Клинико-морфологические сопоставления признаков поражения почек при геморрагическом васкулите с экстраренальными проявлениями заболевания Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Орипнальн стагп

Original Articles

почки

НИРКИ

УДК 616.13/.14-002:616.61-003.201

СИНЯЧЕНКО О.В., БЕВЗЕНКО Т.Б., СИНЯЧЕНКО П.О., ДЯДЫКЕЛ. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ ПРИЗНАКОВ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ВАСКУЛИТЕ С ЭКСТРАРЕНАЛЬНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Резюме. Цель работы: провести сопоставление характера почечной патологии с клиническим течением геморрагического васкулита, оценить взаимосвязь экстраренальных проявлений заболевания с морфологическими признаками гломерулонефрита.

Материал и методы. Под наблюдением находились 144 больных (56 % мужчин и 44 % женщин). У 21 пациента (12 мужчин и 9 женщин) с сохраненной функцией почек и мочевым синдромом выполнено прижизненное морфологическое изучение почечных тканей. Гломерулонефрит диагностирован у 65 % от числа обследованных лиц, хроническая почечная недостаточность ¡-¡V стадии — у 17 %, нефротический синдром — у 8 %. Морфологический класс гломерулонефрита у мужчин оказался большим. Результаты и обсуждение. По результатам дисперсионного и корреляционного анализа на частоту развития гломерулонефрита оказывают влияние общая степень активности геморрагического васкулита, интегральная тяжесть экстраренальных проявлений заболевания, выраженность кардиальной патологии, причем скорость клубочковой фильтрации зависит от параметров антинейтрофильных цитоплазматиче-ских антител, эффективный почечный плазмоток—от уровней ¡дМ и циркулирующих иммунных комплексов, почечное сосудистое сопротивление — от содержания ¡дО, а от изменений со стороны почек зависят показатели в крови фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина и ¡дА. От пола больных зависят степень отложений ¡дА в мезангиуме и интерстиции, частота фибриноидных изменений и лимфогистиоци-тарной инфильтрации сосудов, депозитов ¡дМ в эндотелии капилляров, ¡дА, С3, С1ц-фракций комплемента — в канальцах, а от возраста пациентов — тяжесть тубулярного компонента.

Выводы. При геморрагическом васкулите клинико-морфологический характер поражения почек в виде гломерулонефрита взаимосвязан с экстраренальными проявлениями заболевания, степенью активности болезни и концентрацией в крови иммунных воспалительных белков.

Ключевые слова: васкулит геморрагический, почки, экстраренальные признаки, течение, взаимосвязи.

Введение

Геморрагический васкулит (ГВ) является первичным заболеванием с поражением мелких сосудов, преимущественно ^Л-иммунными комплексами [1, 6]. У 2/3 таких больных развивается поражение почек в виде гломерулонефрита (ГН) [7], причем у каждого четвертого пациента — уже в дебюте заболевания [5]. Именно от характера ГН и темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) зависит прогноз у

больных ГВ [2, 4]. В Китае среди больных детей с ХПН на долю ГН при ГВ приходится 9 % случаев, а среди взрослых больных — вдвое больше [3]. За последние два десятилетия увеличивается относительное количество пациентов с шенлайн-геноховским ГН среди лиц, страдающих хрониче-© Синяченко О.В., Бевзенко Т.Б., Синяченко П.О.,

Дядык Е.А., 2014 © «Почки», 2014 © Заславский А.Ю., 2014

ской болезнью почек, а взаимосвязь клинических признаков такого ГН с внепочечными остается неизученной [8]. Целью и задачами данной работы стали сопоставление характера ренальной патологии с клинико-лабораторным течением ГВ и оценка влияния экстраренальных проявлений заболевания на морфологию почек.

