CC BY
76
Таблица 4
Плеяды значимых парных корреляций у больных анализируемых групп
Пары признаков 1-я группа 2-я группа
агИП -033 (0,03) -
а2-МГобщ. 0,32 (0,039) -
СРБ- АГП - 0,626 (0,001)
ГП - 0,486 (0,018)
ЭП -0,388 (0,01) 0,741 (0,0001)
АГП 0,460 (0,002) 0,546 (0,007)
ГП- Альб. -0,350 (0,02) -
ЭП - 0,615 (0,002)
ЦП- ЭП 0,468 (0,003) -
а1-ИП 0,353 (0,02) -
АГП- ВНСММ - -0,609 (0,03)
ЭП 0,423 (0,009) -0,559 (0,024)
а,-ИП- АДА 0,378 (0,017) -
криминантный анализ, позволяющий выделить оптимально минимизированную комбинацию признаков при сохранении общей информативности анализируемых переменных. Полученная в итоге дискриминантная функция, включающая три показателя - ГП, Альб., ЦП, имеет следующий вид: У = 2,515 • ГП - 0,275 • Альб. - 11,636 • ЦП + 21, 913 При этом с точностью до 90,6% при значениях У > 0 больные относятся к 1-й группе - со «значительным улучшением», а при У < 0 - ко 2-й группе - с «улучшением» после трехмесячной противотуберкулезной терапии.
Заключение. Установленная у больных впервые выявленным нелеченным ИТБ легких вариабельность показателей системного воспалительного ответа, отражающих выраженность защитных и метаболических процессов в организме, свидетельствует о различных по тяжести поражения легких в
рамках одной клинической формы туберкулеза. Это подтверждается разной эффективностью лечения, оцениваемой по срокам абациллирования и закрытию полостей распада через 3 мес противотуберкулезной терапии. Показано, что прогнозирование результатов лечения возможно с высокой точностью по исходным (до лечения) значениям белков острой фазы крови с помощью выведенного решающего правила. Для получаемой в итоге классификации («заметное» улучшение» и «улучшение») достаточно информации о трех показателях - уровне в крови ГП, ЦП, Альб., обеспечивающих 91% эффективность прогнозирования результатов трехмесячного противотуберкулезного лечения данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдуллаев Р. Ю., ЕршоваН. Г., Каминская Г. О., ГубкинаМ. Ф. // Пробл. туб. - 2008. - № 1. - С. 11-17.
2. Бокерия Л. Н., Аракелян В. С., Ширинбек О. Ш. // Анналы хир. -2007. - № 5. - С. 5-10.
3. Воспаление / Под ред. В. В. Серова, В. С. Паукова. - М., 1995. -С. 3-29.
4. Ерохин В. В. // Клеточная биология легких в норме и при патологии. - М., 2000. - С. 422-449.
5. Каминская Г. О., Абдуллаев Р. Ю., Мартынова Е. В. // Пробл. туб. - 2009. - № 11. - С. 40-48.
6. Ким Л. Б., КалмыковаЕ. Ю. // Клин. лаб. диагн. - 2006. - № 5. -С. 13-18.
7. Кулинский В. И. // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 1. - С. 95-101.
8. Ляпина Е. А., Шульдяков А. А., Соболева Л. А. и др. // Клин. лаб. диагн. - 2009. - № 11. - С. 20-22.
9. Макинский А. И., Доценко В. Л., Спирина А. Я. // Пробл. туб. -2000. - № 4. - С. 36-39.
10. Титов В. Н. // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 7. - С. 3-11.
11. Яблонский П. К., Александрова Н. И., Федорова Т. А. // Пробл. туб. - 2001. - № 9. - С. 13-17.
12. Almeida M. L., Barbieri M. A., Gurgel R. Q. et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2009. - Vol. 103, N 6. - P. 575-580.
Поступила 01.03.11
гематология
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.155.194.7-07:616.151.5
Р. Н. Шишина1, Т. А. Пчелинцева1, Т. А. Савенко2, Т. А. Балакина2, м. Л. маркова2
состояние системы гемостаза у Больных апластической анемией в период развернутых клинических проявлений болезни
1ФГУ Российский геронтологический научно-клинический центр Росздрава, 2ФБГУ Гематологический научный центр минздравсоцразвития РФ, москва
В большнстве случаев непосредственной причиной летальных исходов при апластической анемии (АА) является повышенная кровоточивость. С учетом многофакторной причинности развития геморрагического синдрома необходимо иметь информативные и доступные характеристики в оценке состояния системы гемостаза при АА для разработки рационального применения соответствующей терапии. Цель работы — определение особенностей системы гемостаза у больных АА в острый период болезни. При комплексном изучении показателей системы гемостаза в острый период течения АА выявлены наиболее характерные ее изменения, выражающиеся в наличии признаков активации системы гемостаза, снижении уровня фактора XIII, угнетении системы фибринолиза, качественной неполноценности тромбоцитов периферической крови, что свидетельствовало о их значении в патогенезе кровоточивости у пациентов с АА.
