопленной информации о диагностической значимости уровня Д-димера в прогнозировании тяжести инфекции COVID-19 по данным литературы и реальной клинической практики. Использовались методы библиографического и информационного поиска в базах данных Scopus, CORE, eLIBRARY, Ключевыми словам для поиска послужили: Д-димер, ДВС-синдром, SARS-CoV-2, COVID-19. Всего было найдено 52 литературных источника, из них для последующего анализа была отобрана 21 статья. Для изучения реальной клинической практики проанализирован уровень Д-димера у 109 пациентов с диагнозом подтвержденной новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, пневмонией среднетяжелого течения, госпитализированных в «ковидное» отделение Первой городской клинической больницы имени Е.Е. Волосевич г. Архангельска.
Результаты. Д-димер является наиболее значимым маркером тяжести заболевания и прогнозирования риска смерти при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, как по данным литературы, так и в реальной клинической практике. Показано, что существует взаимосвязь между выраженностью воспалительного процесса и состоянием тромбинемии при внебольнич-ной пневмонии как бактериального, так и вирусного генеза, включая грипп и COVID-19. Заключение. Основное значение повышенного уровня Д-димера у пациентов с COVID-19, как правило, связано с гиперкоагуляционным синдромом на фоне системного воспаления, в итоге приводящим к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и ДВС-синдрома, что необходимо учитывать в терапии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2.
Ключевые слова: Д-димер, ДВС-синдром, SARS-CoV-2, COVID-19, новая коронавирусная болезнь, внебольничная пневмония, прогноз
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Воробьева Н.А., Воробьева А.И. Прогностическая значимость Д-димера при COVID-19. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2021; 5-6: 36-42. DOI: 10.26347/1607-2502202105-06036-042
Н.А. Воробьева1,2, А.И. Воробьева2
1 ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Архангельск, Россия
2 ФГБОУВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Архангельск, Россия
PREDICTIVE VALUE OF D-DIMER IN COVID-19
Objective. To assess the predictive value of an increased D-dimer in a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2.
Methods. The diagnostic significance of the D-dimer level in predicting the severity of COVID-19 infection was assessed based on the accumulated literature and real clinical practice. The methods of bibliographic and informational search in Scopus, CORE, eLIBRARY databases were used. The keywords for the search were: D-dimer, DIC-syndrome, SARS-CoV-2, COVID-19. A total of 52 literary sources were found, of which 21 articles were selected for further analysis. To study real clinical practice, the level of D-dimer was analyzed in 109 patients diagnosed with a confirmed new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2, moderate pneumonia, hospitalized in the «covid» department of the Volosevich First City Clinical Hospital in Arkhangelsk. Results. The D-dimer is the most significant marker of the severity of the disease and predicting the risk of death in SARS-CoV-2 infection, both according to the literature and in real clinical practice. There is a relationship between the severity of the inflammatory process and the state of thrombinemia in community-acquired pneumonia of both bacterial and viral genesis, including influenza and SARS-CoV-2.
Interpretation. The main significance of elevated D-dimer levels in patients with COVID-19 is associated with the activation of coagulation against the background of systemic inflammation, ultimately leading to the disseminated intravascular coagulation syndrome, which must be taken into account in the treatment of the new coronavirus infection.
Prof. Nadezhda Vorobyeva1,2, Alena Vorobyeva2
1 National Medical Research Center of Hematology, Arkhangelsk, Russia
2 Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia
Keywords: D-dimer, DIC-syndrome, SARS-CoV-2, coronavirus disease, community-acquired pneumonia, prognosis, prognosis
The authors declare no competing interests. Funding: the study had no funding.
For citation: Vorobyeva NA, Vorobyeva AI. Predictive value of D-dimer in COVID-19. Health Care Standardization Problems. 2021; 5-6: 36-42. DOI: 10.26347/1607-250220210506036-042.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) продолжает вызывать значительную заболеваемость и смертность во всем мире. Недавно опубликованные ретроспективные исследования подчеркивают высокую частоту присутствия гипер-коагуляционного синдрома при COVID-19, что является существенным предиктором развития тромботических осложнений [1—5]. Так, у пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, осложнение в виде тромбоэмболии, по результатам трех ретроспективных исследований составило 25—27% для венозного тромбоза и около 4% для артериального тромбоза. Важно отметить, что 81% данных тромботических событий был зарегистрирован как легочная «эмболия» [1].
