CC BY
124
УДК 616-092.11 ББК 56.14
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В КОНТИНУУМЕ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО И ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО СПЕКТРА
Т.П. КЛЮШНИК, ФГБНУНЦПЗ, г. Москва, Россия
e-mail: klushnik2004@mail.ru Л.В. АНДРОСОВА, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия
e-mail: androsL@mail.ru Н.В. СИМАШКОВА, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия e-mail: simashkovanv@mail.ru С.А. ЗОЗУЛЯ, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия
e-mail: s.ermakova@mail.ru И.Н. ОТМАН, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия e-mail: irinaot@mail.ru О.В. ШУШПАНОВА, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия e-mail: sertraline@list.ru Л.О. МАКАРОВА, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия e-mail: barlyubava@gmail.com А.М. ДУПИН, ФГБНУ НЦПЗ, г. Москва, Россия e-mail: dupin@mail.ru
Аннотация
Одной из актуальнейших проблем современной психиатрии является изучение расстройств аутистического и шизофренического спектра в детском возрасте. Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-иммунологических связей между рядом воспалительных маркеров и клиническими особенностями пациентом для потенциального использования биологических показателейв качестве дополнительного диагностического теста. При обследовании 197 детей с различными формами РАС, шизотипическим расстройством и детской шизофренией использованы психометрические шкалы (CARS, BFCRS, CGI-S). Активность ЛЭ и а1-ПИ определена спектрофотометрическим методом, уровень аутоантител к S-100b и ОБМ -иммуноферментным анализом (ИФА). Проведена комплексная оценка состояния иммунной системы, учитывающая корпоративные взаимодействия врожденного и приобретенного иммунитета в ходе иммунной активации. Выявлены корреляционные связи между стадией заболевания (обострение или ремиссия), выраженностью аутистических расстройств по шкале CARS, выраженностью кататонических расстройств по шкале BFCRS, оценкой тяжести состояния по шкале CGI-S и комплексной оценкой состояния иммунной системы (г=0,49; г=0,48; г=0,42; г=0, 60, p<0,05, соответственно). Комплексная оценка состояния иммунной системы может использоваться в качестве дополнительных диагностических критериев при клиническом обследовании для дифференциальной диагностики РАС, объективизации тяжести патологического процесса в мозге, а также определения качества ремиссии пациентов и мониторинга их состояния.
Ключевые слова: аутизм, врожденный и приобретённый иммунитет, лейкоцитарная эластаза, аутоантитела к нейроантигенам.
Актуальность.
исследованиями иммунных (как аутоиммунных) расстройств шизофренического крови пациентов
Многочисленными показана вовлеченность воспалительных, так и реакцийв патогенез
аутистического и
спектра [1, 12, 15, 16]. В выявляются различные
маркеры воспаления: повышенный уровень
провоспалительных цитокинов [7, 8], белков острой фазы [9]; изменение активности протеолитических ферментов, ответственных за сосудистую проницаемость [4, 6], а также повышенный уровень аутоантител к нейроантигенам [3, 6, 11, 13].
Механизмы выявляемых иммунологических отклонений при РАС, шизофрении и других
нарушениях развития центральной нервной системы в настоящее время не вполне ясны. Предполагается, что эти изменения отражают реакцию иммунной системы на патологический процесс в мозге, которая направлена на восстановление нарушенного гомеостаза. Вместе с тем, не исключается также возможность нарушений (в том числе, генетически обусловленных) в самой иммунной системе. Эта проблема, помимо фундаментального, патогенетического аспекта, имеет также важное прикладное значение: количественная оценка уровня воспалительных маркеров и (или) аутоантител к нейроантигенам в крови пациентов может улучшить надежность диагностики и обеспечить лабораторный мониторинг развития заболевания, т.е. использоваться для персонифицированного ведения пациентов.
Цель исследования изучение клинико-иммунологических связей между рядом воспалительных маркеров и клиническими особенностями пациентом с расстройствами аутистического и шизофренического спектра для потенциального использования этих маркеров в качестве дополнительного диагностического теста.