Ключевые слова: апластическая анемия, активация гемостаза, геморрагический синдром, тромбоцитограммы
ГЕМАТОЛОГИЯ
R.N. Shishina, T.A. Ptchelintseva, T.A. Savenko, T.A. Balakina, M.L. Markova THE STATE OF HOMEOSTASIS SYSTEM IN PATIENTS WITH APLASTIC ANEMIA IN THE PERIOD OF FULL-FLEDGED CLINICAL MANIFESTATION OF DISEASE In most cases the immediate cause of lethal outcomes of aplastic anemia is increased hemorrhage. The multifactorial causality of development of hemorrhagic syndrome is to be taken into account to receive informative and accessible characteristics in assessing the state of homeostasis system in patients with aplastic anemia during acute period of disease. The comprehensive analysis ofhomeostasis system indicators during acute course of aplastic anemia established such characteristic alterations as the presence of signs of activation of homeostasis system, decrease of factor XIII level, inhibition of fibrinolysis system, qualitative deficiency of platelets in peripheral blood. Hence their significance in pathogenesis of hemorrhage in patients with aplastic anemia is approved.
Key words: aplastic anemia, homeostasis activation, hemorrhagic syndrome, thrombocytogram
Несмотря на определенные успехи в лечении апластиче-ской анемии (АА), сохраняется достаточно высокая летальность при этом заболевании, составляющая 20-30% и более [7, 10, 11]. При этом нередко непосредственной причиной смерти больных была повышенная кровоточивость, одним из факторов развития которой являлась глубокая тромбоцитопе-ния, сопутствующая этой патологии. Известны такие случаи, когда проведенное лечение (иммуносупрессивная терапия, спленэктомия, трансплантация костного мозга) способствовало полному купированию геморрагического синдрома (ГС), хотя оставалась выраженной тромбоцитопения [1, 7, 9, 10]. Это позволяло предполагать, что дефицит тромбоцитар-ных факторов не является единственной причиной повышенной кровоточивости при АА [5, 6]. Результаты исследований последнего десятилетия свидетельствуют о многофакторной причинности ГС при этом заболевании [11-13]. В частности, обнаружены изменения концентрации фибриногена, снижение уровня фибриназы, угнетение фибринолитической активности плазмы, увеличение проницаемости сосудистой стенки, значительное снижение функциональной способности тромбоцитов [5, 7, 8, 10].
Однако до сих пор ряд вопросов патогенеза кровоточивости остается недостаточно хорошо изученным, и назрела необходимость иметь новые информативные и доступные в повседневной клинической работе характеристики в оценке состояния гемостаза при АА в целях оптимизации лечения. Практически нет сведений о роли качественных нарушений тромбоцитов в развитии ГС у больных АА. Поэтому исследования, направленные на выявление патогенетических особенностей кровоточивости при АА и совершенствование проводимой терапии, актуальны.
Цель настоящей работы - определение особенностей системы гемостаза у пациентов с АА в период развернутых клинических проявлений болезни до лечения.
Материалы и методы. Клинико-лабораторные исследования проведены у 37 больных (16 мужчин и 21 женщина в возрасте от 15 до 70 лет; медиана возраста 21 год), находившихся на стационарном лечении в Российском геронтологи-ческом научно-клиническом центре. Тяжесть заболевания определяли на основании общепринятых критериев [4, 10], согласно которым пациентов распределили следующим образом: сверхтяжелая форма АА (СВТАА) - 7 пациентов; тяжелая АА (ТАА) - 22, нетяжелая или средней тяжести АА (НТА) - 8 (табл. 1).
