CC BY
42
Е.Ю. СУСЛОВА, к.м.н., Н.В. ВАХНИНА, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
кафедра нервных болезней и нейрохирургии
СОСУДИСТЫЕ КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
ПРИМЕНЕНИЕ НАФТИДРОФУРИЛА
Рассматриваются вопросы диагностики и лечения сосудистых когнитивных нарушений различной степени выраженности. Особое внимание уделено лекарственным и нелекарственным терапевтическим методам, которые доказали свою эффективность в крупных исследованиях. Представлены данные об эффективности нафтидрофурила при сосудистых когнитивных расстройствах.
Ключевые слова: сосудистые когнитивные нарушения, сосудистая деменция, нафтидрофурил
Сосудистые когнитивные нарушения (СКН) представляют собой нарушение когнитивных функций различной степени выраженности, которые формируются вследствие инсульта и/или при длительно существующей сердечно-сосудистой патологии, которая не сопровождается развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Известно, что длительная неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) может приводить к диффузным изменениям глубинных отделов белого вещества головного мозга (лейко-ареозу), который в настоящее время рассматривается как нейровизуализационный коррелят хронической ишемии мозга [1, 2]. СКН проходят следующие стадии: бессимптомное сосудистое поражение головного мозга, легкие и затем умеренные СКН, которые не оказывают существенного влияния на повседневную жизнь пациента (работу, социальные и бытовые навыки), и финальная стадия сосудистой деменции (СД). При СД нарушения когнитивных функций значительно влияют на обычную для пациента деятельность [3].
По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн инсультов. При этом большое количество ОНМК остается неучтенным. Факторами риска инсульта и хронической ишемии головного мозга, а следовательно, и СКН являются одни и те же состояния. К ним относятся АГ, гиперлипидемия, атеросклероз, курение, ишемическая болезнь сердца, карди-альные аритмии, патология клапанов сердца, гиподинамия, ожирение, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, гиперкоагуляция и васкулиты.
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
Выделяют несколько вариантов СКН [3]: ■ КН вследствие инфарктов в «стратегических» зонах головного мозга: СКН развиваются быстро в результате единичного инфаркта мозга. К таким зонам относятся зрительные бугры, гиппокамп, полосатое тело, префронтальная лобная кора, область стыка височной, теменной и затылоч-
ной долей левого полушария. СКН после геморрагического инсульта также развиваются вследствие поражения специфической зоны головного мозга.
■ СКН вследствие гипоперфузии головного мозга возникают в результате нарушения системной гемодинамики и снижения церебральной перфузии (при острой сердечной недостаточности, выраженном продолжительном снижении артериального давления или объема циркулирующей крови).
■ СКН мультиинфарктной природы: в результате повторных ОНМК с формированием крупных очагов.
■ «Подкорковый вариант» СКН: развиваются вследствие ми-кроангиопатии, причиной которой чаще всего является АГ. В результате страдает подкорковое белое вещество головного мозга, ядра серого вещества и их связи с лобной корой.
■ Также выделяют комбинированные формы, при которых СКН развиваются вследствие действия нескольких факторов.
При этом у пациентов с хронической недостаточностью кровоснабжения мозга имеются анамнестические или нейро-визуализационные признаки перенесенных ОНМК, а у пациентов с инсультом - признаки хронической ишемии мозга [1].
СД является одной из наиболее частых причин деменции у пожилых людей [4-6]. В течение 1 года после перенесенного ОНМК деменция формируется у 25-30% пациентов, при этом у У из них она развивается как результат декомпенсации или активации предшествующих нейродегенеративных изменений [3]. СД диагностируется примерно у половины больных, госпитализированных по поводу деменции в странах Западной Европы и США. Заболеваемость СД, так же как и болезнью Альцгеймера, увеличивается с возрастом. Продолжительность жизни пациентов с СД после постановки диагноза составляет около 5 лет, что меньше, чем при болезни Альцгеймера (около 6 лет) [5, 7].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ
Признаками СКН являются выходящие за рамки возрастной нормы КН в сочетании с цереброваскулярным поражением, при этом должна присутствовать причинно-следственная связь между КН и сосудистым поражением головного мозга [3].
