CC BY
102
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
© МХИТАРЯН Э.А., 2015 УДК 615.225.03:616.133.33/.145.11
НАФТИДРОФУРИЛ В ЛЕЧЕНИИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Мхитарян Э.А.
НИО неврологии НИЦ ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Рассматривается роль серотонина и серотониновых 5-HT-рецепторов как возможного механизма реализации ишемии при остром и хроническом повреждении головного мозга сосудистого генеза. Представлены данные эффективности нафтидрофурила при сосудистом повреждении головного мозга с наличием или отсутствием когнитивных расстройств. Приводятся результаты множественных плацебоконтролируемых исследований эффективности лечения нафтидрофурилом сосудистой и смешанной деменции. При этом проводится сравнение в назначении различных дозировок препарата. Также представлены данные проведенного в нашей стране масштабного исследования применения отечественного препарата дузофарм у 650 пациентов, перенесших ишемический инсульт.
Ключевые слова: серотонин; рецептор 5-HT2; нафтидрофурил; дузофарм.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (6): 41-44. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2015-20-6-41-44
NAFTIDROFURYL IN THE TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISEASES
MKHITARYAN E. A.
Research Department of Neurology I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
The role ofserotonin and 5-HT2 receptors in a possible mechanism of ischemia in acute and chronic brain lesion is considered. The benefit data of naftidrofuryl in patients with vascular brain lesion and with or without cognitive disorders are presented. The results of some placebo controlled studies of naftidrofuryl efficacy in the treatment of vascular or mixed dementia are shown. We present the results of efficacy of different doses of drug. The data of major research of national drug Dusopharm in 650 patients after ischemic stroke is presented.
The role of serotonin and 5-HT2 receptors in pathogenesis of acute and chronic ischemia ob brain is reviewed. Key words: serotonin; 5-HT2 receptor; naftidrofuryl; duzofarm.
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (6): 41-44. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2015-20-6-41-44
Роль серотонина в развитии ишемии головного мозга. В течение последних десятилетий активно изучается значение серотонина в кровеносной системе [1]. Было доказано, что серотонин играет ведущую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ишемии головного мозга. В настоящее время детально изучена роль серотонина в развитии вазоконстрикции сосудов головного мозга и как следствие снижении мозгового кровотока. Было показано, что к серотонину более восприимчивы мозговые артерии, чем периферические сосуды [2].
В головном мозге выделяют 7 подтипов серотониновых рецепторов. Однако все вредные последствия действия серотонина на сосудистую систему опосредуются серотониновыми рецепторами подтипа 5-НТ2 [1, 3].
В качестве источника серотонина в сосудистом русле выступают тромбоциты, в которых содержится почти 100% этого вещества. Поэтому, когда тром-
Сведения об авторе:
Мхитарян Элен Араиковна - канд. мед. наук, ст. научн. сотр. научно-исследовательского отдела неврологии НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ; e-mail: melen99@mail.ru
боциты активируются или скапливаются в местах травмы сосудистой стенки, происходит локальное высвобождение очень большого количества данного нейромедиатора, намного превышающее возможности эндотелия утилизировать его при помощи ферментов.
Во время гемостаза происходит активация тромбоцитов и как следствие выброс серотонина, что в свою очередь стимулирует вторичную агрегацию тромбоцитов и образование тромба. Серотонин также резко увеличивает проницаемость сосудов и играет важную роль в образовании постишемиче-ского отека мозга [4, 5].
В здоровых сосудах уровень серотонина очень низкий, в отличие от мест травматизации сосудов, где его концентрация возрастает во много раз. Высокий уровень серотонина выявляется при атероскле-ротическом повреждении периферических сосудов, а также при ишемическом инсульте [1, 3]. При инсультах содержание серотонина в цереброспинальной жидкости повышено и коррелирует с выраженностью неврологических изменений [6].
Кроме этого, старение само по себе сопровождается усилением реакции сосудов на серотонин [7].