Как правило вирус SARS-CoV-2 проникает преимущественно через дыхательные пути. В настоящее время хорошо известно, что вирус вызывает воспаление/повреждение легких у всех пациентов, прогрессирующее до развития цитоки-нового шторма в наиболее тяжелых клинических случаях. Воспаление, в свою очередь, запускает активацию коагуляции в виде так называемого иммунотромбоза [5]. Ключевой особенностью иммунотромбоза является то, что воспалительный процесс, затрагивающий эндотелий альвеолярных сосудов, даже на ранних стадиях может вызвать образование легочных сгустков и стимуляцию внеклеточных ловушек нейтрофилов (Nets) в попытке ограничить как вирусную, так и бактериальную инвазию [6].
Прогрессирование состояния гиперкоагуляции не ограничивается только легкими и может проявляться в виде развития ишемии нижних конечностей, желудочно-кишечного тракта, це-реброваскулярной или коронарной ишемии в зависимости от коморбитности самого пациента [7—9]. В связи с вышесказанным остается актуальной проблема определения значимости от-
дельных лабораторных маркеров, позволяющих на ранних этапах внебольничной пневмонии, в том числе при инфекции SARS-CoV-2, прогнозировать как характер течения заболевания, так и возможный неблагоприятный клинический исход.
Цель исследования — оценить значимость повышенного уровня Д-димера в прогнозировании тяжести течения новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ накопленной информации о диагностической значимости уровня Д-димера в прогнозировании тяжести инфекции COVID-19 по данным литературы и реальной клинической практики. Использовались методы библиографического и информационного поиска в базах данных Scopus, CORE, eLIBRARY. Ключевыми словам для поиска послужили: Д-димер, ДВС-синдром, SARS-CoV-2, COVID-19. Всего было найдено 52 литературных источника, из них для последующего анализа отобрана 21 статья.
Для изучения реальной клинической практики проанализирован уровень Д-димера у 109 пациентов с диагнозом подтвержденной новой коронави-русной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, пневмонией среднетяжелого течения, госпитализированных в «ковидное» отделение Первой городской клинической больницы имени Е.Е. Волосевич г. Архангельска. Средний возраст пациентов (Ме) составил 62 (34—71) года. При поступлении в стационар оценивались маркеры воспаления (С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферритин, лейкоцитоз, СОЭ), коагулопатии (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбин, Д-димер, фибриноген, тромбоциты) в соответствии с действующими временными методическими рекомендациями по диагностике и лечению COVID-19 версия 10.0. Ввиду ненормального распределения ко -личественных данных они представлены как медиана (Me) и квартили.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Наиболее доступным в настоящее время лабораторным диагностическим маркером гемо-статических нарушений и коагулопатии, связанных с инфекцией СОУГО-19, вероятно, является уровень Д-димера. Во многих исследованиях и публикациях, посвященных СОУГО-19, показано, что Д-димер является наиболее значимым маркером тяжести заболевания и прогнозирования риска смерти при инфекции, вызванной СоУ-2 [10, 11]. Несмотря на распространенность и диагностическую значимость данного фибринолитического маркера, мы придерживаемся мнения [12] о наличии отдельных проблем в медицинских публикациях об использовании уровня Д-димера при инфекции 8ЛЯ8-СоУ-2, создающих некоторую путаницу и потенциально вводящую в заблуждение интерпретацию лабораторных данных [12, 13].
Так, повышенная в последнее время осведомленность врачей о риске венозной тромбоэмболии и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в сочетании с простотой использования и доступностью тестов на Д-димер привели к его возросшей популярности, в том числе и при инфекции, вызванной 8ЛЯ8-СоУ-2. Важно отметить, что постоянное присутствие повышенного уровня Д-димера у всех госпитализированных пациентов с СОУГО-19 побудило клиницистов использовать данный лабораторный маркер для принятия решения о проведении низкоинтенсивной или высокоинтенсивной ан-тикоагуляционной терапии на основе кратного увеличения уровня Д-димеров.