Материалы и методы. Обследовано197 пациентов детского возраста с РАС, шизотипическим расстройством и детской шизофренией: 1 группа - непсихотический эволютивно-конституциональный аутизм (ЭА) при синдроме Аспергера (F84.5) и детский эволютивно-процессуальный аутизм Каннера (F84.0) - 11 детей (11 мальчиков в возрасте 7 [6; 7] лет (медиана [25; 75 перцентили]); 2 гр. -инфантильный психоз (ИП) (F84.02) - 83 человека (57 мальчиков и 26 девочек в возрасте 5 [4; 6] лет); 3 гр. - атипичный детский психоз (АДП) (F84.11) - 41 человек (33 мальчик и 8 девочек в возрасте 7 [6; 7] лет);4 гр. -шизотипическое расстройство (ШР) (F21^) - 15 человек (10 мальчиков и 5 девочек в возрасте -12[10; 14] лет); 5 гр. - "Шизофрения, детский тип" (дШ) - F20.8ra3 - 47 человек (29 мальчиков и 18 девочек в возрасте 11 [8; 13] лет).
Контрольную группу составили 67 соматически и психически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами исследуемых групп.
Для количественной оценки выраженности детского аутизма использовали шкалу (Childhood Autism Rating Scale -CARS [17].
Выраженность кататонических расстройств оценивали по шкале кататонии BFCRS [10]. При клиническом обследовании пациентов с расстройствами шизофренического спектра использовалась психометрическая шкала PANSS, адаптированная для детского возраста. Для всех пациентов использовалась оценка тяжести по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale -severity CGI-S) [18].
Иммунологические показатели определяли в сыворотке периферической крови. Изучались следующие иммунологические показатели: ферментативная активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - сериновой протеазы, являющейся маркером дегрануляционной активности нейтрофилов - одного из основных клеточных компонентов врожденного иммунитета; функциональная активность al-протеиназного ингибитора (al-ПИ) - белка острой фазы воспаления, синтезирующегося в печени, роль которого заключается в ограничении протеолитической активности ЛЭ; уровень аутоантител (аАТ) к
нейроспецифическим антигенам - S-100b и основному белку миелина (ОБМ), продуцирующимися В-лимфоцитами -клетками приобретенного иммунитета.
Энзиматическую активность ЛЭ [2] и функциональную активность a1 -ПИ
определяли спектрофотометрическим методом [5]. Для определения уровня аАТ к S-100b и аАТ к ОБМ использовали иммуноферментный анализ [3].
На основе определения обозначенных выше воспалительных и аутоиммунных маркеров проводилась также комплексная оценка состояния иммунной системы пациентов, учитывающая корпоративное взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в ходе иммунной активации [14]. Условно было выделено 3 уровня состояния иммунной системы: 1-й уровень - "нормальный" (активность /уровень определяемых иммунных показателей в диапазоне значений контрольной группы); 2-й уровень - "активация преимущественно врожденного иммунитета" (повышение активности ЛЭ и al-ПИ выше 75 перцентиля контрольной группы); 3-й уровень - "активация врожденного и приобретенного иммунитета" (повышение активности ЛЭ и a1 -ПИ или одного из показателей, а также уровня аутоантител выше 75 перцентиля контрольной группы).
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью
непараметрического статистического
программного обеспечения Statistica-7 (для Windows, StatSoft., Inc, США). Межгрупповые различия определяли с использованием теста Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы - М [25-й; 75-й перцентиль]. Для оценки клинико-иммунологических связей использовали коэффициент корреляции по Spearman. Использовали уровень
достоверности: p <0,05.
Результаты и обсуждение. Клиническое обследование пациентов с РАС с использованием соответствующих
психометрических шкал показало, что выраженность аутистических расстройств увеличивается в нозологическом ряду: синдром Аспергера - 32 [32; 33,5]баллов , синдром Каннера - 45 [42; 49] баллов, психоз при ИП -46 [42; 52] баллов, психоз при АДП - 55 [53;56] баллов. В ремиссии психотических форм РАС уровень аутистических расстройств несколько снижается, но остаётся высоким: при ИП - 41,5 [37; 44] баллов, при АДП - 52 [46; 54] баллов. Аналогичные закономерности выявлены и для кататонических расстройств.
В группе пациентов с диагнозом "шизофрения, детский тип", оцененных по шкале PANSS, превалируют негативные нарушенияPANSSN - 45 [37; 47] баллов, что свидетельствует о личностной и когнитивной дефицитарности обследованных больных; в группе пациентов с диагнозом
"шизотипическое расстройство"
представленность негативных изменений была минимальнойPANSSN - 18 [16; 23] баллов.