Для оценки состояния системы гемостаза использовали общепринятые стандартизованные методы с применением коагулометра Schitger und Gross. Определяли общее время свертывания (ОВС); активированное частичное тромбо-пластиновое время (АЧТВ); протромбиновое время (ПВ) по Квику; количественный анализ фибриногена по методу Клауса; активность антитромбина III (АТШ) по коагуломе-трическому методу Абильдгаарда; тромбиновое время (ТВ);
Для корреспонденции:
Шишина Регина Николаевна, зав. лаб. возрастной гематологии Адрес: 129226, Москва, ул. Леонова, 16 Телефон: (499) 187-41-11
фибринолиз (эугаобулиновый лизис по принципу Kowarzyk, Buluk); активность фактора XIII плазмы. При оценке состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза также проводили подсчет количества тромбоцитов в окрашенных мазках периферической крови на 1000 эритроцитов при световой микроскопии (метод Фонио); исследования агрегаци-онной активности тромбоцитов (исходный материал - кровь) с применением индукторов агрегации (АДФ, ристомицин и адреналин по классической методике Born на агрегометре Elvi-840); определяли морфологические особенности тромбоцитов методом подсчета тромбоцитограмм [2, 3, 5, 10]. Полученные цифровые показатели обрабатывали статистически с применением компьютерных программ "Биостат" и "Statgraphics version 2.1". Достоверность различий определяли, используя непараметрические ранговые критерии с помощью множественных ранговых сравнений и метода Дана, а также t-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение. При анализе клинических проявлений в острый период болезни у всех больных наряду с анемией и лейкоцитопенией выявили глубокую тромбоци-топению и проявления ГС. Наличие геморрагий на коже и/ или слизистых ротовой полости наблюдали в 100% случаев. Кроме того, носовые кровотечения обнаружили у 23 (62%) пациентов, десневые - у 14 (38%), желудочно-кишечные - у 4 (11%), почечные - у 7 (19%), кровоизлияния в сетчатку глаза, сопровождающиеся потерей зрения, - у 3 (8%), маточные кровотечения - у 11 (69%). Кровоизлияние в вещество головного мозга, ставшее причиной летального исхода, произошло в разные сроки болезни у 13 (35%) больных. У 67% пациентов наблюдали опасные для жизни кровотечения, в основном у больных с СВТАА и ТАА. Количество тромбоцитов в мазке периферической крови колебалось от единичных до 50 • 109/л (в среднем 12,8 ± 2,1 • 109/л). При исследовании пунктатов костного мозга выявили нарушение мегакариоци-топоэза у 100% больных. У 89,5% пациентов мегакариоци-ты отсутствовали, у 10,5% оказались единичными (от 0,01 до 0,05 • 109/л), носили дегенеративный характер и были без отшнуровки тромбоцитов. При исследовании показателей гемостаза у больных АА до проведения ИСТ обнаружили значительное снижение не только количества тромбоцитов, но и резкое нарушение их агрегационных свойств (94,6%), скорость агрегации удалось определить только у 2 пациентов. В период развернутых клинических проявлений болезни ОВС в среднем оказалось в пределах нормы, составив 358 ± 18 с, при его значительных колебаниях от 195 до 560 с.
АЧТВ в среднем составило 32,5 ± 0,9 с, его колебания варьировали от 22,4 до 42,6 с. У 52% больных выявили укорочение на 12% по сравнению со средним, что свидетельствовало о повышенной активности факторов протром-биназообразования и поддержании гиперкоагуляции в свертывающей системе у пациентов с АА, возможно, компенсаторного характера.