Следует отметить, что по мнению некоторых авторов, в более чем двух десятках статей, посвященных СОУГО-19, опубликованных в 2020 г., касающихся уровней Д-димера, отмечены следующие проблемы:
— в большинстве публикаций не указаны производитель или тип используемого реагента на определение уровня Д-димера;
— отсутствуют аналитические характеристики анализа (чувствительность, специфичность и линейность методов количественного определения);
— отсутствует информация о том, использовались ли единицы Д-димера или эквивалентные единицы фибриногена;
— присутствуют несоответствия в величине выбранных единиц (мг/л, мкг/мл, нг/мл);
— не приведены нормальные пороговые значения или пороговые значения для конкретного заболевания и в большинстве случаев не учитывались возрастные пороговые значения уровня Д-димера;
— не учитывались клинические различия между тромбоэмболией и ДВС-синдромом, синдром полиорганной недостаточности;
— не изучалось влияние методов и интенсивности лечения антитромботическими/антикоагу-лянтными средствами на прогностическую ценность Д-димера;
— статистический анализ, используемый для сравнения данных, часто был однофакторным [12, 13].
Важно отметить, что коагулопатия, связанная с СОУГО-19, может быть вызвана не только легочно-специфическим нарушением свертывания крови, но и в основном синдромом системной воспалительной реакции, определяющим тяжесть состояния и прогноз заболевания в целом. Во-первых, даже несмотря на то что вирус 8ЛЯ8-СоУ-2 является респираторным патогеном, местная воспалительная реакция высвобождает провоспалительные факторы в циркуляцию крови, чтобы стимулировать последовательные реакции, приводящие к активации коагуляции, повреждению органов и т. д. Во-вторых, гипоксия, которая является одним из патогенетических факторов и общих симптомов тяжелой формы течения СОУГО-19 также дополнительно стимулирует развитие тромбоза за счет повышения вязкости крови и индуцируемого гипоксией сигнального пути, зависимого от фактора транскрипции. В-третьих, заболевания, такие как рак, сепсис и др., хорошо известные как факторы риска венозной тромбоэмболии дополнительно отягощают течение инфекции, вызванной 8ЛЯ8-СоУ-2. Вместе все перечисленные факторы могут значимо усиливать воспалительно-тромботический ответ на инвазию вируса 8ЛЯ8-СоУ-2 [14].
Недооцененным механизмом защиты хозяина для противодействия этому вирусу является и активация системы коагуляции легких, иначе называемая бронхоальвеолярным гемостазом [15]. Так, еще в начале ХХ1 века были получены новые данные о роли легких в регуляции коагуля -ционного каскада. Было показано, что воздейст-
вие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и липополисахаридов бактериальных мембран на моноциты приводит к увеличению продукции тканевого фактора макрофагами и эндотелием в 10 и более раз и как следствие к активации внут-рисосудистого свертывания, конечным итогом, которого являются образование и отложение в интерстиции легких фибрина, и как следствие, повышение уровня Д-димера [16—19].
Результаты нашего исследования реальной клинической практики показали, что лихорадка наблюдалась в 60% случаев, боли в грудной клетке — 15%, одышка — 44%, жаловались на кашель, боли в горле 71%, обоняние отсутствовало у 4,6% пациентов. У всех пациентов отмечался повышенный уровень Д-димера — 4 (1,5—2,0) мг/л, уровень фибриногена составил 4 (3,6—9,5) г/л, АЧТВ 41,6 (24—54) с, протромбиновое время — 12 (10—19) с. Средний уровень лейкоцитов — 8,2 (3,2—10,5) х 109/л, лимфоцитов — 30 (21— 57)%, тромбоцитов — 211 (167—340) х 109/л, СОЭ — 30,9 (10—49,9) мм/ч. Значения маркеров воспаления также находились выше рефе-ренсного диапазона: СРБ — 58,4 (0,4—239) мг/л, ферритин — 569 мкг/л (487—1197), ЛДГ — 639 (109—768) ЕД/л, что свидетельствовало о значимом системном воспалении. В соответствии с временными методическими рекомендациями версии 10.0 все пациенты на госпитальном этапе получали антитромботическую терапию низкомолекулярными гепаринами. Как и в многочисленных публикациях, в нашей выборке пациентов с СОУГО-19 отмечался существенно повышенный уровень Д-димера.
