Состояние систем гемостаза, калликреина и комплемента при заболеваниях почек Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Н.В.Сократов, 2004

УДК 616.136.7:[612.115.8+576.807.7+577.152.34]

Н.В. Сократов

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМ ГЕМОСТАЗА, КАЛЛИКРЕИНА И КОМПЛЕМЕНТА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК

N.V. Sokratov

STATE OF THE SYSTEMS OF HEMOSTASIS, KALLIKREIN AND COMPLEMENT IN KIDNEY DISEASES

Научно-учебный центр проблем жизнедеятельности человека РАН, Москва, Россия РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение состояния систем гемостаза, калликреина и комплемента у больных различными заболеваниями почек. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Система гемостаза изучена у 244 больных (мужчин и женщин) с различными заболеваниями почек - острым нефритическим синдромом, хроническим диффузным гломерулонефритом (нефроти-ческой, гипертонической, гематурической, смешанной формой с сохраненной функцией почек и смешанной формой с ХПН), мочекаменной болезнью, хроническим пиелонефритом, геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Использованы стандартизированные показатели коагулограммы, определяющие фазы свертывания крови, а также содержание в крови АТ-III, Сз - компонента комплемента и калликреина. РЕЗУЛЬТАТЫ. Ускоренное формирование протромбина (I фаза) при заболеваниях почек сочетается с торможением последующих фаз (II и III) гемостаза, что обусловлено не потреблением фибриногена и других прокоагулянтов на образование сгустков крови, а связыванием этих тромбогенных белков в комплексы с гепарином, уровень которого при патологии почек резко возрастает. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Формирование протромбиназы при заболеваниях почек ускорено вследствие воздействия Сз комплемента на мембраны клеток, с повышением в крови тканевых прокоагулянтов, калликреина и снижения содержания АТ-III. Увеличение противосвертывающей системы связано с повышением в крови почечных больных гепарина, его комплексных соединений с фибриногеном, адреналином, плазминогеном, плазмином и продуктами деградации фибриногена и фибрина. Коррекция нарушенного гемостаза при заболеваниях почек возможна при воздействии на следующие патогенетические звенья: Сз компонент комплемента, калликреин и активацию эндогенного гепарина антитромбином-III.

Ключевые слова: почки, гемостаз, калликреин, комплемент, антитромбин- III. ABSTRACT

THE AIM of the investigation was to study the state of the systems of hemostasis, kallikrein and complement in patients with different diseases of the kidneys. PATIENTS AND METHODS. The hemostasis system was studied in 244 patients (men and women) with different diseases of the kidneys - acute nephrotic syndrome, chronic diffuse glomerulonephritis (nephrotic, hypertonic, hematuric, mixed form with the saved function of the kidneys and mixed form of CRF), urolithiasis, chronic pyelonephritis, hemorrhagic fever with renal syndrome. The standardized indices of coagulogram determining the blood coagulation phases as well as the content of AT-III, C3 -component of complement and kallikrein were used. RESULTS. The accelerated prothrombin formation (phase I) in diseases of the kidneys is associated with the inhibition of the following phases (II and III) of hemostasis which is due to binding these thrombogenic proteins in complexes with heparin whose level sharply increases in pathology of the kidneys rather than to the expenditure of fibrinogen and other procoagulants for the formation of blood clots. CONCLUSION. The formation of prothrombinase in diseases of the kidneys is accelerated due to the effect of C3 -complement on cell membranes, which is associated with increased tissue procoagulants, kallikrein in blood and lower content of AT-III. The increased activity of the anticoagulant system is associated with the increased amount in blood of renal patients of heparin, its complex bindings with fibrinohen, adrenalin, plasminogen, plasmin and products of fibrinogen and fibrin degradation. Correction of impaired hemostasis in kidney diseases is possible when acting on the following pathogenetic links: C3 -component of complement, kallikrein and activation of endogenous heparin with antithrombin-III. Key words: kidneys, hemostasis, kallikrein, complement, antithrombin-III.

ВВЕДЕНИЕ

Полученные в последнее время факты об активном воздействии кининов, комплемента, ан-титромбина-111 (АТ-Ш), простагландинов и комплексов гепарина на систему гемостаза диктуют необходимость их изучения при патологических состояниях. Очень мало сведений в этом плане при заболеваниях почек. Индуктором же многих нефропатий являются иммунологические реакции, приводящие к гиперкоагуляции [1, 2].