Диагностические критерии СД согласно МКБ-10: наличие синдрома деменции, неравномерное поражение высших мозговых функций, клинические признаки очагового поражения головного мозга, клинические, анамнестические или нейро-визуализационные признаки сосудистого поражения головного мозга (постинфарктные изменения, лейкоареоз) [3].
Клиническая картина СКН при постинсультных вариантах может значительно отличаться у разных больных, что обусловлено различной локализацией очагового поражения мозга (постинфарктных изменений), и сопровождаться двигательными, речевыми, чувствительными или координатор-ными расстройствами. При «подкорковой» СД преобладают симптомы лобно-подкорковой дисфункции (нарушение регуляции произвольной деятельности - способности выбора цели, устойчивости внимания, переключаемости) [3]. При сосудистом поражении головного мозга (остром или хроническом) довольно часто развиваются эмоционально-психические расстройства, которые носят название сосудистая депрессия. Депрессия формируется у У пациентов, имеющих в анамнезе ОНМК, и у около 2Л пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [3].
Качество жизни пациентов с СД несколько ниже, чем при других вариантах КН, что связано с частым наличием очаговой неврологической симптоматики вследствие инсульта (парезы, расстройства чувствительности и координации и др.) [8]. Непосредственной причиной летального исхода у таких пациентов являются пневмонии, инсульт (нередко повторный) или инфаркт миокарда [5].
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение пациентов с СКН и СД включает в первую очередь лечение основной патологии, которая привела к сосудистому поражению головного мозга.
Для профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ОНМК, улучшения когнитивных функций рекомендуются различные виды деятельности, стимулирующие умственную активность.
Нормализация артериального давления (АД) представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта и, следовательно, СКН. В ряде крупных рандомизированных исследований показано, что контроль АД не только снижает вероятность повторного инсульта, но и способствует уменьшению скорости прогрес-сирования постинсультных КН и профилактике деменции. В качестве нелекарственных методов снижения АД рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе — достижение и поддержание идеальной массы тела путем снижения калорийности пищи и регулярных физических нагрузок. Наиболее полезны и безопасны пешие прогулки на свежем воздухе и лечебная гимнастика, при наличии двигательных нарушений после инсульта рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях. Больным с АГ назначают различные антигипертензив-ные средства с учетом сопутствующих заболеваний. В настоящее время в качестве наиболее эффективных средств вторич-
ной профилактики церебрального инфаркта рассматриваются диуретики и их комбинация с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Результаты исследования PROGRESS показали, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, прием комбинации ингибитора АПФ периндоприл 4 мг/ сут и диуретика индапамид 2,5 мг/сут в течение 4 лет приводит к уменьшению риска развития повторного инсульта в среднем на 28% [9, 10]. У пациентов при отсутствии гемодина-мически значимого стеноза магистральных артерий головы (менее 70%) рекомендуется достижение нормального АД ниже 140/90 мм рт. ст. При наличии более грубого стеноза хотя бы одной магистральной артерии головы пациенту необходима консультация ангиохирурга для решения вопроса о возможном хирургическом лечении (каротидной эндар-терэктомии, стентировании).
Если пациент перенес ишемическое ОНМК некардиоэмбо-лического генеза, рекомендуется назначение антитромбоци-тарных средств. К таким средствам относят ацетилсалициловую кислоту (Аспирин) в дозе 75-300 мг/сут, клопидогрел в дозе 75 мг/сут, комбинацию 25 мг ацетилсалициловой кислоты и 200 мг дипиридамола. В нескольких крупных исследованиях показано, что прием клопидогрела и комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола имеет небольшое преимущество над использованием только аспирина [11].