На основании имеющейся литературы можно сделать вывод, что серотонин, вследствие его действия
на рецепторы 5-НТ2 и присутствия в местах сосудистой травмы, играет непосредственную и опосредованную роль в патофизиологической картине сосудистых заболеваний [1, 3].
Таким образом, можно предположить, что включение в схему лечения блокаторов 5-НТ2 серотони-новых рецепторов при лечении ишемии головного мозга благоприятно отразится на состоянии пациента.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАФТИДРОФУРИЛА
Дузофарм (компания ЕСКО ФАРМА), действующим веществом которого является нафтидрофурил, является селективным антагонистом серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ2. Блокируя серотониновые рецепторы, он предупреждает вазоконстрикцию, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов и препятствует повышению проницаемости сосудов, вызванной взаимодействием серотонина с данными рецепторами [8].
Рецепторы 5-НТ2 расположены в клетках гладкой мускулатуры сосудов и в тромбоцитах. При повреждении эндотелиальной стенки сосудов серото-нин, воздействуя на рецепторы 5-НТ2, приводит к вазоконстрикции. При этом более высокая чувствительность наблюдается в коллатеральных сосудах по сравнению с основными крупными артериями. Данное обстоятельство играет важную роль, так как лечение при острых нарушениях мозгового кровообращения направлено в основном на поддержание именно коллатерального кровотока с целью ограничения зоны некроза [3].
Благодаря этому нафтидрофурил также улучшает коллатеральный кровоток и ограничивает распространение зоны инфаркта головного мозга [3, 8].
При сердечно-сосудистых заболеваниях увеличивается чувствительность к серотонину. Важную роль в развитии гиперчувствительности играют атеросклероз и гипертензия. Гиперчувствительность серотонинергической системы сохраняется длительное время после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), что может играть важную роль в развитии повторного инсульта [9].
Нафтидрофурил действует исключительно избирательно вследствие селективного ингибирова-ния 5-НТ2 серотониновых рецепторов, активация которых происходит только в зонах поврежденной сосудистой стенки. В связи с этим, не воздействуя на интактные сосуды, нафтидрофурил ликвидирует вазоконстрикцию только в зонах ишемии. Избирательность действия нафтидрофурила исключает возможность возникновения побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, как, например, артериальная гипотензия или феномен сосудистого обкрадывания [3, 10].
Нафтидрофурил, ингибируя агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, оказывает положительное влияние на реологические свойства крови, тем самым улучшая микроциркуляцию [10]. Данное влияние помогает снизить риск развития атеросклеротиче-ского процесса, что было показано в исследованиях. У кроликов с гиперхолестеринемией при лечении
нафтидрофурилом образование атероматозных бляшек уменьшалось на 30%. В одном из исследований было показано, что при назначении нафтидрофурила можно было контролировать рост атеросклеротиче-ских бляшек у молодых мужчин из группы риска, что подтвердило контрольное обследование спустя несколько лет [3].
Он обладает также метаболическим действием. Ингибируя фермент сукцинатдегидрогеназу, нафтидрофурил способен повышать выработку АТФ и обеспечивать её сохранение, активизирует утилизацию глюкозы через цикл лимонной кислоты и увеличивает превращение янтарной кислоты в фумаровую. В результате данных реакций повышается устойчивость клеток к гипоксии.
Результатом комплексного действия нафтидро-фурила является улучшение микроциркуляции и обменных процессов в головном мозге.
Нафтидрофурил имеет обширную доказательную базу рандомизированных плацебоконтролируемых исследований.
В одном из исследований было показано, что на-фтидрофурил улучшал функциональное состояние активности нейронов у взрослых здоровых добровольцев [11]. На фоне приема 400 мг препарата или плацебо проводили электроэнцефалографию (ЭЭГ) и функциональную магнитно-резонансную томографию (МРТ). Через 5 дней при проведении функциональной МРТ сигнал от правой лобной доли, средней и нижней лобных извилин, обеих височных долей и участков затылочных долей был более интенсивным у испытуемых, получавших нафтидрофу-рил, по сравнению с получавшими плацебо. Также в этом исследовании было показано, что прием препарата улучшал сон и внимание у здоровых пожилых людей.
