CC BY
33
СОСТОЯНИЕ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ
М.С. Суровикина, С.И. Полякова, E.H. Ананьева, Н.И. Урсова
МОНИКИ
До настоящего времени остаются неясными многие вопросы патогенеза хронического панкреатита у детей. В частности, практически не изучено состояние кининогенеза у детей с сочетанной гастроэнтерологической патологией и панкреатитами. С внедрением ультразвуковых методов исследования отмечается гипердиагностика так называемого «реактивного панкреатита» (РП) у детей с воспалительными заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта, функциональными и другими нарушениями. Классификации хронических панкреатитов не учитывают этого состояния. Наш опыт позволяет утверждать, что РП у детей может быть как острым пограничным состоянием, вызванным саногенетическими изменениями в организме, так и этапом патогенеза хронического панкреатита. За РП кроются начальные неосложненные формы первично хронического панкреатита, если после достижения ремиссии по основному заболеванию или выздоровления морфологические изменения поджелудочной железы (ПЖ) сохраняются дольше года.
Известно, что оценка изменений кининогенеза объективно отражает активность воспалительных реакций, состояние микроциркуляции, позволяет прогнозировать течение заболевания.
Методом ультрасонографии (Авторское свидетельство № 2163464 от 27 февраля 2001 г. «Способ диагностики панкреатита») нами определены особенности постпрандиальной реакции по способности ПЖ к «рабочей» гиперемии после приема пищи. Одновременно оценено состояние кининогенеза у детей с разными формами панкреатита в зависимости от «рабочей» гиперемии ПЖ, определяемой качеством микроциркуляции и функциональной активностью ККСК.
Кинины обладают широким спектром биологического действия:
- влияют на гладкую мускулатуру сосудов: расширяют капилляры, артериолы и венулы вследствие расслабления прекапиллярных сфинктеров; снижают артериальное давление, увеличивают скорость кровотока, снижают периферическое сопротивление, регулируют региональный кровоток и микроциркуляцию;
- влияют на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, обеспечивая участие в моторике, перистальтике, секреции;
- влияют на обмен веществ и тканевое дыхание (потребление кислорода, утилизацию глюкозы, состояние окислительно-восстановительных ферментов, регуляцию транспорта Na и воды через мембраны клеток, внутриклеточный и внутримембранный обмен кальция);
- участвуют в деятельности ЦНС (возбуждают симпатические и парасимпатические подкорковые структуры) и периферической нервной системы, регулируют состояние рецепторов, обеспечивающих действие классических гормонов.
ККСК является центральным звеном в комплексе гуморальных систем, регулирующих гомеостаз и осуществляющих адаптивно-защит-ные реакции. Кинины крови и межтканевой жидкости выполняют роль медиаторов всех жизненно важных физиологических и биохимических процессов. Это обусловлено тем, что ККСК тесно связана с четырьмя гуморальными системами: свертывающей, иммунной, фибринолити-ческой, ренин-ангиотензинной. Биохимическим посредником этих систем является калликреин. Пять гуморальных систем создают единую интегральную систему, обеспечивающую цикличность физиологических процессов, подвижность и многообразие форм деятельности организма, формирование многих адаптивных и патологических реакций [8]. Теоретический и практический интерес представляет изучение взаимосвязи между функциональным состоянием ККСК и функциональным состоянием ПЖ, в которой, как и в других органах, обнаруживаются компоненты ККСК.
При концентрациях в крови в десятки-сотни раз меньших, чем других БАВ (серотонин и гистамин), кинины определяют состояние микроциркуляции, моторной и секреторной функции, слизеобразования, что доказано в клинических и экспериментальных работах [12, 13]. Роль ККСК определяется концентрацией и соотношением ее компонентов, в разных условиях выступающих факторами защиты или альтерации. Калликреин выступает адаптогеном, повышающим резистентность слизистой оболочки к повреждению.
Состояние ККСК характеризуется тремя основными процессами: кининообразованием (при увеличении уровня общего, свободного и связанного с ингибиторами калликреинов), кининоразрушением (изменение активности кининазы) и ингибированием кининогенеза. Дефицит кининаз приводит к пролонгированию действия кининов и их накоплению в кровотоке.