По шкале CGI-S, применимой для всех обследуемых пациентов, умеренная тяжесть расстройств наблюдалась у пациентов с синдромом Аспергера 3,5 [3; 4] баллов; выраженные расстройства - у пациентов с синдромом Каннера и шизотипическим расстройством (5 [5; 5]; 5 [4; 5] баллов, соответственно) и тяжёлые расстройства - у пациентов остальных нозологических групп: 6 [5; 6] баллов - при ИП, 6 [6; 6] баллов - при АДП и шизофрении.
При сопоставлении клинических и иммунологических данных было выявлено, что умеренные и выраженные клинические расстройства при синдроме Аспергера и синдроме Каннера не сопровождаются активацией иммунной системы (комплексная
оценка состояния иммунной системы по определяемым воспалительным и
аутоиммунным маркерам - 1 [1; 1], что соответствует "нормальному" уровню). Вместе с тем, выраженные и тяжёлые клинические нарушения в психозе при ИП, АДП, шизофрении и шизотипическом расстройстве ассоциированы с активацией иммунной системы различной степени: активации иммунной системы при ШР - 2 [1; 2], ИП -2 [2;
2], т.е. активирован преимущественно врождённый иммунитет, при АДП и ДШ - 2 [2;
3], что соответствует активации как врождённого, так и приобретённого иммунитета.
Таким образом, обострение заболевания при прогредиентных формах РАС сопровождается активацией иммунной системы и углублением имеющихся аутистических расстройств. Вместе с тем, аутистические и кататонические расстройства при эволютивных формах РАС не сопровождаются активацией иммунной системы и являются, вероятно, отражением сформировавшегося ранее дефекта, вследствие чего могут быть отнесены к негативным расстройствам.
Итак, сопоставление клинических и иммунных показателей при различных формах РАС показывает, что активация иммунной системы вовлечена лишь в обострение заболевания, а сформированные ранее нарушения в мозге, находящие отражение в той или иной клинической симптоматике, не сопровождаются иммунными реакциями.
Тесные взаимосвязи были выявлены между тяжестью клинического состояния пациентов с психотическими формами аутистических и шизофренических расстройств и комплексной оценкой состояния иммунной системы: стадией заболевания (обострение или ремиссия), выраженностью аутистических расстройств по шкале CARS, выраженностью кататонических расстройств по шкале BFCRS а также оценкой тяжести состояния по шкале CGI-Sи комплексной оценкой состояния иммунной системы (г=0,49;г=0,48; г=0,42; г=0, 60, p<0,05, соответственно).
В целом, по уровню активации иммунной системы, и по тяжести клинической симптоматики рассмотренные нозологические состояния представляют континуум
расстройств, на одном полюсе которого находится синдром Аспергера, на противоположном- атипичный детский психоз
и шизофрения (рис. 1).
Таким образом, можно заключить, что степень активации иммуннойсистемы (на основе определения активности ЛЭ и а1-ПИ, а также уровня аАТ к S-100bи ОБМ) в крови пациентов с РАС и шизофреническими расстройствами может служить мерилом остроты и тяжести патологического процесса в мозге и использоваться в качестве дополнительного теста при клиническом обследовании пациентов.
Рис. 1. Комплексная оценка иммунологических показателей при расстройствах аутистического (ЭА, ИП, АДП) и шизофренического (ШР, ДШ) спектра.
Список литературы
1. Андросова Л.В. Показатели врождённого и приобретённого иммунитета в оценке тяжести клинического состояния пациентов с детской шизофренией / Л.В. Андросова, Н.В. Симашкова, О.В. Шушпанова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2016. - №2 - С. 85-89.
2. Доценко В.Л. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по её энзиматической активности с синтетическим субстратом / В.Л. Доценко, Е.А. Нешкова, Г.А. Яровая // Вопр. Мед. Хим. - 1994. - 40(3). - С. 20-25.
3. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях психического развития детей раннего возраста / Т.П. Клюшник, Н.С. Сергиенко, Е.В. Даниловская и др. //Журн. неврол. и психиат. - 1999 - 99(6). - С. 44-46.
4. Клюшник Т.П. Состояние врождённого и приобретённого иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра / Т.П. Клюшник, Л.В. Андросова, Н.В. Симашкова и др. // Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2011 - 111(8). - С. 41-45.
5. Нартикова В.Ф. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы) /В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина //Вопр. Мед. Хим. - 1979. - 25(4). -С. 494-499.