Лечение острых и хронических сосудистых нарушений нафтидрофурилом. В рамках двойного слепого плацебоконтролируемого исследования у 82 пациентов в подострой стадии инсульта (через 28 дней) оценивалось влияние терапии 600 мг нафтидрофу-рилом против плацебо. Все пациенты ежедневно получали 100 мг ацетилсалициловой кислоты и 300 мг дипиридамола и проходили одинаковую программу реабилитации [12]. Исследование продолжалось 60 дней. В начале и в конце исследования у пациентов проводили оценку двигательных функций верхних и нижних конечностей, способности передвигаться и выполнять повседневные виды деятельности, оценивали речевую активность и когнитивные функции. В группе, получавшей нафтидрофурил, по сравнению с группой плацебо отмечалась в целом более выраженная тенденция к улучшению, достигшая статистически значимого уровня по показателям ходьбы и повседневной активности (одевание, умывание и прием пищи). В данном исследовании было также отмечено, что при лечении нафтидрофурилом более выраженное улучшение отмечалось у пациентов с поражением в правом полушарии головного мозга, чем у пациентов с левосторонней локализацией очага. В связи с этим авторы предположили, что
нафтидрофурил обладает способностью оказывать «корригирующее» влияние на проявления пространственного игнорирования [12].
Представленное исследование по дизайну сходно с исследованием Н. Ducame [13], в котором были получены схожие результаты. У пациентов, получавших нафтидрофурил, наблюдались в целом более выраженная тенденция к улучшению и статистически значимое превосходство перед группой плацебо по показателям ходьбы и повседневной деятельности.
В плацебоконтролируемых исследованиях А. Ad-mani [14] и Т. Steiner и соавт. [15] было показано, что нафтидрофурил на 52% сокращает сроки пребывания в стационаре при ОНМК.
В другом исследовании, проведенном Т. Steiner
[16], нафтидрофурил не влиял на уровень смертности при ОНМК, но при этом улучшал восстановление от инвалидизирующих последствий ишемического повреждения головного мозга. Его прием сокращал время, проведенное в больнице пациентами после ОНМК, и тем самым сокращал все расходы на лечение в первый год после инсульта на 10,6%.
Недавно завершилось масштабное исследование, проведенное в нашей стране по лечению дузофармом 650 пациентов, перенесших ишемический инсульт
[17]. Средний возраст составил 64,4 года (от 30 до 82 лет). Все пациенты были разделены на 2 группы по 325 человек (получавшие и не получавшие дузо-фарм). Больные были стандартизированы по возрасту, полу, степени выраженности неврологических и психоэмоциональных нарушений, уровню бытовой адаптации, качеству жизни, а также по проводимым видам и методам физической, физиотерапевтической, нейропсихологической и психотерапевтической реабилитации. Терапию дузофармом 300 мг в сутки начали спустя 2-4 нед после развития ОНМК. Продолжительность лечения составила 2 мес. Анализ результатов лечения проводили по следующим параметрам: восстановлению неврологических функций, уровню бытовой адаптации, психоэмоциональному состоянию и качеству жизни пациентов. Результаты исследования показали, что дузофарм способствовал повышению степени восстановления двигательных, чувствительных и других неврологических функций пациентов, а также приводил к росту уровня их бытовой адаптации. Кроме этого, наблюдалась нормализация психоэмоционального состояния. Таким образом, данный препарат способствовал улучшению качества жизни больных [17].
Проводилась также оценка эффективности на-фтидрофурила при хронической ишемии головного мозга [18]. Было показано, что у пациентов с дисцир-куляторной энцефалопатией I стадии, с атеросклеро-тическими бляшками в области бифуркации сонной артерии, внутривенное введение 400 мг нафтидро-фурила в течение 8 дней приводит к достоверному улучшению вязкости цельной крови, а также улучшает индуцированный тест тромбоцитарной агрегации по сравнению с группой пациентов, которым вводили физиологический раствор.