При исследовании коагуляционного звена гемостаза содержание протромбина и антикоагулянтная активность крови у больных АА до лечения в острый период болезни в среднем не выходили за пределы нормы, составив соответственно 96 ± 4% и 19,5 ± 0,3 с. Активность АТШ также в среднем (103 ± 4%) была в пределах нормы при колебаниях от 56 до 150%. У
Таблица 1
распределение больных АА по полу, возрасту и тяжести болезни
Клинический диагноз n Половой состав Возраст, годы
М Ж 15-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80
СВТАА 7 5 2 6 1
ТАА 22 9 13 10 5 3 1 2 1 1
НАА 8 2 6 1 3 3
Всего ... 37 16 21 17 9 6 1 2 1 1
Таблица 2
Показатели системы гемостаза у больных АА в острый период болезни
Показатели гемостаза n M G ± m Медиана Минимум Максимум Норма
ОВС, с 37 358 101 18 330 195 560 300 -600
АЧТВ, с 37 32,5 5,1 0,9 32,1 22,4 42,6 35 -45
Протромбин по Квику, % 37 96 22 4 95 59 160 70- 120
ТВ, с 37 19,5 1,9 0,3 19,3 16,1 23,2 17 -23
Фибриноген, г/л 37 2,8 1,0 0,2 2,7 1,1 5,4 2 -4
Фибринолиз, мин 37 279 63 11 300 145 360 180- -240
АТШ, % 37 103 23 4 109 59 150 70- 120
Активность фактора XIII, % 17 34 29 8 19 6 96 70- 120
Тромбоциты, • 109/л 37 12,8 12,7 2,1 10,0 0 50,0 150 -400
Таблица 3
Показатели тромбоцитограмм у больных АА в острый период болезни
Показатели тромбоцитограмм до лечения Зрелые клетки (норма 80,6 ± 1,9%) Юные клетки (норма 3,3 ± 0,13%) Старые клетки (норма (4,1 ± 0,21%) Дегенеративно измененные клетки (норма 0-0,2%) Формы раздражения (норма 2,5 ± 0,18%)
X± m 77,4 ± 6 2,2 ± 0,6 6,8 ± 2,0 10 ± 2,1 4,1 ± 1,2
G 24,9 2,5 10 15 4
Cv 0,32 1,13 1,47 1,5 0,97
24% пациентов в активность АТШ оказалась на 27% выше и лишь у 6% на 41% ниже средних показателей. Напротив, активность фактора XIII плазмы у всех больных была снижена в среднем до 28 ± 7% при колебаниях от 1 до 96%. Возможно, это обусловлено повышенным потреблением в условиях активации системы гемостаза. Концентрация фибриногена составила в среднем 2,8 ± 0,2 г/л, варьируя от 1,1 до 5,4 г/л.
В результате исследования фибринолиза у большинства пациентов обнаружили его угнетение. В среднем длительность фибринолиза составила 279 ± 11 мин при колебаниях от 145 до 360 мин и более. Угнетение фибринолиза при АА связано, очевидно, с уменьшением интенсивности тромбо-пластинообразования вследствие угнетения тромбоцитарно-го звена гемостаза и клеточной недостаточностью (табл. 2).
Учитывая лабораторные признаки активации свертывающей системы (укорочение времени свертывания крови и плазмы у 62% больных), предположили, что у значительной части пациентов с АА, возможно, изначально имеющееся угнетение фибринолиза усугубляется в процессе активации гемостаза, приводя к еще более глубокому и порой необратимому истощению системы.
Наряду с изучением показателей гемостаза мы провели и проанализировали у больных АА в острый период болезни морфологические особенности тромбоцитов с помощью подсчета тромбоцитограмм (табл. 3).
При их анализе обнаружили увеличение дегенеративно измененных клеток и форм раздражения в среднем до 21 ± 0,3 и 8 ± 1,6% соответственно. Напротив, количество юных и зрелых тромбоцитов оказалось сниженным, составив в
среднем 2 ± 0,2 и 67 ± 11% соответственно (см. табл. 3).
При сравнительном анализе показателей системы гемостаза с учетом критериев тяжести заболевания достоверно показали, что ОВС у пациентов с СВТАА и ТАА удлиненно по отношению к ОВС у больных с НАА. Однако удлинение ОВС у пациентов со СВТАА по отношению к ОВС у больных с ТАА оказалось статистически незначимым (табл. 4).
Поскольку ОВС наряду с прокоагулянтной активностью плазмы зависит и от уровня гематокрита, можно предположить, что значительный разброс в показателях ОВС у пациентов с разной степенью тяжести заболевания обусловлен различным соотношением между объемом плазмы и форменных элементов периферической крови. Во всех трех группах выявили укорочение времени свертывания плазмы по тесту АЧТВ. Тем не менее достоверной разницы между группами в зависимости от тяжести болезни не получили. У этих же больных при исследовании исходных в период развернутых клинических проявлений АА параметров ПВ, ТВ, фибриногена и АТШ среднестатистические показатели соответствовали физиологической норме, и достоверной разницы между ними мы также не выявили независимо от тяжести болезни. Значительно удлиненным оказалось время фибринолиза, причем в большей степени при СВТАА и ТАА, чем при НТА: 281 ± 22, 285 ± 10 и 274 ± 26 мин соответственно (p > 0,05). При изучении активности фактора XIII ее снижение выявили у отдельных больных при СВТАА до 1%. Из-за малого количества пациентов в группах СВТАА и НТА сравнительную статистическую обработку по данному параметру не проводили.