Материал и методы

Под наблюдением находились 144 больных ГВ в возрасте от 14 до 65 лет (в среднем 26,0 ± 0,8 года). Среди этих пациентов было 56 % мужчин и 44 % женщин. Длительность заболевания составила 9,0 ± 0,8 года. Острое течение заболевания имело место в 24 % наблюдений, в остальных — хроническое, 1-я степень активности патологического процесса отмечена в 32 % случаев, 2-я — в 38, 3-я — в 30 %. На предыдущих этапах поражение кожи в виде геморрагической пурпуры имело место у всех без исключения больных. На момент обследования патология кожи диагностирована в 58 % наблюдений, суставов — в 40, сердца — в 24, печени — в 23, нервной системы — в 22, желудочно-кишечного тракта — в 17, скелетных мышц — в 15, поджелудочной железы — в 9, селезенки — в 7 %.

ГН диагностирован у 93 (65 %) больных ГВ в возрасте от 17 до 63 лет (в среднем 25,0 ± 0,9 года). Артериальная гипертензия имела место у 23 % от числа обследованных, нефротический синдром — у 8, хроническая почечная недостаточность — у 17 % от общего числа больных и 26 % от числа пациентов с ГН, в том числе 1-й стадии — у 6 %, 2-й — у 8, 3-й и 4-й — по 1 %. Антитела к протеиназе-3 обнаружены в 67 % наблюдений, а к миелопероксидазе — у 2 %, гипериммуногло-булинемия А (> M + SD показателей здоровых) установлена в 85 % случаев. Усредненные параметры артериального давления у обследованных пациентов составили 106,0 ± 1,7 мм рт.ст., общего периферического сосудистого сопротивления — 2589,0 ± 77,7 дин ■ с ■ см-8, скорости клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта — Голта) — 114,0 ± 2,5 мл/мин, эффективного почечного плазмотока — 466,0 ± 17,8 мл/мин, соотношения почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — 25,0 ± 1,1 %.

У 21 пациента с сохраненной функцией почек и без нефротического синдрома выполнена нефробиопсия (использована методика True-Cut с применением высокоскоростного пистолета Biopty-Bard). Гистологические срезы окрашивали гематоксилином-эозином, по Ван-Гизону, ставилась PAS-реакция, окраска методом РТАН, импрегнация серебром по Джонсу — Моури. Выполняли иммуногистохимическое исследование при помощи поликлональных антител к IgA, IgG, IgM, фракций комплемента C1q, С3 (все фирмы DAKO, Дания). Микроскопическое исследование проводили на микроскопах Ofympus BX40 (Япо-

ния) с цифровой камерой Olympus C3030-ADU, программным обеспечением Olympus DP-Soft. Морфометрическое исследование с подсчетом клеток проводилось в морфологической программе анализа AnalySIS Pro 3.2 (фирма SoftImaging, Германия) на микроскопе Olympus AX70 (Япония) с цифровой видеокамерой Olympus DP50. Интегральный критерий тяжести поражения (E) почек и экстраренальных признаков болезни высчитывали по формуле E = (A + 2B + 3C) : (A + B + + C + D), где А — число случаев в 1 балл, B — число случаев в 2 балла, C — число случаев в 3 балла, D — число случаев с отсутствием признака. Подсчитывали степень пролиферации эндотелия артериол и выраженность депозиции в эндо-телиоцитах клубочков почек IgA, IgG, IgM, C3, C1q фракций компонента. 2-й морфологический класс ГН установлен в 48 % наблюдений, 3, 4 и 6-й — в 14 %, 5-й — в 10 %.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-Stat-Soft, США). Оценивали средние значения, их стандартные отклонения (SD) и ошибки, коэффициенты корреляции (r), критерии дисперсии (D), Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макне-мара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).