Учитывая результаты исследований, доказатель-
ства эффективности нафтидрофурила в данной области терапии можно считать достаточно надежными.
Нафтидрофурил для лечения деменции. В 2001 г. было проведено многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование по изучению эффективности нафтидрофурила у пациентов с сосудистой и смешанной (альцгеймеровской и сосудистой) деменцией. В данное исследование было включено 339 пациентов в возрасте от 50 до 85 лет, соответствовавших критериям сосудистой деменции или деменции смешанного генеза [19]. В течение 6 мес проводилось сравнение эффективности применения нафтидрофурила (400 или 600 мг) по сравнению с плацебо.
По результатам исследования число пациентов, у которых наблюдалось ухудшение, сократилось с 42% в группе плацебо до 25 и 27% в группах, получавших нафтидрофурил в дозе 400 и 600 мг соответственно.
Между группами, получавшими лекарственный препарат в разной дозировке (400 и 600 мг), существенной разницы выявлено не было. В связи с этим эффективность дозы 400 мг оказалась сопоставимой с эффективностью дозы 600 мг. Терапия нафтидрофу-рилом продемонстрировала уменьшение общего риска ухудшения состояния больного на 39%, что приводит к замедлению прогрессирования заболевания. В ходе исследования ни у кого из участников не было отмечено клинически значимых изменений лабораторных и гематологических показателей.
На основе данного исследования был сделан вывод, что терапия нафтидрофурилом в течение 6 мес в дозировке и 400 мг, и 600 мг в сутки способствует замедлению скорости ухудшения состояния пациентов с сосудистой и смешанной деменцией [19].
Оценка эффективности нафтидрофурила исследовалась также в работе J. Етейаи и соавт. [20]. В исследование были включены 84 пациента с сосудистой и смешанной деменцией, из которых 40 принимали нафтидрофурил в дозе 600 мг в сутки, 44 - плацебо в течение 12 мес. Результаты исследования показали, что при лечении нафтидрофурилом достоверно улучшаются когнитивные функции, по данным краткой шкалы оценки психического статуса (М]^Е) и ADAS-Cog по сравнению с плацебо.
В другом исследовании, включившем 78 пациентов с деменцией, прием нафтидрофурила достоверно улучшал зрительную, вербальную память и внимание по сравнению с группой плацебо [21].
В 2011 г. был проведен мета-анализ рандомизированных клинических исследований (п = 847) нафти-дрофурила при деменции [22]. Данный анализ показал, что нафтидрофурил в дозе 400 мг эффективен в отношении сосудистой и смешанной деменции. Он улучшает когнитивные функции и замедляет прогрес-сирование заболевания.
Заключение
Лекарственные препараты, направленные на восстановление постишемических изменений в головном мозге, в большинстве случаев относятся к
отдельным фармакологическим группам. В связи с этим наличие препарата, способного воздействовать как на сосудистый, так и на метаболический компонент, представляет особый интерес.
Воздействие нафтидрофурила на различные механизмы помогает минимизировать последствия ишемии головного мозга.
В связи с разнонаправленностью действия данный препарат успешно применяется также в эндокринологии, офтальмологии, терапии, ангиологии, оториноларингологии.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE S
1. Wiernsperger N.F. Serotonin, 5HT, receptors and brain circulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16 (Suppl. 3): 20-24.
2. Van Nueten J.M., Janssens W.J., Vanhoutte P.M. Serotonin and vascular smooth muscle. In: Vanhoutte P.M., Ed. Serotonin and the Cardiovascular System. New York: Raven Press, 1985: 95-103.
3. Wiernsperger N. F. Serotonin, 5-ht2 receptors, and their blockade by naftidrofuryl: A target therapy of vascular diseases. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 23 (Suppl. 3): 37-43.