Клиническое значение имеет фаза изменения кининогенеза: либо активация (усиление), либо ослабление, а также качественные изменения соотношений компонентов ККСК. Ослабление кининогенеза характерно для хронического процесса. Фаза ослабленного кининогенеза всегда сочетается с микроциркуляторными нарушениями и коа-гулопатией. Поэтому при обнаружении ослабленного кининогенеза целесообразно учитывать состояние печени. С патогенетической точки зрения ослабление кининогенеза грозит развитием осложнений и считается прогностически неблагоприятным признаком [3, 10, 16]. Нормализация кининогенеза и умеренное усиление - благоприятная тенденция в течении заболевания, показатель эффективности лечения.
В небольших концентрациях кинины являются регуляторами рабочей гиперемии органов, что обеспечивает их нормальное функционирование [12]. Высокие концентрации калликреина и снижение кини-ногена в крови отражают начало деструктивного процесса.
Данные об активации ККСК получены при острых формах дест-руктивого панкреатита в экспериментальных и клинических условиях
[4, 7, 15] (табл. 1). Это позволяет высказать предположение о формировании порочного круга между деструкцией ПЖ и патогенетическим значением кининовой системы. Соотношение и степень ослабления или активации ККСК при различных клинических формах панкреатита изучены В.А. Орловым и другими авторами [11, 12].
У больных хроническим панкреатитом равновесное соотношение компонентов ККСК изменяется, и из системы саногенеза и адаптации ККСК становится фактором повреждения. Патогенез панкреатита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки связывают с изменением обмена кининов [11, 12, 13].
Соотношение свертывающей, противосвертывающей и кининовой систем крови при хроническом панкреатите, описанное Л.И. Геллером и соавт. [7], характеризовалось уменьшением активности противосвертывающей системы крови. При обострении хронического панкреатита авторы выявили тенденцию к гиперкоагуляции и снижение концентрации свободного гепарина, этим обосновано назначение ге-паринотерапии и доказана ее эффективность.
У детей, страдающих хроническим панкреатитом, ККСК практически не изучалась. Исследованы показатели гемодинамики ПЖ и активности некоторых компонентов ККСК при хроническом и латентном панкреатитах: повышенная активность калликреина крови, которая коррелировала со стойким снижением объемного кровотока в сочетании с нарушением венозного оттока и снижением эластотонических свойств сосудов (по результатам реоплетизмограмм) [11]. Задачей исследования было:
- изучение характера изменений ККСК у детей с хроническим и реактивным панкреатитом в зависимости от тяжести течения заболевания;
- выявление взаимосвязи характера и степени нарушения кининоге-неза и состояния паренхимы поджелудочной железы - натощак и после пищевой стимуляции (по способности к «рабочей гиперемии»),
ККСК оценена у 73 больных, 17 из них с хроническим (ХП) и 56 - с реактивным панкреатитом (РП) на фоне хронических воспалительных и/или функциональных заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта. Использовали колориметрический метод определения трех форм калликреина плазмы и показатель его адсорбции на коа-лине (ПАКЛ) [15]. Показатели экзокринной функции поджелудочных желез у больных оценивались по четырем параметрам, которые свидетельствовали о наличии феномена «уклонения» ферментов в кровь и мочу.
В зависимости от экскреторной функции ПЖ больные разделены на 4 группы:
1-я - больные РП с нормальной секрецией ферментов (28); 2-я -больные РП гиперсекреторным (с феноменом «уклонения» ферментов) (28); 3-я - больные ХП с нормальной или гипосекрецией ферментов (8); 4-я - больные ХП гиперсекреторным (с феноменом «уклонения» ферментов) (9).
В 3-й и 4-й группах больных ХП (17 детей) отмечены большие колебания активности амилазы крови и мочи, как общей, так и панкреатической. Но именно у этих больных в большей степени выражены повышения активности П-амилазы и липазы крови при умеренно повышенных значениях активности общей амилазы в моче и крови.
