CC BY
426
УДК 616.89 - 008.48 - 053.3 ББК 56.12
НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
И.В. ЗАБОЗЛАЕВА, ГБОУВПО ГБОУВПО ЮУГМУМинздрава России, г. Челябинск, Россия
e-mail: zabazl@mail.ru
Л.Ф. ТЕЛЕШЕВА, ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
e-mail: teleshevalarisa@mail. ru Е.В. МАЛИНИНА, ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
e-mail: malinina.e@rambler.ru
Аннотация
Актуальность изучения расстройств аутистического спектра (РАС) обусловлена высокой распространенностью до 50-116 случаев на 10 000 детского населения, отсутствием точных знаний об этиологии и патогенезе, недостаточной разработанностью вопросов терапии и коррекции, что делает необходимым поиск специфических нейробиологических маркеров: генетических, иммунологических, нейрофизиологических, биохимических. В настоящее время существуют различные гипотезы этиологии РАС: биологические, психологические, социальные, которые не исключают друг друга, а описывают одновременное влияние различных этиологических факторов.
Ключевые слова: расстройства аутистического маркеры, дизнейроонтогенетические теории.
Актуальность. Расстройства аутистического спектра (РАС) - это группа комплексных нарушений психического развития,
характеризующихся отсутствием способности к социальному взаимодействию, общению, стереотипностью поведения, которые проявляются в возрасте до трех лет. Помимо основной триады признаков при данном расстройстве может также наблюдаться умственная отсталость, эпилептиформные проявления, микроаномалии и пороки развития. РАС (ОМ1М 209850) являются гетерогенной группой заболеваний с различной этиологией и патогенетическими механизмами [26, 76].
Актуальность к проблеме детского аутизма со времен его описания Ь. Каппег (1943) объясняется отсутствием точных знаний о его этиологии и патогенезе, незавершенностью классификации, недостаточной
разработанностью вопросов терапии и коррекции поведенческих расстройств, а также высокой представленностью в детском возрасте [36]. Значимость вопроса определяется хроническим течением аутизма и резистентностью к терапии. В настоящее время расстройство не имеет географических, экономических, культурных границ и включает нозологически разные заболевания. Научный интерес к нему в мире перестал быть узкой
спектра (РАС), генетические, иммунологические
проблемой детской психиатрии и переместился в одну из центральных областей клинико-биологических исследований [26].
Частота встречаемости аутистических расстройств за последние годы поднялась от 4 -5 до 50 - 116 случаев на 10 000 и составляет 1% в детской популяции [5, 27, 37, 44, 57, 58, 60, 67, 78, 80, 92]. По последним данным Всемирной организации здравоохранения (67 сессия Всемирной ассамблеи, пункт 13,4 А67/17 от 21 марта 2014) для Европы медианный показатель распространенности РАС составляет 61,9/10 000, а для стран Америки - 65,5/10 000 [31].
Этот рост во многом обусловлен реальной распространённостью аутистических
расстройств, изменениями в возрасте диагностики, уровне осведомлённости населения о проблеме, влиянием изменяющихся дополнительных факторов внешней среды, коморбидность с другими нарушениями. Например, ряд метаболических, генетических заболеваний связаны с РАС; риск возникновения эпилепсии у детей с аутизмом наблюдается в 10% до 30% случаев; также при аутистических расстройствах отмечаются критерии СДВГ и синдрома Туретта [23, 37, 50, 55, 56, 57, 79, 84, 89, 91, 97, 98].
Развитие аутизма ассоциировано с некоторыми пре- и перинатальными факторами
риска: повышенный возраст матери либо отца; низкий вес при рождении, гипоксия при родах; вирусные инфекции, в частности, краснуха, корь [45, 73, 97].
Расстройства аутистического спектра встречаются чаще у мальчиков, чем у девочек, соотношение находится в пределах от 2,6:1 до 4:1. Риск возникновения РАС у лиц мужского пола более выражен при высоко функциональных случаях, при тяжёлом аутизме отношение полов приближается 1:1 [31, 45].