Результаты и обсуждение

Среди пациентов с ГН было 58 % мужчин и 42 % женщин. Артериальная гипертензия констатирована соответственно у 33 и 39 % из них, нефротический синдром — в 11 и 13 % наблюдений, ХПН — в 19 и 36 % (р = 0,059). Необходимо отметить, что у женщин ХПН оказалась больших стадий, о чем свидетельствует критерий Макнемара — Фишера (р = 0,036), хотя средняя скорость клубочковой фильтрации у представителей разных полов мало отличалась между собой, соответственно составляя 115,0 ± 4,1 мл/мин и 112,0 ± 3,1 мл/мин. Как демонстрируют дисперсионный и корреляционный анализы, интегральная тяжесть поражения почек прямо соотносится с общей степенью активности заболевания (соответственно p = 0,023 и p = 0,022). На развитие и выраженность ГН мало воздействуют пол и возраст больных, а также возраст в начале патологического процесса. Параметры общего периферического сосудистого сопротивления у мужчин на 14 % выше, чем у женщин (p = 0,031).

По данным выполненного ANOVA/MANOVA Уилкоксона — Рао, развитие ГН определяется интегральной тяжестью экстраренальных проявлений ГВ (p < 0,001), а, как демонстрирует одно-факторный дисперсионный и корреляционный

анализ (табл. 1), тяжесть почечной патологии связана с выраженностью изменений поджелудочной железы и сердца.

Как видно из табл. 2, по данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральный характер поражения почек при ГВ (наличие мочевого или нефротического синдрома, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, морфологический тип) достоверно влияют уровни в крови общего белка, фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина, 1§Л и соотношения Необхо-

димо подчеркнуть, что с показателями фибро-нектина и С-реактивного протеина существуют прямые корреляционные связи. Если параметры С-реактивного белка у больных с ГН и без нефро-патии отличаются между собой недостоверно, то поражение почек сопровождается большими на 19 % значениями фибронектина (р < 0,001). По результатам ANOVA, на величину скорости клубоч-ковой фильтрации оказывают воздействие концентрации в сыворотке крови 1§Л и содержание

антител к протеиназе-3. Корреляционный анализ демонстрирует связи эффективного почечного плазмотока с уровнями общего белка в крови, фибриногена, ^М, циркулирующих иммунных комплексов и антител к нативной дезоксирибонукле-иновой кислоте (ДНК), а отношение почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — с показателями IgG и антител к кардиолипину.

Тубулярный компонент обнаружен в 91 % наблюдений ГН, интерстициальный — в 86 %. Как показывает дисперсионный анализ, на тяжесть первого из этих компонентов достоверно влияют возраст больных (р = 0,035) и общая степень активности ГВ (р = 0,038). От возраста пациентов высокодостоверно (р < 0,001) зависят интегральные признаки изменений мезангиума, эндотелио-цитов и подоцитов клубочков, стромы и канальцев. ANOVA/MANOVA показывает влияние пола больных на интегральные изменения канальцев почек (р < 0,001), а ANOVA — на степень отложения депозитов IgЛ в мезангиуме (р = 0,006) и строме (р = 0,048). Частота депозиции IgЛ в ме-

Таблица 1. Связь поражения почек у больных ГВ с тяжестью экстраренальных проявлений