При анализе и сопоставлении маркеров воспаления и состояния системы гемостаза у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом СоУ-2, в нашей реальной клинической практике, мы обратили внимание на подобные результаты, полученные нами ранее в 2011—2014 гг. при анализе течения внебольничных пневмоний бактериального и вирусного (грипп) генеза, что на наш взгляд является весьма интересным [19]. Так, в нашем предыдущем исследовании уровень Д-димера (Ме = 1,76 (0,84; 8,2)) был значимо повышен в 79% случаев внебольничных пневмоний. При проведении ранее выполненного корреляционного анализа были получены статистически значимые взаимосвязи между уровнем СРБ и фибриногеном (г = 0,607, р = 0,001), СРБ
и РКФМ (г = 0,598, p = 0,001), СРБ и Д-димером (г = 0,609, p = 0,001), что еще раз подтверждало взаимосвязь между выраженностью воспалительного процесса и состоянием тромбинемии при внебольничной пневмонии как бактериального, так и вирусного (грипп) генеза.
Ранее выполненный нами анализ зависимости нарушений системы гемостаза с тяжестью течения внебольничной пневмонии показал, что уровень Д-димера положительно коррелировал с тяжестью течения пневмонии, оцененной по шкалам Оценки тяжести состояния (англ. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE), Оценка тяжести пневмонии (англ. Pneumonia Outcomes Research Team, PORT), Индекс тяжести пневмонии (англ. Pneumonia Severity Index, PSI), Кроме того, уровни Д-димера, РФМК, СРБ и фибриногена положительно коррелировали и с выраженностью синдрома полиорганной недостаточности (г = 0,542, р = 0,001; г = 0,480, р = 0,001; г = 0,402, р = 0,002 соответственно). Немаловажно отметить, что уровни Д-димера и СРБ зависели также от обширности воспалительного процесса в легких и возрастали пропорционально с увеличением объема воспаления. Так, было установлено, что уровень Д-димера, в отличие от других показателей, оказался значимо выше у пациентов с неполным рентгенологическим разрешением пневмонии (Ме = 1,21 (0,55; 2,23) в отличие от группы пациентов с полным разрешением Ме = 0,5 (0,28—1,21), р = 0,007 [19].
При анализе ROC-кривых взаимосвязь между лабораторными маркерами и рентгенологической картиной наилучшим образом отражал уровень Д-димера (рисунок) (площадь под кривой 0,717 (95% ДИ: 0,577—0,86). Уровень Д-димера, превышающий 1,0 мкг/мл, имел оптимальные значения чувствительности (63%) и специфичности (70%) для прогнозирования исхода внебольничной пневмонии [19].
Интересно отметить, что L. Zhang et al в анализе Китайского регистра клинических испытаний ChiCTR2000031428, целью которого была оценка повышенного уровня Д-димера в прогнозировании смертности у пациентов с COVID-19, приводит данные, что уровень Д-димера при поступлении более 2,0 мкг/мл (4-кратное увеличение) может эффективно прогнозировать внутрибольничную смертность у пациентов с COVID-19, и таким образом Д-димер может
ROC Кривая
Специфичность
100
80
60
40
20
20
2,0 цд/ ml
/
1 У
40 60
Специфичность
80
100
(А) Порог 1 мкг/л: чувствительность 63%, специфичность - 70%
(В) Порог 2 мкг/л: чувствительность 92,3%, специфичность - 83%
Чувствительность и специфичность концентрации Д-димера для прогнозирования исхода внеболь-ничной пневмонии (2011—2014 гг., Н.А. Воробьева, Н.В. Бедило) (А) и прогнозирования неблагоприятного исхода при COVID-19 (2020, L. Zhang et al) (B)
быть ранним и полезным маркером для оптимизации терапии инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [20].