Высокая распространенность, коморбидность с другими нозологически разными заболеваниями, делает необходимым изучение разнообразных причин происхождения и поиска специфических нейробиологических маркеров расстройств аутистического спектра.
В настоящее время существуют различные гипотезы этиологии РАС: биологические, психологические, социальные и даже экологические, которые не исключают друг друга, а скорее описывают нарушения в разных системах. Причины возникновения могут заключаться в одновременном влиянии различных этиологических факторов, например, генетической предрасположенности в сочетании с действием какого-либо вируса или микроорганизма на определенной стадии внутриутробного развития [26, 63, 64].
В группу биологических причин входят генетические концепции, иммунологические гипотезы, теории об общемозговых нарушениях развития нервной системы, связанные с действием перинатальных, нейрохимических факторов для понимания которых учитывается влияние внешней среды [43, 48, 95].
Генетическая концепция возникновения РАС предполагает полигенный тип наследования, подразумевает вовлеченность большого количества генов (от 6-10 до 15), генных сетей и демонстрирует связь с геномными вариациями, среди которых преобладают хромосомные аномалии, включающие микроаберрации и СКУб (вариации числа копий
последовательностей ДНК) [6, 26, 45, 68, 69].
Частыми структурными хромосомными аномалиями являются спонтанные
микроделеции/микродупликации, образовавшиеся при перестройках
определенных участков генов, которые связаны с известными генетическими синдромами (н-р, Ангельмана, Прадера-Вилли) [6].
В настоящее время не существует строго определенных генов аутизма. За последние годы
было идентифицировано несколько десятков генов-кандидатов (18) с множественными точечными мутациями de novo и генных (геномных) сетей, нарушения в которых вызывают предрасположенность к аутизму [6, 49, 69,].
Хотя значительная роль в возникновении аутизма отводится генам, влияющим на созревание синаптических связей в головном мозге, однако в настоящий момент не ясно, что больше влияет на возникновение расстройств: взаимодействие множества генов либо редко возникающие мутации. [45].
Несмотря на ведущую роль генетических факторов в возникновении РАС, большинство детских психиатров определяют патогенез аутизма на основании
дизнейроонтогенетической теории и рассматривают его, как диссоциированный, искаженный, задержанный тип дизонтогенеза [1, 3, 7, 26, 35, 38, 48, 72, 74, 88, 96].
Одни исследователи определяли аутизм как дезинтегративное состояние в континууме личностных расстройств шизоидного типа, латентных и процессуальных состояний, приступных, постприступных
шизофренических нажитых, другие
высказывали версии фенокопирования аутистических признаков в связи с органическим поражением активирующих систем мозга [1, 3, 7, 24, 25, 88].
Гипотезы о причинах возникновения РАС, основанные на нарушениях развития головного мозга, подтверждаются с помощью нейрорадиологических методов обследования, которые выявляют сокращения объема височной коры, морфологические изменения мозжечка (гипоплазия червя и ствола), патологию мозолистого тела, локальное расширение лобной коры, нарушенное созревание нейронов во фронтальной коре, изменения перивентрикулярного белого вещества и увеличение объема боковых желудочков мозга [26, 32, 33, 46].
Хотя нет единого мнения о связи между временем возникновения, локализацией повреждения и тяжестью расстройства, также сомнительно этиологическое значение неблагополучных родов, возможно РАС являются результатом влияния множества факторов, действующих на стадии развития и затрагивающих многие, либо все функциональные системы мозга, нарушающие
временной процесс развития мозга [11, 26, 47, 82]
Согласно гипотезам возникновения РАС, основывающимся на нарушениях развития нервной системы, поражения мозга могут быть вызваны в определенный период развития плода или после рождения ребенка [26]. Хотя эти данные не исключают возможности более позднего запуска механизмов аутизма, тем не менее они являются свидетельством того, что основа расстройства относится к самым ранним стадиям развития [26, 48].