■ По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн инсультов. При этом большое количество ОНМК остается неучтенным
В качестве профилактики СКН у больных с мерцательной аритмией и клапанными пороками, а также у пациентов, перенесших кардиоэмболический инсульт, применяются пероральные антикоагулянты. Препаратом выбора долгое время являлся варфарин, дозу которого необходимо корректировать в зависимости от показателя международного нормализованного отношения (МНО). При приеме варфарина МНО необходимо контролировать регулярно, показатель его должен находиться в диапазоне от 2 до 3 [3, 11]. В последние годы активно исследовались новые пероральные антикоагулянты, не требующие регулярного контроля МНО: дабига-тран, ривароксабан, апиксабан; при этом установлено, что они не уступают по эффективности варфарину [11, 12].
С целью коррекции дислипидемии назначают препараты из группы статинов на длительный срок. Статины также достоверно снижают вероятность развития ОНМК и инфаркта миокарда у больных, страдающих ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом или перенесших ишемический инсульт даже в отсутствие высокого уровня холестерина в крови [1, 3, 9, 12]. Исследователями даже обсуждается вопрос профилактического назначения статинов для профилактики СД [3].
При наличии сосудистой депрессии рекомендуется рациональная психотерапия и использование антидепрессантов и
анксиолитиков, которые назначаются в зависимости от характера имеющихся эмоциональных расстройств у конкретного пациента. Адекватное лечение эмоционально-психических расстройств имеет большое значение для улучшения качества жизни пациентов и уменьшения летальности в течение нескольких лет после перенесенного инсульта.
Полезным также является отказ от вредных привычек -курения и злоупотребления алкоголем. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет достоверно снижает риск ишемического инсульта, а прекращение злоупотребления алкоголем - риск ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг. Кроме того, алкоголь сам по себе при длительном приеме вызывает поражение головного мозга, что может способствовать усугублению когнитивного дефекта у больных с СКН.
Необходимо отметить, что пациенты с СКН, особенно с нарушениями, достигающими стадии СД, менее привержены к лечению. Постинсультная деменция является самостоятельным фактором увеличения смертности в течение первого года после инсульта и возрастания риска повторного ОНМК, при этом нет зависимости от таких параметров, как возраст или сопутствующая соматическая патология. Восстановление двигательных функций у больных с более выраженными СКН протекает медленнее и обычно бывает менее значительным. Исправить ситуацию до определенной степени может активное взаимодействие с родственниками пациента [13, 14].
На стадии СД применяются ацетилхолинергические (галантамин, ривастигмин, ипидакрин) и глутаматергические (мемантин) препараты. На фоне применения данных лекарственных средств отмечается уменьшение когнитивных и других нервно-психических расстройств. Механизм действия мемантина связан либо с влиянием непосредственно на скорость прогрессирования сосудистого поражения головного мозга, либо со способностью замедлять развитие сопутствующих дегенеративных (альцгеймеровских) изменений в рамках смешанной деменции [1, 8, 13, 14]. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы уменьшают холинергический дефицит, возникающий на фоне поражения центральных холинергических структур, мемантин способен уменьшить проявления лобно-подкорковой дисфункции в виде нарушений концентрации внимания и нейродинамических расстройств. Выбор конкретного лекарственного средства определяется тяжестью и характером когнитивных нарушений, наличием сопутствующих заболеваний у пациента, переносимостью данного лекарственного препарата. Для улучшения памяти и других когнитивных функций у пациентов с умеренными и легкими СКН рекомендуют достаточную умственную нагрузку, тренировку памяти, а также использование различных лекарственных средств.
При СКН длительно изучается эффективность нейропро-текторной терапии, которая направлена на нивелирование влияния патологических процессов, протекающих в веществе мозга при его ишемии (активация возбуждающих аминокислот и внутриклеточных протеаз, выход кальция во внеклеточное пространство, апоптоз, повреждение клеточных мембран). В экспериментальных исследованиях на
животных или in vitro получены данные об эффективности большого количества лекарственных средств, однако для многих из них крупных рандомизированных плацебо-кон-тролируемых исследований (РКИ) не проводилось.