Показатели активности ферментов и ККСК отражены в табл. 1.
Из таблицы видно, что средние показатели активности амилазы мочи у больных были выше нормы в обеих подгруппах с гиперсекреторным типом ХП и гиперсекреторным вариантом РП. У больных с нормальным уровнем ферментов при РП и ХП активность амилазы мочи практически не изменялась. Клинические проявления в виде абдоминального и диспепсического синдромов максимально выражены у больных ХП с гиперсекрецией (положительным симптомом «уклонения» ферментов).
Активность общей амилазы крови отличалась большей информативностью и использовалась как более специфический интегратив-ный показатель для характеристики подгрупп: максимальная активность выявлена у больных ХП с наличием феномена «уклонения», во 2-й группе феномен «уклонения» сомнителен. При отсутствии «уклонения» ферментов в кровь у больных РП с нормальной секрецией и у больных ХП колебания активности общей амилазы крови не превышала норму, активность общей амилазы крови отражала общие тенденции активности панкреатита и достоверно отличались от показателей больных с нарушенной экзокринной функцией ПЖ.
Средние значения активности П-амилазы и липазы во всех группах были статистически недостоверными. Вероятность повышения активности П-амилазы и липазы в крови значительно увеличивается при наличии деструктивных изменений в паренхиме: кисты, оперативное или диагностическое вмешательство, спровоцировавшие обострение панкреатита.
Изменения активности панкреатических ферментов, характеризующие тяжесть течения панкреатита, коррелировали со степенью нарушений кининогенеза. Наиболее ослабленному процессу кинино-образования соответствовали статистически достоверные повышения активности общей и панкреатической амилазы крови и мочи и липазы крови.
У всех больных РП и ХП с положительным симптомом «уклонения» ферментов активность общего калликреина снижалась вследствие уменьшения содержания калликреина, связанного с ингибиторами, - на 22% у больных РП и 65,5% у больных ХП. Клиническая картина панкреатита у этих детей была более выраженной.
При РП угнетение кининогенеза выражено слабее, чем при ХП. Более благоприятное течение заболевания у детей сопровождается относительно большим уровнем прекалликреина. Изменения показателей ПАКЛ также отражали тяжесть течения панкреатита.
Данные табл. 2 убедительно показывают, что качество постпрандиаль-ной реакции прямо зависит от состояния ККСК: чем более выражено угнетение кининогенеза, тем слабее (или вообще отсутствует) реакция пост-прандиальной «рабочей гиперемии».
Таблица 1
Изменение кининогенеза и активности панкреатических ферментов крови и мочи при панкреатитах у детей (М±т)
Панкреатит Тип секреции по «уклонению» ферментов № группы Число больных Стат. показатели Калликреин (моль/с л) ПАКЛ (%) Активность панкреатических ферментов крови и мочи
амилаза мочи (мг/с-л) амилаза крови общая (мг/с-л) пан-креати- • ческая амилаза (ед/л) липаза (ед/л)
общий связанный с ингибиторами прекалли-креин
Реактивный с нормальной секрецией 1 28 М 8700 4700 4000 18 11,3 5,0 44,03 43,6
т 435 235 186 0,9 1,6 0,6 6,11 10,9
гиперсекреторный 2 28 М 6600 4700 1900 20 19,7 10,1 78,1 56,1
т 330 235 88 1,0 1,9 3,1 4,87 4,8
Хронический с нормальной или гипосекре-цией 3 8 М 6400 4700 1700 27 14,2 4,7 104,5 45,6
т 320 235 84 1,3 1,6 0,9 36,6 7,5
гиперсекреторный 4 9 М 3850 2070 1780 29 33,3 25,5 125,50 161,5
т 192 103 86 1,4 8,6 1,3 53,9 98,6
Норма 24000± 1200 6000± 360 18000± 900 6-18 4...18 4..8 8...53 0...190
Р1-3 Р2-4 <0,01 <0,01 >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05
ю со со
Таблица 2
Активность общего калликреина плазмы крови и показатели «рабочей гиперемии» по результатам постпрандиальной сонографии
Панкреатит Секреция Стат. показатель Общий калликреин (моль/сл) Размеры поджелудочной железы (мм) Коэффициент «рабочей гиперемии»
1 2
Реактивный нормальная (п = 28) М 8700 64,6 65,2 1,05*
т 435 1,7 1,3 0,01
гиперсекреция (п = 28) М 6600 63,7 66,8 1,07*
т 330 1,3 1,4 0,01
Хронический гипо- или нормальная (п = 8) М 6400 72,6 67,4 0,97±0,01**
т 320 3,4 3,4
гиперсекреция (п = 9) М 3850 70,7 70,4
т 192 3,9 4,9
Здоровые п = 30 М 24000 51,0 65,8 1,35±0,03***
т 1200 2,7 1,25
Примечание: * - «рабочая гиперемия» сомнительна, ** - отсутствует, *** - убедительная достоверность между всеми группами р<0,01; 1 - до, 2 - после физиологической пищевой нагрузки.