Лечение почечных больных кортикостероидами совместно с гепарином не всегда приводит к желаемому результату [3]. Следовательно, патогенетические механизмы, нарушающие агрегатное состояние крови при заболеваниях почек изучены недостаточно, в частности, не ясна роль калликреина и коагулябильных компонентов комплемента в генезе изменений стационарных гемостатических уровней у данной группы больных.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Система гемостаза изучена у 244 больных (мужчин и женщин), из них: 38 - острым нефритическим синдромом, 140 - хроническим диффузным гломерулонефритом (нефротической, гипертонической, гематурической, смешанной формой с сохраненной функцией почек и смешанной формой с ХПН (в каждой из групп было по 24 больных), 21 - мочекаменной болезнью, 28 - хроническим пиелонефритом, 17 - геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Возраст пациентов колебался от 18 до 40 лет. Контрольную группу составили 25 практически здоровых людей в тех же возрастных группах.

Использованы следующие методы исследования: силиконовое время плазмы [4]; каолиновое и кефалиновое время плазмы [5]; индекс диапазона контактной активации - ИДКА [6]; активность кал-ликреина плазмы [7]; количество С3 компонента комплемента в сыворотке [8]; время гепарина плазмы [9]; активность антитромбина-Ш - АТ-Ш [10]; продукты деградации фибриногена и фибрина -ПДФ [11]; время лизиса эуглобулинового сгустка [12]; фибринолитическую активность комплексных соединений гепарина (комплекса фибриноген-гепарин - ФГ, адреналин-гепарин - АДГ, плазминоген и плазмин-гепарин - ПГГ и ПГ [13, 14, 15].

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики. Полученные результаты заносились в базу данных компьютера «Реп1шт-IV» и обрабатывались с помощью статистической программы «Ехсе1-ХР».

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты исследований системы гемостаза при патологии почек представлены в таблице.

Установлено, что при заболеваниях почек силиконовое время укорочено, особенно у больных смешанной формой хронического гломерулонефри-та с сохраненной функцией почек и гематуричес-ком варианте нефрита. Это свидетельствует об ускоренном образовании протромбиназы в условиях минимального контакта. У больных нефролитиа-зом отмечена тенденция к удлинению силиконового времени. Каолиновое время плазмы наиболее интенсивно ускорено при смешанной форме хронического гломерулонефрита с ХПН, гематуричес-кой и нефротической форме гломерулонефрита. Следовательно, при заболеваниях почек катализировано образование протромбиназы в условиях максимального контакта. При всех заболеваниях почек мало меняется индекс диапазона контактной активации - ИДКА, что говорит о незначительном участии в этом процессе факторов XII и XI.

Отмечается выраженное ускорение кефалино-вого времени плазмы, что свидетельствует о повышенном образовании протромбиназы по внутреннему пути. Формирование кровяной протромбиназы протекает особенно интенсивно при геморрагической лихорадке с почечным синдромом - ГЛПС, гематурической и нефротической форме хронического диффузного гломерулонефрита. У больных мочекаменной болезнью этот показатель удлиняется, что указывает на снижение активности факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы.

Активное участие в образовании протромбина-зы принимает калликреин. Установлено, что содержание калликреина при многих заболеваниях почек повышается. Особенно высока активность каллик-реина при нефротической и смешанной форме хронического гломерулонефрита с сохраненной функцией почек, а также при ГЛПС, остром нефритическом синдроме и гематурическом варианте хронического нефрита. Нарушение функции почек (ХПН) сопровождается снижением активности кал-ликреина. Несмотря на повышение калликреина при заболеваниях почек не найдено увеличение активности факторов контакта. Известно, что калликре-ин увеличивает активность «моста» (факторов VII и X) между внутренним и внешним путями гемостаза, за счет чего при заболеваниях почек, видимо, потенцируется образование протромбиназы.