Клеточные и молекулярные причины происходящего на ранней стадии патологически избыточного роста неизвестны, неясно также, вызывает ли этот избыточный рост нервных систем характерные признаки аутизма. В существующих гипотезах предполагается избыток нейронов, ведущий к увеличению локальных связей в ключевых участках мозга; нарушение нейромиграции на ранней стадии развития; разбалансировка возбудительно-тормозных нейросетей; нарушение
формирования синапсов и дендритных шипиков, например, при взаимодействии с регуляторной системой клеточной адгезии (нейрексины-нейролигины), сбой в регулировке синтеза синаптических белков [53, 71, 86, 90]. Нарушенное синаптическое развитие может также играть роль при эпилепсии, что, возможно, объясняет пересечение двух расстройств [94]. Подтверждением этого является наличие эпилептиформной активности при проведении ЭЭГ-мониторирования ночного сна, что может быть причиной нарушений речевого развития в формировании аутистического регресса у детей [22, 23, 93].
В возникновении расстройств аутистического спектра патопластическую роль оказывает возрастной фактор. Если рассматривать аутизм как фенотипический признак остановки или нарушения онтогенеза, который включает критические периоды, когда происходят значительные структурно-функциональные перестройки, которые обеспечивают осуществление новых физиологических функций. Для этих периодов характерна особая чувствительность к повреждающим факторам, которые могут включать все известные тератогены: травмы, в том числе родовые; инфекции или постинфекционные состояния матери во время беременности; нарушение обмена веществ, вакцинации, лекарственные средства, а также определённые продукты
питания, тяжёлые металлы, промышленные токсины (растворители, выхлопы дизельных двигателей, полихлорированные дифенилы (ПХД), фталаты и фенолы); алкоголь, курение, наркотики и пренатальный стресс, которые оказывают своё воздействие в течение первых восьми недель онтогенеза [2, 29, 30, 83].
Еще одна биологическая гипотеза -нейрохимическая теория, основанная на утверждении о дисбалансе у детей с аутизмом в нейромедиаторных системах
(глутаматергической, ГАМК-ергической,
серотонинергической, дофаминергической и т.д.), которые играют важную роль в деятельности и созревании центральной нервной системы. Некоторые авторы отмечают, что наибольшее значение нейрохимические гипотезы имеют в отношении этиологии эндогенных аутистических расстройств [26, 39].
При аутизме нарушена возрастная динамика моноаминергических нейромедиаторов
особенно в год и 5 лет: понижение серотонина в 4,9 раза, дофамина в 2,8 раза и норадреналина в 1,2-1,4 раза. Эти нарушения совпадают с критическими периодами формирования и созревания различных структур головного мозга, что может приводить к проявлению симптомов заболевания [8, 9, 10].
Ряд авторов обнаружили аминокислотный дисбаланс при аутистических расстройствах, таких как, повышение уровня глутамата плазмы, аспарагиновой кислоты наряду с таурином, фенилаланином, аспарагином, тирозином, аланином и лизином. Это может быть вызвано опосредованными иммунными реакциями, витаминной недостаточностью, изменениями нейромедиаторного транспорта или метаболическими расстройствами [81].
Доклинические исследования на животных показывают, что социальная отгороженность, являющаяся одним из наиболее значимых нарушений функционирования при
аутистических расстройствах, опосредованно, и, по крайней мере, частично, связана с дисбалансом серотонина, мелатонина и опиоидов [51]. Некоторые авторы указывают на повышение концентрации опиоидных пептидов в плазме крови и спинномозговой жидкости при расстройствах аутистического спектра, позволяющее предположить, что
гиперактивность опиоидных систем мозга может лежать в основе таких симптомов аутизма, как отсутствие социализации и снижение болевой чувствительности [59].