Одновременным исследованием компонентов системы гемостаза - фактор XIII, фибринолитическая активность (ФЛА), концентрация фибриногена - выявлено, что при хроническом и реактивном панкреатитах ФЛА и фактор XIII снижаются (см. рис.).
Наиболее частая патология гемостаза установлена у больных с феноменом «уклонения» ферментов и выраженным ослаблением ки-ниногенеза.
■ ХП гиперсекреторный
■ РП гиперсекреторный
□ ХП нормальная или сниженная секреция
□ РП нормальная секреция 88,20%
Рис. Частота увеличения ФЛА при панкреатитах у детей.
Лечение, включавшее заместительный курс ферментов (ликреаза, Франция), антациды (маалокс, ремагель), Н2-гистаминоблокаторов (фамотидин, пилорид и др.), цитопротекторы (вентер, сукралфат), курс антихеликобактерной терпии (антибиотик + трихопол + фуразолидон), не сопровождалось нормализацией активности всех форм калликреина. Отмечена лишь тенденция повышения (на 10-15%) активности общего калликреина за счет калликреина, связанного с ингибиторами.
25%
87,50%
Таким образом, проведенные нами исследования показали:
- у больных хроническим панкреатитом отмечается выраженное ослабление кининогенеза, особенно при положительном феномене «уклонения» ферментов, что свидетельствует о нарушении экзокринной функции ПЖ, активности воспалительного процесса и микроциркуляторных расстройствах в паренхиме. Аналогичные данные об ослаблении компонентов ККСК получены у 92% больных РП, что подтверждает единые патогенетические механизмы развития РП и ХП;
- предложенный метод постпрандиальной УЗ-оценки выявил отсутствие физиологической реакции на прием пищи у больных как хроническим, так и реактивным панкреатитом. Тяжесть течения обеих форм панкреатита прямо пропорциональна снижению уровня общего калликреина, калликреина, связанного с ингибиторами, прекаллик-реина и обратно пропорциональна увеличению показателя адсорбции калликреина на коалине (ПАКЛ);
- ПАКЛ может служить достоверным критерием функционального состояния поджелудочной железы при панкреатите у детей;
- на фоне традиционных схем терапии происходит медленное и недостаточное усиление кининообразования, преимущественно за счет калликреина, связанного с ингибиторами;
- низкий уровень прекалликреина во всех группах больных свидетельствует о нарушении белковосинтезирующей функции печени;
- для повышения эффективности лечения в комплекс терапии целесообразно включать кининогенезстимулирующие средства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аматняк А.Г. Клиническое значение показателей кининовой системы крови, гистаминемии и серотонинемии у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом / Автореф. канд. дисс. - Владивосток, 1989. -21 с.
2. Бабалич А.К., Фесенко В.П., Степанов М.Н. // Вестн. хир. - 1981. - № 8. - С. 33-35.
3. Буромская Г. А., Беляков Н.В., Лаптев В.В., Кузнецов В.А. // Хирургия. - 1979. -№4.-С. 16-20.