Важное значение для активации некоторых ге-мостатических факторов принадлежит С3 компоненту комплемента. Показано, что концентрация С3 компонента комплемента снижается при остром нефротическом синдроме, гематурической, смешанной форме хронического нефрита с сохраненной функцией почек. При пиелонефрите, мочекаменной болезни, ГЛПС количество Сз компонента комплемента меняется менее существенно, хотя также отмечается его уменьшение в сыворотке крови больных. По всей вероятности, уменьшение фракции С3 комплемента обусловлено его депонированием в почках, с последующим участием в разрушении клеточных мембран почечной ткани. Снижение С3 компонента комплемента в сыворотке больных является, видимо, важной причиной толерантности контактной фазы гемокоагуляции и угнетения ферментативного фибринолиза.

Определение первичных (гепарин, антитром-бин-Ш) и вторичных антикоагулянтов (ПДФ) показало, что содержание эндогенного гепарина при заболеваниях почек резко повышается. Исключение составляет нефротический вариант хронического гломерулонефрита, где уровень гепарина

о с

о

0 сс

рм

1 СО

5 ^

ф е

I

о л е

I Н

т с

=1 нк

сс

м с т

X

я

-I е

>о

м я

о X

р

>.

н я

я я

м ^ п

е е

г р

и-о

I

осн

н р я я

е V

|_ I)

иО №

г т

^

н

о р я я

с фО е ^ о е

и-

о е-и ■

I и

п и

р

н и.

8о

о

о о

е

■ ш

о ^

сс о «

1-й™ ЯШЯ

Ж т с

О

я

Н

и,

1--см2

5 со

осн

и

00

см л

£

со "

£5?

60

V

'4 2'

+ 1 см

с 2

о"°-50 т- V

¿со

60 ч- V

$1 60

V

о-

— ,-т

£5?

ос

Я

+1 IX

е и

О

"6

<=> о нм ос^^ + 1 о о

6" о о 6" ри со

"7 о

сп + 1 ю и "6п "5ри + 1 О оУ

О) А со о Ю А со о н 8ы "й

"5 "- "6

+| о о со + с^ сч

о О х 7а "нт о О 6ио "о О со V

". "2

О о с^' о о о

О) о 5" 6" оо о 4"

". "2

и Т| см о

^^ о 6" 5" 5"

"2 "8

с^ см 0^' о О ^р

со о и о/ О) о ип\/

"5о оо

+| с^ сн о + 1 ю о "5й "2б О н +1 2

Г- о 7о "в Л со о V

"6 "8

оо "-О "2и О ч +1 2

С» о о V 00 о 4ао "т

"2 "7 ".

Т| см о о 2"опл +1 о "4о "5ол о- о

о 1-- \/ ^ 9 ю л со о 5. "В

о "8в а 2" ооо "2 "2али +1 "2

с^ 5" 5 8" 6

X ±т Х±т Х±т

с)

Каолино вое время плазмы ^с^ И ДК0^(%) Кеф ^л иновое времся плаззмы (

<=> о о" о" ^ V

и

0'

+ 1 ю '4 0'

СО Л

15

+ 1 см

СП 0" I--" V

0' 01

+1 о ОрО

СО V

5

'5 '2 с" о

Л

'6

в Б

о' о 0' 0'

^ V

1' 01

+1

'5

СМ~ ж

+ 1 о

со' о_ 2' 0'

СМ V

о

1' 01

'4 0'

ю V

+ о — о

'7

о 8 2' 0'

^ V

'5 + о

ас о_ 8' 0'

СО V

+1 IX

1' 01

+ 1 О '1 0'

оо V

СМ ""_ 1' 01

'4 0'

СО V

сс 1' 0

- о '1 0'

со v

о

'7 о" _-

+ 1 О

о1 и

5' 0'

V

'2

ч1!

ч"?

'7 о" т-+ 1 о

оУ о + о

V

'6 С^с й + 1 о ю' о

01

+ 1 о

^ О

'1 0

00 Л

1-т

0'

+ 1 ю сс о

со л

.1

+1 2

о о 6' 0'

2"

+1 IX

■в

6' 2

27- 0'' 1"

0 "5

|" ."