Успешное развитие нервной системы зависит от сбалансированной иммунной реакции, их взаимодействия начинаются на ранней эмбриональной стадии. У детей с аутизмом наблюдаются некоторые симптомы, которые можно объяснить иммунными нарушениями [62].
В последние годы в клинической психиатрии предметом активного научного интереса является изучение клинико-иммунологического статуса детей с нервно-психическими расстройствами [17, 19, 28, 30, 40, 41].
Существует гипотеза о потенциальной роли дисфункции иммунной системы при аутизме. Результаты исследования клеточного иммунитета на небольшом количестве пациентов с РАС, показали, что у детей с синдромом Каннера отмечалось повышение абсолютного количества Т-цитотоксических и лимфоцитоподобных КК клеток, что может свидетельствовать об активации иммунитета, длительности и тяжести течения хронического процесса [12, 13].
Также у лиц с РАС отмечаются изменения гуморального иммунитета. Есть мнение, что низкий уровень иммуноглобулинов (1§), а именно снижение 1§М и 1§0 имеет корреляцию с тяжестью поведенческих симптомов [66]. Хотя роль снижения общего уровня
иммуноглобулинов является неясной, вполне возможно, что дефект в общем сигнальном пути приводит к изменениям развития нервной и иммунной систем [14, 20, 62]. Результаты исследования гуморального иммунитета на небольшом количестве пациентов с РАС выявили, что показатели уровней 1§М и 1§А достоверно выше у детей с атипичным аутизмом, чем при синдроме Каннера, но не выходят за пределы референсных значений, что может свидетельствовать об обострении хронического расстройства или остром воспалительном процессе [12, 13].
Уровень активации иммунных факторов значительно варьирует в зависимости от остроты, стадии степени прогредиентности, тяжести заболевания. Ряд исследований показали вовлеченность иммунных механизмов в патогенез заболеваний экзогенного и эндогенного генеза. Так, у детей с нарушениями развития нервной системы было выявлено повышение в сыворотке крови ферментативной активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональной активности а1-протеиназного
ингибитора (а1-ПИ) - белка острой фазы воспаления [15, 19, 30, 31].
Дальнейшие исследования по изучению иммунологических показателей, в том числе уровня аутоантител (аАТ) к
нейроспецифическим антигенам - 8-100Б и основному белку миелина (ОБМ), показало, что их изменения сопровождают тяжелые болезненные состояния у детей с РАС, подтвердило взаимосвязь между тяжестью психического состояния и уровнем активации иммунной системы. Отмечалось значительное повышение активности ЛЭ и а1-ПИ, уровень аАТ к Б-100Б, ОБМ не превышал контрольные значения, что, возможно, свидетельствовало о меньшей выраженности патологических процессов у детей с РАС на момент обследования с относительной стабильностью в клиническом состоянии. Полученные результаты позволили считать, что маркерами тяжести заболевания могут быть повышение уровня активности ЛЭ, острофазных белков -маркеров воспаления. В дальнейшем это может быть использовано для диагностики, оценки эффективности лечения [15,16, 18, 21, 26, 30, 31, 40, 41, 42].
Помимо повышенного уровня ЛЭ и острофазных белков, у пациентов с РАС могут выявляться и другие изменения иммунологических показателей в спектре цитокинов: повышение в плазме макрофагального ингибирующего фактора (М1Б), снижение бета-трансформирующего фактора роста (ТОБ-Р); лептина, которые отражают тяжесть аутистических расстройств [2, 14].
В последнее время все больше обсуждается гипотеза об инфекционной и токсической причине аутизма. Изменение показателей клеточного иммунитета, таких как уменьшение активности КК клеток, понижение процентного количества Т-хелперов, повышение
интерлейкинов (1Ь), активация тучных клеток, увеличивают чувствительность нервной системы детей с РАС к действию различных токсических веществ [14, 20, 31, 62].