6. Шмакова О.П. Клинико-иммунологические корреляции у детей и подростков с хроническими психическими расстройствами вне обострения / О.П. Шмакова, Л.В. Андросова, А.А. Шмакова и др. // Психиатрия. - 2015. - №1 (65). - С. 17-23.
7. Ashwood P. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome / P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto et al. // Brain Behav Immun. -2011 - 25(1). - Р. 40-45.
8. Ashwood P. Associations of impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders / P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto et al. // J Neuroimmunol. - 2011 - 232(1-2). - Р. 196-199.
9. Brown A.S. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort / A.S. Brown, A. Sourander, S. Hinkka-Yli-Salomaki et al. //Mol Psychiatry. - 2014. - 19(2). - Р. 259-264.
10. Bush G. Rating scale and standardized examination. / G. Bush, M. Fink, G. Petrides et al. //Acta Psychiatr Scand. - 1996. - 93(2). - Р. 129-136.
11. Cabanlit M. Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder / M. Cabanlit, S. Wills, P. Goines et al. //Acad Sci. - 2007. - 1107. - Р. 92-103.
12. Goines P. The immune system's role in the biology of autism / P. Goines, J. Van de Water // Curr Opin Neurol. - 2010. -23(2). - Р. 111-117.
13. Goines P. Autoantibodies to cerebellum in children with autism associate with behavior / P. Goines, L. Haapanen, R. Boyce et al. //Brain Behav Immun. - 2011. - 25(3). - Р. 514-523.
14. Hoebe K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler //Nat Immunol. - 2004. -10. - Р. 971-974.
15. Mitchell R H. Inflammation in children and adolescents with neuropsychiatric disorders: a systematic review / R.H. Mitchell, B.I. Goldstein // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. - 2014 - 53(3). - Р. 274-296.
16. Onore C. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism / C. Onore, M. Careaga, P. Ashwood // Brain Behav Immun. - 2012. - 26(3). - Р. 383-392.
17. Schopler E. Toward objective classification of childhood autism: Chilhood Autism Rating Scale (CARS) / E. Schopler, R.J. Reichler, R.F. DeVellis, K. Daly // JAutismDevDisord. - 1980. - 10(1). - Р. 91-103.
18. Spearing M.K. Modification of the Clinical Global Impressions (CGI) Scale for use in bipolar illness (BP): the CGI-BP / M.K. Spearing, R.M. Post, G.S. Leverich et al. //Psychiatry Res. - 1997. - 73(3). - Р. 159-171.
STATUS OF THE IMMUNE SYSTEM IN THE CONTINUUM OF AUTISTIC DISORDERS AND
SCHIZOPHRENIA SPECTRUM
T.P. KLYUSHNIK, MHRC, Moscow, Russia L.V. ANDROSOVA, MHRC, Moscow, Russia N. V. SIMASHKOVA, MHRC, Moscow, Russia S.A. ZOZULYA, MHRC, Moscow, Russia I.N. OTMAN, MHRC, Moscow, Russia O.V. SHUSHPANOVA, MHRC, Moscow, Russia L.O. MAKAROVA, MHRC, Moscow, Russia A.M. DUPIN, MHRC, Moscow, Russia
Abstract
One of the urgent problems of modern psychiatry is the study of autism and schizophrenia spectrum in childhood.
The aim of this study was to evaluate clinical and immunological relationships between a number of inflammatory markers and clinical features of the patient to the potential use of biological indicators as an additional diagnostic test.
In a study of 197 children with various forms of ASD, schizotypal disorder and childhood schizophrenia used psychometric scale (CARS, BFCRS, CGI-S). Activity of LEand a1-PI is determined spectrophotometrically, the level of autoantibodies to S-100b and MBP - linked immunosorbent assay (ELISA). The complex assessment of the state of the immune system, which takes into account corporate interaction of innate and adaptive immunity during immune activation. Revealed correlation between the stage of the disease (exacerbation or remission), the severity of autistic disorders on the scale of the CARS, catatonic disorder severity scale BFCRS, assessment of severity on a scale of CGI-S and comprehensive assessment of the state of the immune system (r = 0,49; r = 0 48; r = 0,42; r = 0, 60, p <0,05, respectively).
A comprehensive assessment of the state of the immune system can be used as additional diagnostic criteria for clinical examination for the differential diagnosis of ASD, the objectification of the severity of the pathological process in the brain, as well as determining the quality of remission patients and monitoring of their condition.
Keywords: autism, innate and adaptive immunity, leukocyte elastase, autoantibodies to neuroantigens.