При сопоставлении наших данных 2014 г. и данных L. Zhang 2020 г. уровень Д-димера демонстрирует значимую чувствительность и специфичность для прогнозирования тяжести и исхода внебольничной пневмонии как бактериального, так и вирусного происхождения (грипп, COVID-19) (см. рисунок).
По нашему мнению, маркеры коагуляцион-ной активности и эндотелиальной дисфункции при внебольничной пневмонии бактериальной, вирусной этиологии, в том числе при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, значимо повышаются в острый период заболевания и закономерно снижаются на фоне интенсивной терапии к моменту стабилизации состояния пациента. Уровень Д-димера прямо связан с тяжестью внебольнич-ной пневмонии, обширностью воспалительного процесса в легочной ткани, выраженностью син-
дрома системной воспалительной реакции и исходом заболевания не только при пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, но и при бактериальной и вирусной пневмониях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Важно отметить, что, когда мы оцениваем и используем уровень Д-димера при инфекции COVID-19, всегда необходимо помнить, что Д-димер не должен быть «отдельным тестом» или «универсальным тестом» при лечении инфекции COVID-19, что согласуется с мнением Litao Zhang [14]. По нашему мнению, основное значение повышенных уровней Д-димера у пациентов с COVID-19, как правило, связано с активацией коагуляции на фоне системного воспаления, в итоге приводящая к развитию диссе-минированного внутрисосудистого свертывания крови и ДВС-синдрома, что необходимо учитывать в терапии новой коронавирусной инфекции
[21]. Не учет наличия ДВС крови имеет серьезные клинические последствия, поскольку наблюдаемые высокие уровни Д-димера при COVID-19 вызвали появление рекомендаций экспертов по увеличению дозировок антитромботических/ан-тикоагулянтных средств без использования других направлений терапии ДВС, тем самым увеличивая риск развития геморрагических осложнений.
В связи с этим, необходимы многоцентровые клинические исследования по изучению механизмов и патогенеза, а также независимой ценности увеличения уровня Д-димеров, растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибрин-мономеров у пациентов с COVID-19 с целью оптимизации патогенетически обоснованной терапии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Klok FA, Kruipb MJHA, van der Meerc NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-9. Thromb Res. 2020; S0049-3848(20)30120-1. doi: 10.1016/ j.thromres.2020.04.013.
2. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavi-rus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020. https://doi.org/ 10.1111/jth.14830.
3. Thomas W, Varley J, Johnston A, Symington E, Robinson M, Sheares K, et al. Thrombotic complications of patients admitted to intensive care with COVID-19 at a teaching hospital in the United Kingdom. Thromb Res. 2020; 191: 76—7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.028.
4. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, Monsallier J-M, Ram-akers M, Auvray M, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020. https://doi.org/10.1111/ jth.14869.
5. Jecko Thachil, Mary Cushman, Alok Srivastava. A proposal for staging COVID?19 coagulopathy. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2020; 4 (5): 731—736. https://doi.org/10.1002/rth2.12372.
6. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, Bergin C, Mar-tin-Loeches I, Browne P, et al. COVID-19 Coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol. 2020. https://doi.org/ 10.1111/jth.14844.
7. Van Langevelde K, Sramek A, Vincken PW, van Rooden JK, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Finding the origin of pulmonary emboli with a total-body magnetic resonance direct thrombus imaging technique. Haematologica. 2013; 98 (2): 309—315. doi: 10.3324/haematol.2012.069195.
8. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;
395 (10234): 1417—1418. doi:10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
9. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; e201017. doi: 10.1001/jamacardio. 2020.1017.
10. Zhang L, et al. D-dimer levels on admission to predict inhospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020, Jun; 18 (6): 1324—1329. doi: 10.1111/ jth.14859.
11. Leonard-Lorant I, Delabranche X, Severac F, et al. Acute pulmonary embolism in COVID-19 patients on CT angiog-raphy and relationship to D-dimer levels. Radiology. 2020:201561. doi: 10.1148/radiol.2020201561.
12. Gris JC, Quéré I, Pérez-Martin A, et al. Uncertainties on the prognostic value of D-dimers in COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020; Aug; 18 (8): 2066—2067. doi: 10.1111/jth.14876.