ГЕмАТОЛОГИЯ
Таблица 4
Показатели гемостаза в зависимости от тяжести заболевания
Примечание. * - относительно ОВС при ТАА; ** - относительно ОВС при НТА; *** - относительно ОВС при СВТАА.
Таким образом, в результате проведенных исследований системы гемостаза у больных АА в период развернутых клинических проявлений выявили глубокую тромбоцито-пению с нарушением агрегационных свойств тромбоцитов, отчетливое снижение активности фактора xIII свертывания и выраженное угнетение фибринолитической активности. Изменения параметров системы гемостаза, отмеченные у большей части пациентов с АА в острый период болезни и позволяющие предполагать наличие активации системы гемокоагуляции, скорее всего носят адаптационный характер и, возможно, в условиях хронического течения болезни приобретают характер хронической коагулопатии, усугубляя нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза по принципу порочного круга. Дефицит фибрина-зы и глубокая тромбоцитопения способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки. Шличие гиперкоагуляции вызывает дополнительное потребление тромбоцитов, преимущественно молодых, более активных форм, увеличивая тромбоцитарный дефицит и усугубляя сосудистый компонент ГС. Разрушение молодых более активных форм тромбоцитов в условиях сохраняющейся гипоксии и накопления углекислоты провоцирует дальнейшую активацию системы свертывания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдулкадыров К. М., Бессемельцев С. С. Анластическая анемия.
- СПб., 1993.
2. Баркаган З. С. Введение в клиническую гемостазиологию. - M., 1998.
3. Баркаган З. С., Момот А. П. Основы диагностики нарушений гемостаза. - M., 1999.
4. Долгов В. В., Свирин П. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. - M.; Тверь, 2003.
3. Кочемасов В. В. ^которые особенности изменения сосудистой стенки у больных гино- и анластической анемией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - M., 19T3. б. Лагутина H. Я. Патология сосудов и нарушение системы гемостаза нри гинонластической анемии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - M., 19T8.
T. Руководство но гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. - M., 2003. - Т. 3. - С. 133-139.
8. Савенко Т. А. Система гемостаза у больных апластической анемией в период иммуносунрессивной терании: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - M., 2001.
9. Файнштейн Ф. Э. Анластические и гинонластические анемии.
- M., 19бЗ.
10. Шишина Р. Н. Анластическая анемия (патогенез, клиника и лечение): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - M., 1999.
11. Fukuda T., Akimoto J., Chin M. et al. // No Shinkey Geka. - 1990. -Vol. б. - P. 311-320.
12. Laurence J., Mitra D., Steiner M. et al. // Blood. - 199б. - Vol. 8T. -P. 3243-3234.
13. Sandler S. C. // Haematologia (Budap.). - 1998. - Vol. 29. - P. 1-11.
Поступила 07.02.11
Показатель X ± m о Р Шрма
ОВС, с 300-б00
СВТАА 481 ± 49 131 < 0,03*
ТАА 3б7 ± 19 109 < 0,03**
ЭТА 308 ± 19 б2 < 0,03***
АЧТВ, с 33-43
СВТАА 32,3 ± 1,8 4,7 > 0,03*
ТАА 33,б ± 1 3,8 > 0,03**
ЭТА 32,3 ± 1,3 4,7 > 0,03***
ПВ, % 70-120
СВТАА 92 ± 3 14 > 0,03*
ТАА 94 ± 4 21 > 0,03**
ЭТА 93 ± б 19 > 0,03***
ТВ, с 17-23
СВТАА 18,3 ± 0,7 2,1 > 0,03*
ТАА 19,8 ± 0,б 3,4 > 0,03**
ЭТА 18,9 ± 1,2 3,7 > 0,03***
Фибриноген, г/л 2-4
СВТАА 3,4 ± 0,8 2,1 > 0,03*
ТАА 2,7 ± 0,2 1,1 > 0,03**
ЭТА 2,8 ± 0,2 0,б > 0,03***
АТШ, % 70-120
СВТАА 111 ± 11 24 > 0,03*
ТАА 100 ± 4 23 > 0,03**
ЭТА 109 ± 9 23 > 0,03***
Активность фактора 70-120
XIII, %
СВТАА 1-0 О > 0,03*
ТАА 33 ± 8 29 > 0,03**
ЭТА 13 ± 3 7 > 0,03***
Фибринолиз, мин 180-240
СВТАА 281 ± 22 39 > 0,03*
ТАА 283 ± 10 55 > 0,03**
ЭТА 274 ± 2б 78 > 0,03***