В России при лечении пациентов с СКН наиболее часто используются ноотропные и вазоактивные препараты [13, 14]. В качестве лекарственных средств у пациентов, перенесших инсульт и имеющих умеренные когнитивные расстройства сосудистой или смешанной природы, могут использоваться препараты гинкго билоба (по 120 мг/сут), пирацетам (по 1 200-2 400 мг/сут), холина альфосцерат (по 120 мг/сут), винпоцетин (30 мг/сут) и другие ноотропные средства. Цитиколин является донатором холина, предшественника ацетилхолина, активирует синтез фосфолипидов нейрональ-ных мембран, таким образом стимулируя репаративные процессы. В крупных РКИ цитиколин показал высокий уровень безопасности и положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с СКН и у больных, перенесших ише-мический инсульт [15].
В последние годы была детально изучена роль серотони-на в развитии и поддержании вазоконстрикции сосудов головного мозга и последующем снижении мозгового кровотока. Было показано, что мозговые артерии более восприимчивы к серотонину, чем периферические сосуды [19]. Среди других факторов, связанных с повышенной чувствительностью к серотонину, нельзя не назвать атеросклероз, при котором церебральные артерии более подвержены действию серотонина [20, 21], и гипертензию, когда возрастает плотность расположения рецепторов 5-HT2 [22].
Нафтидрофурил (Дузофарм, компания «ЕСКО ФАРМА») -недавно появившийся в России препарат, являющийся представителем нового класса - селективных антагонистов серо-тониновых рецепторов типа 5-HT2.
Рецепторы 5-HT2 расположены в клетках гладкой мускулатуры сосудов и в тромбоцитах крови. При взаимодействии с рецепторами 5-HT2 серотонин вызывает вазоконстрикцию, повышение агрегации тромбоцитов и проницаемости сосудов, стимулирует пролиферацию клеток эндотелия [26].
Селективно воздействуя на рецепторы 5-HT2, тем самым блокируя их от воздействия серотонина, нафтидрофурил предотвращает сокращение гладкой мускулатуры артериол [16], тормозит агрегацию тромбоцитов (Kirsten et al., 1995), уменьшает проницаемость сосудистой стенки и повышает уровень метаболизма в поврежденной ткани мозга in vitro [10, 17, 18]. Кроме того, при ишемических состояниях нафти-дрофурил уменьшает аэробный метаболизм, что приводит к повышению выработки АТФ и обеспечивает ее сохранение; снижает уровень лактатов в клетке [26] и величину отношения лактатов к пируватам (Takeo S. et al., 1991). Результатом комплексного действия нафтидрофурила является улучшение микроциркуляции и обмена веществ в головном мозге.
Нафтидрофурил имеет обширную доказательную базу контролируемых клинических исследований. В одном из исследований изучалось действие нафтидрофурила на взрослых здоровых добровольцах, при этом контроль производился с помощью ЭЭГ и функциональной МРТ. Через 5 дней
на функциональной МРТ сигнал от правой лобной доли, средней и нижней лобных извилин, обеих височных долей и участков затылочных долей был более интенсивным у испытуемых, получавших нафтидрофурил, по сравнению с получавшими плацебо. На ЭЭГ при этом отмечались изменения, в частности уменьшение альфа-активности [18].
В рамках другого двойного слепого плацебо-контролиру-емого исследования у 82 пациентов в подострой стадии инсульта оценивалось влияние терапии 600 мг нафтидрофу-рила на фоне сопутствующей терапии аспирином и дипири-дамолом [23]. Исследование продолжалось 60 дней, через 28 дней после инсульта. Результаты показали статистически значимое превосходство по показателям ходьбы и повседневной деятельности (одевание, умывание и прием пищи) у пациентов, принимавших нафтидрофурил, перед группой плацебо. Эти показатели были выбраны для оценки как наиболее значимые для восстановления способности пациентов к самообслуживанию. Авторы пришли к выводу, что полученные данные в совокупности с результатами других исследований [24, 25] позволяют считать доказательства эффективности нафтидрофурила в данной области терапии достаточно надежными.