Зарубежными и отечественными
исследования была заложена аутоиммунная теория возникновения РАС после того, как в крови пациентов был обнаружен высокий уровень аутоантител к различным антигенам мозга: глиальному фибриллярному кислому протеину (ГФКБ), основному белку миелина (ОБМ), нейрофиламентным белкам (БНФ),
фактору роста нервов (ФНР), рецептору серотонина [4, 26, 52, 77, 75].
Пока не определены причины, вызывающие возрастание уровня аутоантител к нейрогенам у больных с РАС. Возможно, оно является следствием проникновения антигенов мозга в кровь через поврежденный
гематоэнцефалический барьер, попадающие в кровь они инициируют иммунные реакции, в частности соответствующие антитела. Наоборот, повышение их является следствием внутричерепного синтеза, наличием общих антигенных детерминант между вирусами, микроорганизмами, белками мозга или нарушениями в самой иммунной системе [26].
Повышение уровня аутоантител к нейрогенам не является специфическим для заболеваний аутистического спектра, наблюдается не у всех пациентов и зависит от клинических особенностей. Высокий уровень аутоантител выявляется у пациентов с тяжелыми формами и в стадии обострения заболевания с психотическими реакциями [19, 42]. Возможно, этим можно предположить потенциальную патогенетическую роль аутоантител в нарушении развития и функционирования нервной системы [26].
Широко обсуждаются гипотезы,
связывающие манифестацию аутистических проявлений с воздействием ртутьсодержащих консервантов, содержащихся в некоторых вакцинах, в частности тимеросала. Единого мнения в отношении роли ртутьсодержащих вакцин не существует, исследователи занимают противоречивые позиции. Так, одни предполагают, что вирусные антигены, содержащиеся в вакцинах, инициируют синтез антител, которые могут перекрестно реагировать и с антигенами мозга, но при наличии генетической уязвимости, запуская аутоиммунные реакции. Другие считают, что токсическое действие на нервную систему оказывает ртутьсодержащий консервант тимеросал, добавляемый в вакцины, также и в этом случае важную роль играет генетический фактор, определяющий предиспозицию к развитию аутоиммунных заболеваний [26]. Время проведения стандартной вакцинации ребёнка может совпасть с моментом, когда родители впервые замечают его аутистические симптомы. Беспокойство по поводу роли вакцин привело в некоторых странах к снижению уровня иммунизации населения, что повысило риск вспышек заболеваемости корью. При этом
в подавляющем числе научных исследований не найдено связи между ММЯ-вакциной и аутизмом, а также убедительных научных доказательств воздействия тимеросала на риск развития аутизма [54, 61, 70, 85].
В последнее время большой интерес со стороны большинства родителей детей с РАС проявляется к различным альтернативным подходам и методикам коррекции аутизма. Наиболее популярным из них является соблюдение безказеиновой диеты, на фоне которой у некоторых пациентов наблюдается послабление аутистических симптомов, что может свидетельствовать о вовлеченности нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта в патогенез РАС. Родители отмечают тот факт, что в первые дни введения диеты у некоторых детей наблюдается состояние, сходное с "синдромом отмены" у опийных наркоманов, что также может свидетельствовать в пользу опиоидной теории аутизма [26].
С открытием опиоидных пептидов пищевого происхождения - казоморфинов, продуктов гидролиза казеина молока, глиадо- и глютеноморфинов - продуктов гидролиза белков злаковых культур, возникла разновидность опиоидной теории -"экзорфиновая гипотеза аутизма", которая рассматривает связь с нарушением проницаемости кишечного барьера (вследствие дефекта развития и/или инфекционных заболеваний), а также снижением активности ферментов, расщепляющих белки и пептиды с повышенным содержанием их в крови ребенка. Способствовать накоплению пептидов может низкая активность пептидаз, циркулирующих в крови, образующиеся экзорфины, проникают в мозг, где оказывают воздействие на нейрохимические системы, приводя к развитию аутистической симптоматики [26, 31, 34,]
В ряде случаев одним из возможных способов снижения содержания экзорфинов у пациентов с аутистическими расстройствами может быть назначение безказеиновой и безглютеновой диет или ферментных препаратов, способствующих полному расщеплению пептидов в желудочно-кишечном тракте. Такой подход у некоторых пациентов приводит к клиническому улучшению, причем, чем младше ребенок, тем лучше он реагирует на диетотерапию [26, 31, 99].