4. Валеева В.Ф. Нарушения кининогенеза у детей с билиарной патологией и методы их коррекции / Автореф. канд. дисс. - Казань, 1993. - 17 с.
5. Визир А.Д., Коробейник Ф.Г., Бурчак E.H. // Врач. дело. - 1981. - № 10. - С. 51-54.
6. Гайворонский Ю.Г. // Врач. дело. - 1985. - № 7. - С. 16-18.
7. Геллер Л.И., Аматняк А.Г., Кобзев B.C. и др. // Врач. дело. - 1972. - № 4. - С. 85-88.
8. Дорофеев Г.И., Луфт В.М., Ткаченко Е.И. и др. // Сов. мед. - 1985. - № 3. - С. 16-20.
9. Магомедова М.П., Коровина H.A.. // Педиатрия. - 1995. - № 3. - С. 102-106.
10. Малямова Л.Н. Кпинико-функциональные изменения поджелудочной железы у детей с панкреатитом при сочетанной патологии органов пищеварения и их реабилитация в условиях поликлиники / Автореф. канд. дисс. - Екатеринбург, 1994.-21 с.
11. Орлов В.А., Ведрова H.H. // Тер. архив. - 1981. - № 2. - С. 45-48.
12. Орлов В.А., Родионов A.B.//Клин, мед. - 1988.-№ 1. - С. 18-24.
13. Степанова И.В. Состояние калликреин-кининовой системы крови у больных язвенной болезнью / Автореф. канд. дисс. - Харьков, 1980. - 20 с.
14. Сувальская Л.А., Ехалова Г.А., Бичерахова O.A. // Клин. мед. - 1979. - № 11. -
С. 34-37.
15. Суровикина М.С. // Врач. - 1995. - № 3. - С. 7-10.
ПОКАЗАТЕЛИ КИНИНОГЕНЕЗА КАК КРИТЕРИЙ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
М.С. Суровикина, Л..А. Савельева, JI.B. Тарасова, А.И. Домников, В. В. Суровикин
МОНИКИ
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о важной роли калликреин-кининовой системы крови (ККСК) в регуляции гомеостаза [1, 10, 11]. Компоненты этой системы очень рано реагируют на изменения внутренней среды организма при разнообразных патологических состояниях. Поэтому исследование в процессе лечения больного активности ферментов, субстратов, ингибиторов, пептидов, составляющих данную систему, должно являться достоверным и ранним критерием эффективности используемой терапии.
В применении к заболеваниям гепатобилиарного тракта это имеет большое значение, поскольку печень в регуляции функционального состояния ККСК играет важную роль. Этот орган не только осуществляет синтез главных составляющих ее ферментов и субстратов, пре-калликреина, высокомолекулярного кининогена, фактора Хагемана, в нем происходит также дифференцированная активация калликреина плазменного и тканевого происхождения. Большое значение имеет билиарный тракт, поскольку в нем образуются кининрасщепляющие ферменты, разнонаправленные изменения активности которых при различных заболеваниях могут приводить к созданию патологических концентраций кининов в области повреждения и в общем круге циркуляции.
По нашим данным [9], определенные стадии как острых, так и хронических воспалительных заболеваний, в том числе и болезней печени, сопровождаются неоднозначными изменениями активности ККСК и, в зависимости от фазы нарушений кининогенеза, меняется тяжесть течения гепатита, иммунологический статус больного, так как патогенез вирусных гепатитов затяжного и хронического течения включает генетически обусловленные изменения клеточного и гуморального иммунитета [3].
Принимая во внимание, что интенсивность кининогенеза, в зависимости от степени поражения гепатоцитов и стадии воспалительного процесса в печени, может быть различной, врачебная тактика при лечении больных с гепатобилиарной патологией должна быть индивидуальной, с учетом характера и фазы нарушения кининогенеза.
Нами ранее показано, что включение в терапевтический комплекс средств, нормализующих состояние ККСК, значительно повышает эффективность лечения [9].
В литературе последних лет имеются сведения о хорошем лечебном действии средств, направленных на стимуляцию неспецифической защиты организма, среди них - димефосфон и пирогенал. Оте-