патологического процесса

Поражение Характер связи

Влияние на тяжесть поражения почек Корреляция с тяжестью поражения почек

D p D r p r

Кожи 0,32 0,575 -0,059 0,485

Скелетных мышц 0,08 0,783 -0,027 0,747

Суставов 0,76 0,386 -0,062 0,462

Желудка, кишечника 1,36 0,246 +0,094 0,295

Поджелудочной 4,90 0,029 +0,181 0,031

железы

Печени 1,27 0,268 +0,088 0,294

Селезенки 1,11 0,294 +0,086 0,307

Нервной системы 2,86 0,093 +0,137 0,104

Сердца 4,90 0,028 +0,203 0,015

Показатели в сыворотке крови Характер связи

Влияние на тяжесть поражения почек Корреляция с тяжестью поражения почек

D p D r p r

Общий белок 11,23 0,001 -0,476 0,085

Альбумины 1,64 0,204 -0,378 0,183

Фибриноген 5,39 0,023 +0,187 0,523

Фибронектин 12,68 0,002 +0,546 0,042

С-реактивный протеин 12,59 0,001 +0,863 < 0,001

1ёА 8,06 0,006 +0,346 0,225

до 0,13 0,719 -0,055 0,853

1ёМ 1,32 0,255 -0,207 0,478

1ёА/2!ё 4,15 0,046 -0,381 0,179

Циркулирующие иммунные комплексы 3,44 0,069 +0,173 0,554

Ревматоидный фактор 1,01 0,319 -0,027 0,927

Антитела к протеиназе-3 0,01 0,962 +0,228 0,433

Антитела к нативной ДНК 0,97 0,334 -0,175 0,549

Антитела к кардиолипину 2,36 0,137 +0,439 0,117

Таблица 2. Связь поражения почек у больных ГВ с показателями белков и антител в крови

зангиуме, эндотелиоцитах, интерстиции и в эпителии канальцев соответственно составляет 95, 95, 100 и 62 %, ДО - 91, 86, 95 и 57 %, ^М - 81, 67, 95 и 48 %, С3-фракции комплемента — 38, 29, 67 и 43 %, СЦ-фракции комплемента — 43, 24, 71 и 38 %. Лимфогистиоцитарная инфильтрация в сосудах почек имела место у 62 % от числа больных ГН, пролиферация эндотелия — у 57 %, фи-бриноидные изменения и фибриноидный некроз сосудов и периваскулярный склероз —у 48 %, гиа-линоз сосудов — у 43, эластофиброз — у 33, плазматическое пропитывание — у 14 %.

Экстраренальные проявления ГВ не влияют на параметры общей протеинурии, Р2-микроглобулинурии, мочевинурии и урикурии. В свою очередь, уровень в моче белков и небелковых азотистых продуктов не зависит от наличия и тяжести изменений желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и селезенки. Показатели в моче фибронектина тесно связаны с поражением кожи (р = 0,036) и нервной системы (р = 0,048), креатинина — с мышечным (р = 0,003), суставным (р = 0,031), печеночным (р < 0,001) и кардиаль-ным (р < 0,001) синдромами, нитритов — с изменениями со стороны сердца (р = 0,035). Степень эритроцитурии зависит от выраженности кардио-патии (р = 0,006) и кожной пурпуры (р = 0,042). Кроме того, поражение сердца оказывает воздействие на параметры вязкости (р = 0,039), упругости (р = 0,027), релаксации (р = 0,001) и поверхностного натяжения (р < 0,001) мочи, а скелетных мышц — на модуль вязкоэластичности этой биологической жидкости (р = 0,014).

Как показывает однофакторный дисперсионный анализ, на интегральный критерий тяжести поражения клубочков почек влияют развитие у больных ГВ артрита (р = 0,017) и кардиопатии (р < 0,001), а выраженность тубулярных изменений прямо зависит от распространенности кожного синдрома (р = 0,035). Высокие параметры интегрального критерия поражения сердца (с учетом нарушений возбудимости миокарда, электрической проводимости, клапанного аппарата, камер сердца и диастолической дисфункции левого желудочка) влияют на степень депозиции 1§Л и IgG в мезангиуме клубочков (р = 0,001) и в эндотелиоцитах капилляров (р = 0,018 и р < 0,001). Кроме того, от суставного синдрома зависят отложения в мезангиуме СЦ фракции комплемента (р = 0,033), а в интерстиции — С3 фракции комплемента (р = 0,009). Наличие и выраженность кардиальной патологии влияют на формирование фибриноидных изменений в стенке сосудов (р = 0,001), пролиферации эндотелия (р < 0,001), гиалиноза (р = 0,002), эластофиброза (р = 0,009), лимфогистиоцитарной инфильтрации стенки ар-териол (р = 0,030) и периваскулярного склероза (р = 0,027) в интраренальных сосудах. С поражением печени при ГВ связано развитие плаз-

матического пропитывания почечных сосудов (p < 0,001).

Выводы

1. ГН развивается у 65 % от числа больных ГВ, причем клинико-морфологический характер поражения почек взаимосвязан с экстраренальными проявлениями заболевания, степенью активности заболевания и концентрацией в крови иммунных воспалительных белков и антител.