В другом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 339 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет, соответствовавших критериям СД или деменции смешанного типа [17], сравнивалась эффективность применения нафтидрофурила (400 или 600 мг) и плацебо. Продолжительность исследования составила 6 мес. Допускалась терапия ацетилсалициловой кислотой, дипири-
■ При наличии сосудистой депрессии рекомендуется рациональная психотерапия и использование антидепрессантов и анксиолитиков, которые назначаются в зависимости от характера имеющихся эмоциональных расстройств у конкретного пациента
дамолом и тиклопидином, а также малыми дозами бензодиа-зепинов и нейролептиков короткого действия. После регистрации для участия в этом исследовании каждый пациент проходил 4-недельный вводный этап, во время которого он получал только плацебо.
По результатам исследования в группе больных, получавших плацебо, прогрессирование когнитивных нарушений отмечено в 42% случаев, а в группе больных, получавших нафтидрофурил, только в 25 и в 27% случаев при дозировке 400 и 600 мг соответственно. Между группами, получавшими лекарственный препарат в разной дозе, существенной разницы выявлено не было. Таким образом, эффективность дозировки 400 мг оказалась сопоставимой с 600 мг. В группах пациентов, получавших нафтидрофурил, по сравнению с группой, получавшей плацебо, относительный риск ухудшения состояния пациента уменьшился на 39%. Кроме того,
коэффициенты реагирования по шкале NOSGER показывали, что реакция на активную терапию была лучше в группе с умеренной/тяжелой степенью деменции, чем в группе с легкой. В ходе исследования ни у кого из пациентов не было отмечено никаких клинически релевантных изменений лабораторных и гематологических показателей. По итогам исследователями был сделан вывод, что терапия нафтидрофурилом в дозировке 400 и 600 мг/сут способствует замедлению скорости ухудшения состояния пациентов с сосудистой деменцией и с деменцией смешанного типа за 6-месячный период лечения.
Таким образом, СКН различной степени выраженности встречаются достаточно часто у пациентов, обращающихся за медицинской помощью. Часто когнитивный дефект остается нераспознанным, что значительно сказывается на качестве жизни как самих пациентов, так и их окружения. Правильный подход к диагностике и лечению СКН может оказать положительное влияние на качество и продолжительность жизни таких пациентов. В первую очередь должна проводиться первичная и вторичная профилактика инсульта и осуществляться патогенетическое и симптоматическое лечение выявленных нарушений (депрессии, СКН, двигатель-
ного и координаторного дефекта и др.). Эффективность лечения СКН значительно возрастает, когда у больного используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Так, сочетание нескольких средств вторичной профилактики ишемического инсульта (диета, физические упражнения, прием антитромбоцитарного или антикоагулянтного средства, статина и антигипертензивных препаратов) позволяет снизить риск развития повторного инсульта почти на 80%, предупредив тем самым 4 из 5 возможных инсультов. Двигательная реабилитация не только направлена на компенсацию очагового дефекта, но и способствует улучшению когнитивных функций у пациентов с постинсультными СКН. При формировании СД используются холинергические и глутаматергические средства. Данные международных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения нафтидрофурила у пациентов с СД и постинсультными СКН. Появление в России нового препарата Дузофарм (нафтидро-фурил) будет способствовать оптимизации терапии таких пациентов, в частности улучшению когнитивных функций и замедлению прогрессирования СД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Захаров В.В. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность. Трудный пациент, 2005, 12: 12-15.
2. Pantoni L, Garsia J. Pathogenesis of leukoaraiosis. Stroke, 1997, 28: 652-659.
3. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции. М.: МЕДпресс-информ, 2010.