2

2 "4 | о о

^с" " + 1 О 4" "

6 2

-" " 2

о

2'

^ 2

'5 '0

05" о 8"

<7>

V

00 о

00 1"

'5

+ 1 о

СО' о_ 8' 0'

05 V

'2

со

с_'о

'8

см л

'7 0' 1

2' 0' 1"

'4 1 0' 01

+ 1 О

'5 0' 8' "

01

+ 1 2

'. 1 0' 01

+ 1 О

'7 0' 7' "

0' 1

+ 1 о '5 '0

'. 1 0' 01

+1о

'7 0' 8' "

'7 0' 1

+1 2

'. '0 8' 0'

1"

'7 0' 1

+1 2

'. '0 2' 0'

1"

+1 IX

© с

'7 0'

с^' 2

+1 ж оУ о со°-20 2"

"2 "2

>..5 |" оУ

"4

2" 2 + 1 о Ы о ." 2 с^' о

^ 2" |"

с^. ". "2

с^. 2" с^ сэ <о <э 7" >

н ■

о

я 2-

о о

'4 1

о" о

+ 1 О

'г~1 о 4' "

'2

а>

со о

00 о 2"

'7 о"

+ 1 о см' о «о

'6

35 2"

'6 о" Н ю э_о 00 Л

о

4'

До

см~2

'5

1+5 21 "

'6 8'

р

'4 2

о о +1о см о

'5 о"

о" о"

"5

". "| |" "4 .

сэ ±

со + 1 "2 а С) +\

, 5" - -" | о

+1 IX

я ■■о" о +1 о

"о 6" "

"2

Т| Б <=> 2 со о 2"

".

2"

"5 2"

с^" о" 2"

+1 IX

р

о

и ф

о ^

е л

с

м

о

1- о

+ 1 2

."

О 1-

£'8

V

"6 + 1 о

V

"5 "5

+1! +1 2

2" о О |"

"5

С^ V

,_

о" о

+ 1 О -" "

+1 IX

е

г

н-

и

м

з

а

л

п

н

е

г

о

н

и

м

з

а

л )

п

с ^ м м

е (

л н

п и

м р

о а

К п

увеличивает аотивнооть оооп-леооа плазоин-оспарин (оото-рооо у здоровых людсй праотичсоои нет), оожно пола-оать, что чаоть овободнооо плазоина иочсзает, вотупа+ в ооединение о оспариноо, и рао-щспл+ет Оибрин о образовани-со ПДФ.

ОБСУЖДЕНИЕ

При заболсвани+х почсо проиоходит нарушснис оопр+-женных взаиооотношсний осжду оиотеоой осооотаза (волюча+ овертывающее и про-тивоовертывающее звсно), оооплеоента и оаллиорсина. Цитолитичеооие ооопонснты оооплеоента, в частности - С3 Ораоци+, оосда+ на особранах олетоо, разрушают почсчную парснхиоу [17]. Это приводит о оовобождснию тоансвых Оао-торов оеооооаоулолизиоа в оро-вотоо, что уооор+ет Оороированис протрообиназы [18, 19]. Kаллиореин потенцирует данньге эООсоты, оатализи-ру+ аотивнооть VII и X Оакторов. Увеличение активности оаллиорсина отчаоти обуо-ловлено онижениео в орови таоих больных АТ-Ш, бсз оо-торооо оспарин оало аотивсн и нс одерживает уооореннооо протрообиназообразовани+. Однаоо уооорение 1-й Оазы ос-ооотаза оопровождасто+ аоти-вацисй противоовертывающеоо звсна за очст оспарина, соо ооо-плсооов о плазоиноосноо, плаз-оиноо, адрсналиноо,

Оибриноосноо, а тоожс поорсд-отвоо увеличени+ оонцентра-ции ПДФ. Кооплсооы оспарина прсп+тотвуют образованию Оибрина-полиосра. Возниоаст нс «ооаоулопати+ потребле-ни+», а ложна+ оипо- и аОибри-нооенеои+, оао оледотвие ов+зывани+ Оибриногена в ооо-плсоо о оспариноо. Фороирова-нис ооончатсльнооо Оибрина

может увеличиться в стадию хроиическои почечной недостаточности, при снижении активности комплексов гепарина с плазминогеном и плазми-ном. Этот комплекс обладает способностью лизи-ровать стабилизированный фибрин в присутствии большого количества антиплазминов [15].