2. По результатам дисперсионного и корреляционного анализа, на тяжесть течения ГН и степень поражения почечных структур (клубочков, канальцев, стромы, сосудов) влияют интегральная выраженность экстраренальных проявлений заболевания в целом и выраженность кардиальной патологии в частности, причем скорость клубоч-ковой фильтрации зависит от параметров сывороточных антител к протеиназе-3, эффективный почечный плазмоток — от уровней в крови IgM и циркулирующих иммунных комплексов, почечное сосудистое сопротивление — от содержания IgG.

3. Изменения со стороны почек оказывают воздействие на показатели в крови фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина и ^А, а также на физико-химические (адсорбционно-ре-ологические) параметры мочи и уровни в ней белков и небелковых азотистых продуктов.

Список литературы

1. Дядык А.И. Системные васкулиты в современной клинической практике/А.И. Дядык, Л.С. Холопов, С.Р. Зборовский [и др.]. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2013. — 248 с.

2. Dudley J. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to determine whether steroids reduce the incidence and severity of nephropathy in Henoch-Schonlein purpura (HSP)/ J. Dudley, G. Smith, A. Llewelyn-Edwards [et al.]//Arch. Dis. Child. — 2013. — Vol. 98, № 10. — P. 756-763.

3. Guo Y.N. The relationship between children kidney diseases and adult ESRD — an epidemiological investigation of 700 cases/ Y.N. Guo, Z. Wang, J. Lu//Ren. Fail. — 2013. — Vol. 35, № 10. — P. 1353-1357.

4. Kawasaki Y. Henoch-Schonlein purpura nephritis in childhood: pathogenesis, prognostic factors and treatment / Y. Kawasaki, A. Ono, S. Ohara [et al.]//Fukushima J. Med. Sci. — 2013. — Vol. 59, № 1. — P. 15-26.

5. Lardhi A.A. Henoch-Schonlein purpura in children from the eastern province of Saudi Arabia/A.A. Lardhi // Saudi Med. J. — 2012. — Vol. 33, № 9. — P. 973-978.

6. Moore S. Henoch-Schonlein purpura / S. Moore, A. Bowden, S. Afify // BMJ Case Rep. — 2011. — Vol. 23. — P. 2011-2012.

7. Naija O. Predictive factors of severe Henoch-Schonlein nephritis in children: report of 34 cases / O. Naija, J. Bouzaraa, R. Goucha-Louzir, M.R. Lakhoua // Tunis Med. — 2012. — Vol. 90, № 12. — P. 878-881.

8. Yin X.L. Twenty-three-year review of disease patterns from renal biopsies: an experience from a pediatric renal center / X.L. Yin, M.S. Zou, Y. Zhang [et al.] // J. Nephrol. — 2013. — Vol. 26, № 4. — P. 699-707.

Конфликт интересов: гонораров при подготовке материалов к публикации авторы не получали, и иная материальная заинтересованность отсутствовала.

Получено 19.03.14 ■

Синяченко О.В., Бевзенко Т.Б., Синяченко П.О., Дядик О.О. Донецький нацюнальний медичний унверситет iм. М. Горького

КЛШкО-МОРФОЛОПЧШ ЗЮТАВЛЕННЯ ОЗНАК УРАЖЕННЯ НИРОК ПРИ ГЕМОРАПЧНОМУ ВАСКУЛП З ЕКСТРАРЕНАЛЬНИМИ ПРОЯВАМИ ЗАХВОРЮВАННЯ

Резюме. Мета роботи: провести зютавлення характеру нир-ково! патологи з клшчним перебiгом геморагiчного васкуль ту, оцiнити взаемозв'язки екстраренальних проявiв захворю-вання з морфологiчними ознаками гломерулонефриту.