Поскольку РАС - это расстройство полиэтиологическое, то необходимо определять тех пациентов, для которых диетотерапия будет
патогенетически обоснована и не следует назначать диету неразумно. В некоторых случаях это может представлять риск для ребёнка. Так, зарубежное исследование показало, что в сравнении со сверстниками мальчики-аутисты, соблюдающие
безказеиновую диету, имели более тонкие кости [26, 65].
Таким образом, поиск специфических нейробиологических маркеров расстройств аутистического спектра: генетических, иммунологических, нейрофизиологических, биохимических позволит объективизировать состояние нервной системы, определять остроту, тяжесть патологического процесса и проводить мониторинг развития заболевания.
Список литературы
1. Башина В.М. О синдроме раннего детского аутизма Каннера. Журн невропатол и психиат - 1974. - 74. - 10. -1538 -1542.
2. Башина В. М., Горбачевская Н. Л., Клюшник Т. П., Симашкова Н.В. Возрастной фактор в патогенезе инфантильного аутистического психоза //Исцеление: Альманах. - Вып. 2. - М., 1995. - С. 440 - 444.
3. Башина В.М. Современное состояние проблемы аутизма в детском возрасте /В.М. Башина //Психиатрия. - 2003.
- №: 3. - С. 7- 11.
4. Вартанян М.Е., Коляскина Г.И. Точка зрения психиатра на нейроиммунномодуляцию: нейроиммунное взаимодействие и его механизмы. В кн.: Биологическая психиатрия. - М.: Издательский дом "РМ-Вести", 1999. - С. 323 - 331.
5. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохроматиновые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты. - М.: Медпрактика. - 2008. - 300 с.
6. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П., Демидова И.А., Юров И.Ю. Современные представления о молекулярной генетике и геноме аутизма // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 4-2. - С. 356-367.
7. Вроно М.Ш., Башина В.М. Синдром Каннера и детская шизофрения. Журн неврол и психиат - 1975. - 75. - 9 -1379 -1383.
8. Горина А.С., Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Михнович В.И. Состояние обмена катехоламинов у детей с синдромом Аспергера // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2010. - Т. 99. №8. - С.18 - 20.
9. Горина А.С., Колесниченко Л.С. Катехоламины и их метаболиты у детей с синдромом Каннера // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2011. - Т. 100. №1. - С.73 - 76.
10. Горина А.С., Goetze S., Колесниченко Л.С. Возрастная динамика моноаминоэргических нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости при аутизме, синдроме дефицита внимания и гиперактивности и их коморбидности // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 117. №2. - С.34 - 37.
11. Гудман Р., Скотт С. Детская психиатрия - 2008 - Рук-во: Триада-X. - 349 с.
12. Забозлаева И.В. Показатели иммунитета у детей с аутистическими расстройствами. // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9 (18), №2 (2). - С. 26-29.
13. Забозлаева И.В., Телешева Л.Ф., Малинина Е.В. и др. Иммунологические показатели у детей с расстройствами аутистического спектра. // Уральский медицинский журнал. Психиатрия. - 2015. - № 8 (131). - С. 39 - 43.
14. Ишханова С. Ю., Маслова О. А., Ермакова С. А., Клюшник Т. П. Аутоантитела к нейротрофинам при дисгенезиях мозга//Материалы 9-й научно-практической конференции неврологов "Нейроиммунология". - Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2000. - С. 51 - 52.