Полученные данные свидетельствуют о том, что больные с патологией почек нуждаются в назначении средств, блокирующих активность С3 компонента комплемента, калликреина и препаратов, повышающих активность эндогенного гепарина, т.е. АТ-Ш.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Формирование протромбиназы при заболеваниях почек ускорено вследствие воздействия С3 фракции комплемента на мембраны клеток, с повышением в крови тканевых прокоагулянтов, кал-ликреина и снижения содержания АТ-Ш. Увеличение противосвертывающей системы связано с повышением в крови почечных больных гепарина, его комплексных соединений с фибриногеном, адреналином, плазминогеном, плаз-мином и продуктами деградации фибриногена и фибрина. Коррекция нарушенного гемостаза при заболеваниях почек возможна при воздействии на следующие патогенетические звенья: Сз компонент комплемента, калликреин и активацию эндогенного гепарина антитромбином-Ш.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Тареев ЕМ, Андреенко ГВ, Полянцева ЛР, Торик ЖН и др. Состояние системы гемокоагуляции и фибринолиза при нефротическом синдроме. Клин мед 1976; (8): 25-33

2. Андреенко ГВ, Панченко ВМ, Подорольская ЛВ. Фиб-ринолитическая активность мочи и показатели гемокоагуляции при гломеруло- и пиелонефрите. Казанский мед журнал 1976; (5): 431-434

3. Тареева ИЕ, Шилов ЕМ. Влияние преднизолона и гепарина на циркулирующие Т- и В-лимфоциты у больных гломерулонефритом и системной красной волчанкой. Клин

мед 197В; (7): 79-В4

4. Beller HR, Graeff H. In: Thrombosis and bleeding disorders. Theory and methods. Stuttgart, 1971; (22): 65-66

5. Баркаган ЗС. Исследование системы гемостаза в клинике. Длтайский мед институт, Барнаул, 1975; 70-В2

6. Еремин ГФ, Давыдов AB, Лычев ВГ. Методика исследования контактной фазы свертывания крови. В: Новые методы диагностики и лечения. Дптайск кн изд, Барнаул, 1974; 139-142

7. Пасхина ТС, Кринская AB. Упрощенный метод определения калликреина и калликреиногена в сыворотке крови (плазме) человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопр мед химии 1974; (6): 660663

В. Демьяненко СМ. Количественная оценка клеточно-гуморальной реакции крови больных туберкулезом на специфический аллерген. Пробл туберкулеза 1979; (В): 60-62

9. Beaumont GL. Nowelle methode de docude lheparin dans l sand et los humaes (I). Lang 1953; (24): 7В-В2

10. Conard J. Determination de lantithrombin-III selon la metode de roan Kaulla. Coagulation 1971; (3): 221-222

11. Aндреенко ГВ, Подорольская ЛВ. Химический метод определения продуктов деградации фибрина (фибриногена). Пробл гематол и перелив крови 1976; (10): 49-52

12. Голышенков СП, Скипетров ВП, Сократов НВ и др. Модификация эуглобулинового метода определения фиб-ринолитических свойств тканей. Лабор дело 19В2; (6): 351354

13. Ляпина ЛA. Свойство продуктов лизиса нестабили-зированного фибрина комплексом адреналин-гепарин. Вест Моск Ун-та Сер. 16. Биология, 19В1; (3): 42-46

14. Ляпина ЛA, Кудряшов БA. Определение комплексных соединений гепарина с белками крови в эуглобулино-вой фракции плазмы. Лабор дело 1977; (4): 246-249

15. Ляпина ЛA. Физиологические растворители неста-билизированного фибрина как гуморальные агенты противосвертывающей системы. Aвтореф. дис. докт. биол. наук. М., 19В2

16. Кудряшов БA. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. Медицина, М., 1975; 320-350

17. Серов ВВ. Морфологические основы иммунопатологии почек. Медицина, М., 196В; 275-2В2

1В. Сократов НВ. Трансформация уровней стационарного состояния системы гемостаза при заболеваниях почек. Монография. «Пресса», Оренбург, 2001

19. Сократов НВ. Способ лечения заболеваний почек. Патент на изобретение № 21В2В31 (действующий с 5 мая 1999 г.). Изобретения. Полезные модели. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. М., 2002; (15): 210

Поступила в редакцию 17.12.2003 г.