13. Jecko Thachil, Colin Longstaff, Emmanuel J. Favaloro, Giuseppe Lippi, Tetsumei Urano, Paul Y. Kim. The need for accurate D-dimer reporting in COVID-19: Communication from the ISTH SSC on fibrinolysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (9): 2408—2411. https://doi.org/10.1111/jth.14956.
14. Litao Zhang. Response to «All these D-dimers in COVID-19». Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (8): 2076—2077. https://doi.org/10.1111/jth.14953.
15. Jecko Thachil All those D-dimers in COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (8): 2075—2076. https://doi.org/10.1111/jth.14939.
16. Jesmin S, Gando S, Matsuda N, et al. Temporal changes in pulmonary expression of key procoagulant molecules in rabbits with endotoxin-induced acute lung injury: elevated expression levels of protease-activated receptors. Thromb. Haemost. 2004; 92: 966—79 DOI: 10.1160/TH04-03-0160.
17. Maris NA, De Vos AF, Bresser P, et al. Activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis in the lung after inhalation of lipopolysaccharide by healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2005; 93: 1036—40. DOI: 10.1097/ ccm.0b013e31819584f9.
18. Tang H, Ivanciu L, Popescu N, Peer G. et al. Sepsis-induced coagulation in the bronchoalveolar compartment of patients with secondary peritonitis. J. Infect. Di. 2006; 194: 1331—1339.
19. Бедило Н.В., Воробьева Н.А., Исмайлова Н.В., Вещаги-на Н.А., Насонов И.Я., Малугин Ю.Ю. Оценка некоторых показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов с внебольничной пневмонией Анестезиология и реаниматология. 2014; 1: 33—38. Bedilo NV, Vorobyeva NA, Ismaylova NV, Veshchagina NA, Na-sonov IYa, Malugin YuYu. [Evaluation of haemostasis and endothelial dysfunction in patients with community-acquired pneumonia]. Anesthesiology and Resuscitation. 2014; 1: 33—38. Russian.
20. Zhang L, et al. D-dimer levels on admission to predict inhospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020; Jun; 18 (6): 1324—1329. doi: 10.1111/ jth.14859.
21. Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосу-
дистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: 71—96. [Moscow City Scientific Society of Physicians' Recommendations for the diagnosis and therapeutic strategies of disseminated intravascular coagulation syndrome in patients with respiratory viral infec-
tions]. Prof. Vorobyov PA, Prov. Elykomov VA, editors. Health Care Standardization Problems. 2020; 5-6: 71—96. doi: https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111.
Russian.
Поступила / Received: 15.03.2021 Принята к опубликованию / Accepted: 22.04.2021
Сведения об авторах:
Воробьева Надежда Александровна — д-р мед. наук, профессор, ФГБОУ ВО Северный государственный медицинский университет Минздрава России, Архангельск, Северный филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. г. Архангельск, пр. Троицкий, 51. Тел. +7 (921) 246-28-06. E-mail: nadejdav0@gmail.com. ORCID ID 0000-0001-6613-2485 SPIN-код 4545-2558 author ID: 637455 Researcher ID — E-4115-2018 Scopus Author ID — 57200828966.
Воробьева Алена Ивановна — научный сотрудник ЦНИЛ ФГБОУ ВО Северного государственного медицинского университета Минздрава России, Архангельск, пр. Троицкий, 51. Тел. +7 (911) 223-98-85. E-mail: greeenhamster@rambler.ru. ORCID ID 0000-0003-4817-6884 Scopus Author ID — 57200384556.
About the authors:
Prof. Nadezhda A. Vorobyeva — Sc.D. in Medicine, Northern State Medical University, Arkhangelsk; National Research Center of Hematology, Arkhangelsk, Russia. E-mail: nadejdav0@gmail.com. ORCID ID 0000-0001-6613-2485, SPIN-code 4545-2558, author ID: 637455, Researcher ID — E-4115-2018, Scopus Author ID — 57200828966.
Alena I. Vorobyeva — Research Fellow, Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia. E-mail: greeenhamster@rambler.ru. ORCID ID 0000-0003-4817-6884 Scopus Author ID — 57200384556.