Матерiал i методи. Пд спостереженням перебували 144 хворих (56 % чоловшв та 44 % жшок). У 21 пацieнта (12 чо-ловiкiв i 9 ж1нок) зi збереженою функцieю нирок та сечовим синдромом виконано прижиттеве морфолопчне дослщження нирково! тканини. Гломерулонефрит дiагностований у 65 % вiд числа обстежених ошб, хронiчна ниркова недостатшсть I— IV стад!! — у 17 %, нефротичний синдром — у 8 %. Морфоло-пчний клас гломерулонефриту у чоловтв виявився бшьшим.

Результати i обговорення. За результатами дисперсшного й кореляцшного анал!зу, на частоту розвитку гломерулонефриту мають вплив загальний ступшь активносй геморапчно-го васкул!ту, штегральна тяжшсть екстраренальних прояв!в захворювання, виражешсть кард!ально! патолог!!, причому швидшсть клубочково! фшьтрацй корелюе з параметрами антинейтрофшьних цитоплазматичних антитш, ефективний нирковий плазмоток — з р!внем IgМ та циркулюючих !мун-них комплекшв, нирковий судинний отр — з! вмютом IgG, !з змшами з боку нирок корелюють показники в кров! ф!бри-ногену, ф!бронектину, С-реактивного протешу ! IgА. В!д стал хворих залежать ступшь в!дкладень IgЛ в мезанпучш та штер-стици, частота ф!брино!дних змш та л!мфопстюцитарно! ш-фиьтраци судин, депозийв IgM в ендотел!! кашляр!в, IgЛ, С3, С1д-фракцт комплементу — в канальцях, а в!д вшу пащен-т!в — тяжшсть тубулярного компоненту.

Висновки. При геморапчному васкулт клшжо-морфоло-пчний характер ураження нирок у вигляд! гломерулонефриту взаемопов'язаний з екстраренальними проявами захворювання, ступенем активносп хвороби ! концентращею в кров! !мунних запальних бшив.

Ключовi слова: васкулгг геморапчний, нирки, екстраре-нальш ознаки, переб!г, взаемозв'язки.

Sinyachenko O.V., Bevzenko T.B., Sinyachenko P.O., Diadyk Ye.A.

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine

CLINICOMORPHOLOGICAL COMPARISONS OF RENAL PATHOLOGY SIGNS IN HEMORRHAGIC VASCULITIS WITH EXTRARENAL MANIFESTATIONS OF THE DISEASE

Summary. The aim of the work: to make comparison ofthe nature of renal pathology and clinical course of hemorrhagic vasculitis, to assess the correlation of extrarenal manifestations of the disease with morphological signs of glomerulonephritis.

Materials and Methods. The study involved 144 patients (56 % men and 44 % women). Morphological study of renal tissues was performed in 21 patients (12 men and 9 women) with preserved renal function and urinary syndrome. Glomerulonephritis was diagnosed in 65 % of examined patients, I—IV degree chronic renal failure — in 17 %, nephrotic syndrome — in 8 %. Morphological class of glomerulonephritis was larger in men.

Results and Discussion. According to the results of variance and correlation analysis, the incidence of glomerulonephritis is affected by the overall level of activity of hemorrhagic vasculitis, integrated severity of extrarenal manifestations of the disease, the severity of cardiac pathology, at that glomerular filtration rate depends on the parameters of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, effective renal plasma flow — on the levels of IgM and circulating immune complexes, renal vascular resistance — on the content of IgG, and fibrinogen, fibronectin, C-reactive protein and IgA levels in the blood depend on the changes in the kidneys. The degree of glomerular IgA deposits in mesangium and interstitium, the incidence of fibrinoid changes and lymphohistiocytic vascular infiltration, deposits of IgM in the capillary endothelium, IgA, C3- and C1q-components of complement in the tubules depend on the gender of patient, and the severity of the tubular component — on the age of the patient.

Conclusions. In hemorrhagic vasculitis, clinicomorphological nature of kidney damage in the form of glomerulonephritis correlates with extrarenal manifestations of the disease, the degree of disease activity and concentration of immune inflammatory proteins in the blood.

Key words: hemorrhagic vasculitis, kidneys, extrarenal symptoms, course, correlations.