4. Дамулин И.В. Значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых.Лечащий врач, 2002, 12: 72-76.
5. Дамулин И.В. Когнитивные нарушения сосудистого генеза: клинические и терапевтические аспекты. Трудный пациент, 2005, 11: 72-76.
6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 160.
7. Hebert R, Brayne C. Epidemiology of vascular dementia. Neuroepidemiol. 1995. 14: 240-257.
8. Дамулин И.В. Сосудистая деменция: патогенез, диагностика и лечение. Фарматека. 2010. 7: 13-18.
9. Парфенов В.А. Профилактика повторного ишемического инсульта. Русский медицинский журнал. 2008. 16, 1: 1694-1699.
10. Dufouil С, Chalmers J, Coskun O. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation. 2005. 112 (1l): 1644-1650.
11. Житкова Ю.В., Сайхунов М.В., Хасанова Д.Р. Профилактика нарушений мозгового кровообращения. Consilium medicum. 2011. 9, 13: 5-8.
12. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012. 288.
13. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Особенности ведения пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Атмосфера. Нервные болезни. 2011. 3: 14-20.
14. Парфенов ВА, Вербицкая СВ. Ведение больного, перенесшего инсульт. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013 (2): 23-27.
15. Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения и их лечение у больных с артериальной гипертензией. Медицинский совет. 2014. 5: 30-36.
16. Oudart N. Naftidrofuryl Inhibits Contractions to Serotonin in Intact and De-endothelialized Cerebral Arteries in vitro. Journal of cardiovascular pharmacology. 1990. 16. 3: 45-48.
17. Muller HJ, Hartmann A, Kessler C,-Rainer M,-Brown T, Gamand S, Lehert P. Naftidrofuryl in the treatment of vascular dementia. European Archives of Psychiatry and ClinicalNeuroscience. 2001. 251: 247-254.
18. Boeijingaa PH, Nedeleca JF, Demazi resa A, Souana ML, Gamandb S, Gillesa C, Parotc P, Stanera L, Luthringera R, Machera JP. Characterization of the CNS Effects of Naftidrofuryl by Quantitative EEG and Functional MRI: A Study in Healthy Elderly Subjects. Neuropsychobiology. 2003, 48: 160-168.
19. Van Nueten JM, Janssens WJ, Vanhoutte PM. Serotonin and vascular smooth muscle. In: Vanhoutte PM, ed. Serotonin and the cardiovascular system. New York: Raven Press, 1985: 95-103.
20. Heistad DD, Breese K, Armstrong ML. Cerebral vasoconstrictor responses to serotonin after dietary treatment of atherosclerosis: implications for transient ischemic attacks. Stroke 1987, 18: 1068-73.
21. Tamaki K, Armstrong M, Heistad DD. Effects of atherosclerosis on cerebral vessels: hemodynamic and morpho- metric studies. Stroke, 1986, 17: 1209-1214.
22. Welch KMA, Chabi E, Gaudet RJ, Wang TP. Reemphasis of the role of 5-hydroxytryptamine in cerebral ischemia. In: Mrsulja BB, Rakic CM, Klatzo 1, Spatz M, eds. Pathophysiology of cerebral energy metabolism. New York: Plenum Press, 1977: 109-19.
23. Andre Capon, Philippe Lehert, Luc Opsomer. Naftidrofulyl in the treatment of subacute stroke. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1990: 62-66.
24. Admani AK. New approach to treatment of recent stroke. Br Med J, 1978 (2): 1678-1679.
25. Steiner TJ, Clifford Rose F. Towards a model stroke trial. The single-centre naftidrofuryl study. Neuroepidemiologv, 1986, 5: 121-147.
26. Nicolas F. Wiernsperger. Serotonin, 5-HT2 Receptors, and Their Blockade by Naftidrofuryl: A Target Therapy of Vascular Diseases. Journal of Cardiovascular Pharmacology™. New York: Raven Press, Ltd., 1994, 23 (3): 37-43.