15. Каримова Х.М., Намазова-Баранова Л.С., Мамедьяров А.М. и др. Некоторые иммунологические показатели у детей с задержкой психомоторного развития вследствие перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза //Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8. - № 2 - С. 57-63.
16. Клюшник Т.П., Сергиенко Н.С., Даниловская Е.В. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях психического развития детей раннего возраста //Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 1999. - Т. 99. - Вып. 6. - С. 44 - 47.
17. Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин А.М. Иммунологические реакции при различных формах психической патологии //Журн. неврол. и психиат. им. С. С. Корсакова. - 2009 . - Т. 109. - Вып. 4. -С. 55-58.
18. Клюшник Т.П., Калинина М.А., Сарманова З.В. и др. Динамика иммунологических и клинических показателей при детской шизофрении в процессе лечения //Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - Вып. 6. - С. 46 - 49.
19. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Симашкова Н.В. и др. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111. - Вып. 8. - С. 41 - 45.
20. Крыжановский Г. Н., Магаева С. В. Перспективы развития нейроиммунопатологии // Материалы 9-й научно-практической конференции неврологов "Нейроиммунология ". - Санкт-Петербург. - 2000. - С. 65 - 66.
21. Лобачева О.А., Ветлугина Т.П., Семке А.В. Иммунологические критерии прогноза эффективности антипсихотической терапии больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - № 1 (76)
- С. 66 - 70.
22. Малинина Е.В., Супрун С.А., Забозлаева И.В. Аутизм, эпилептиформная активность и эпилепсия. // "Доктор.Ру. "
- 2012. - №5 (73). - С .70 - 74.
23. Малинина Е.В., Забозлаева И.В., Саблина Т.Н., Сединкин А.А. Аутизм, эпилепсия и эпилептиформная активность. //Психиатрия. - 2014. - Вып. 4(60). - С. 11 - 15.
24. Мнухин С.С., Зеленецкая А.Е., Исаев Д.Н. О синдроме раннего детского аутизма или синдроме Каннера у детей. // Журн невропатол и психиат. - 1967. - 67. - 10. - 1501.
25. Мнухин С. С., Исаев Д. Н. Об органической основе некоторых форм шизоидных и аутистических психопатий. - В кн.: Актуальные вопросы клинической психопатологии и лечения психических заболеваний. - Л., - 1969. - С. 122 - 131.
26. Расстройства аутистического спектра у детей. Научно-практическое руководство/Под ред. Н.В. Симашковой. М.: Авторская академия, 2013. 264 с.
27. Ремшмидт X. Аутизм. Клинические проявления, причины и лечение. -М. - 2003. - 15.
28. Секирина Т.П., Омельченко М.А., Румянцев А.О. Исследование продукции про- и противовоспалительных цитокинов при непсихотических расстройствах юношеского возраста //Психиатрия. - 2015. - №1 (65). - С. 24 - 28.
29. Симашкова Н.В. Атипичный аутизм в детском возрасте. Дисс. докт. мед. наук. - М., 2006. - 218 с.
30. Симашкова Н.В., Якупова Л.П., Клюшник Т.П., Коваль-Зайцев А.А. Мультидисциплинарный клинико-биологический подход к изучению психотических форм расстройств аутистического спектра у детей //Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113. - № 5 (Вып. 2). - С. 35-42.
31. Симашкова Н.В., Макушкин Е.В., Расстройства аутистического спектра: диагностика, лечение, наблюдение. Клинические рекомендации (протокол лечения). - 2015. http://psychiatr.ru/
32. Скворцов И.А. Детство нервной системы. - М.: Тривола. - 1995. - 96 с.
33. Скворцов И.А., Ермоленко Н.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. //МЕДпресс. - 2003. -368 с.
34. Соколов О.Ю., Кост Н.В., Андреева О.О. и др. Возможная роль казоморфинов в патогенезе детского аутизма. Психиатрия. - 2010. - 3. - С. 29 - 35.