4. Spatz M., Cvejic V., Kumami K., Ueki Y., Djuricic B. M., Wro-blewska B. et al. Neurotransmitters in ischemia with particular reference to 5-hydroxytryptamine. In: Krieglstein J., Ed. Pharmacology of Cerebral Ischemia. Amsterdam: Elsevier, 1986: 181-90.
5. Osterholm J.L., Bell J., Meyer R., Pyenson J. Experimental effects of free serotonin on the brain and its relation to brain injury. J. Neurosurg. 1969; 31: 408-21.
6. Smime S., Franceschi M., Truci G. et al. Homovanillic acid and 5-hydroxyindolacetic acid modifications in CSF of patients with stroke and multiinfarct dementia. Stroke. 1985; 16: 1003-6.
7. Vanhoutte P.M. Aging and vascular responsiveness. J. Cardio-vasc. Pharmacol. 1988; 12 (Suppl. 8): 11-18.
8. oudart N. Naftidrofuryl inhibits contractions to serotonin in intact and de-endothelialized cerebral arteries in vitro. J. cardio-vasc. pharmacol. 1990; 16 (Suppl. 3): 45-8.
9. Mecca T.E., Webb R.C. Vascular responses to serotonin in steroid hypertensive rats. Hypertension. 1984; 6: 887-92.
10. Alanen A., Kallio T., Lehto I., Wiernsperger N. The effect of
naftidrofuryl on red blood cell aggregation detected in vitro with ultrasound. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16 (Suppl. 3): 33-5.
11. Boeijingaa P.H., Nedeleca J.F., Demazirnesa A., Souana M.L., Gamandb S., Gillesa С. et al. Characterization of the CNS effects of naftidrofuryl by quantitative EEG and functional MRI: A study in healthy elderly subjects. Neuropsychobiology. 2003; 48: 160-8.
12. Capon A., Lehert P., Opsomer L. Naftidrofuryl in the treatment of subacute stroke. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16 (Suppl. 3): 62-6.
13. Ducarne H. Evaluation of a vasoactive substance, naftidrofuryl during the rehabilitation phase after an ischemic insult. Curr. Med. Res. opin. 1986; 10: 58-71.
14. Admani A.K. New approach to treatment of recent stroke. Br. Med. J. 1978; 2: 1678-79.
15. Steiner T.J., Rose C.F. Towards a model stroke trial. The single-centre naftidrofuryl study. Neuroepidemiology. 1986; 5: 121-47.
16. Steiner T.J. Naftidrofuryl after acute stroke: a review and a hypothesis. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16 (Suppl. 3): 58-61.
17. Ковальчук В.В., Токарева Е.Р. Медикаментозная реабилитация как возможность улучшения функционального состояния пациентов после инсульта. Врач. 2015; 9: 52-4. Koval'chuk V.V., Tokareva E.R. Drug rehabilitation as an opportunity to improve the functional status of patients after stroke. vrach. 2015; 9: 52-4. (in Russian)
18. K^tringer P., Langsteger W., Reisecker F., Eber O. Effect of naf-tidrofuryl on viscoelasticity, thrombocyte aggregation and eryth-rocyte fluidity of blood. vasa. 1992; 21(4): 411-14.
19. Mujler H.J., Hartmann A., Kessler С., Rainer M., Brown T., Gamand S. et al. Naftidrofuryl in the treatment of vascular dementia. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2001; 251: 247-54.
20. Emeriau J.P., Lehert P., Mosnier M. Efficacy of naftidrofuryl in patients with vascular or mixed dementia: results of a multicenter, double-blind trial. Clin. Ther. 2000; 22(7): 834-44.
21. Saldmann F., Funel A., Jacquet P. Efficacy of naftidrofuryl in patients with moderate senile dementia. Curr. Med. res. opin. 1991; 12(6): 379-89.
22. Lu D., Song H., Hao Z., Wu T., McCleery J. Naftidrofuryl for Dementia. (review). The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.; 2011.