35. Сухарева Г.Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. М: Медицина - 1965. - Т.3. - 270 с.
36. Тиганов А.С., Башина В.М. Современные подходы к пониманию аутизма в детстве // Журнал неврологии и психиатрии. - 2005. - Т. 105. - С. 4 - 13.
37. Тиганов А.С., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез и новые биологические маркеры психических болезней //Вестник РАМН. - 2012. - № 9: - С. 45-53.
38. Ушаков Г.К. Детская психиатрия. - М: Медицина. - 1973. - 392 с.
39. Филиппова Н.В., Барыльник Ю.Б. Нейрохимические аспекты этиопатогенеза расстройств аутистического спектра // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 8. - С. 11 - 15.
40. Шмакова О.П., Андросова Л.В., Шмакова А.А., Отман И.Н., Клюшник Т.П. Клинико-иммунологические корреляции у детей и подростков с хроническими психическими расстройствами вне обострения //Психиатрия. - 2015. - №1 (65).
- С. 17 - 23.
41. Щербакова И.В., Козловская Г.В., Калинина М.А., Клюшник Т.П. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей высокого риска возникновения шизофрении и больных шизофренией детей // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105. - Вып. 11. - С. 45-49.
42. Щербакова И.В., КалининаМ.А., Козловская Г.В. и др. Иммунный статус детей с психическим дизонтогенезом // Психиатрия. - 2007. - № 5 (29). - С. 60 - 63.
43. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Воинова В.Ю. и др. Диагностика сложных случаев геномных заболеваний и хромосомных аномалий у детей с использованием серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH): необходимость использования новейших методов молекулярной диагностики. Сложные диагностические случае в практике детского врача // под ред. А.Д. Царегородцева, В.В. Длина. - М.: Пресс-Арт, 2010. - С. 116-132.
44. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Куринная О.С., Сильванович А.П., Юров Ю.Б. Генетические аспекты психологических и поведенческих нарушений у детей с аутистическими расстройствами и трудностями в обучении: диагностика геномных и хромосомных нарушений с использованием ДНК-микрочипов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=6449 (дата обращения: 20.04.2016).
45. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology // Nat. Rev. Genet.
- 2008. - Vol. 9, № 5. - Р. 341 - 355.
46. Akshoomoff N., Pierce K., Courchesne E. The neurobiological basis of autism from a developmental perspective. // Development and Psychopathology. - 2002. - Vol. 14 (3). - p. 613 - 634.
47. Amaral D.G., Schumann C.M., Nordahl C.W. "Neuroanatomy of autism". Trends Neurosci - 2008. - 31 (3): 137 - 45.
48. Arndt T. L., Stodgell C. J., Rodier P. M. "The teratology of autism". //Int JDev Neurosci - 2005. - 23 (2-3): 189 - 99.
49. Benjamin M.N., Yan K, Li L. et al. Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders //Nature.
- 2012. - Vol. 485(7397). - P. 242-245.
50. Bertoglio K., Hendren R.L. "New developments in autism". Psychiatr Clin North Am - 2009. - 32 (1): 1 - 14.
51. Chamberlain R.S., Herman B.H. A novel biochemical model linking dysfunctions in brain melatonin, proopiomelanocortin peptides, and serotonin in autism //Biol. Psychiatry. - 1990. - Vol. 28. - P. 773-793.
52. Connolly A.M., Chez M.G., Pestronk A., Arnold S.T., Metha S., Deuel R.K. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism and other neurologic disorders. J. Pediatrics. - 1999. - 134 (5): p. 1 - 13.
53. Courchesne E., Pierce K., Schumann C.M. et al. "Mapping early brain development in autism". Neuron - 2007. - 56 (2): 399 - 413.
54. Doja A, Roberts W. "Immunizations and autism: a review of the literature". Can J Neurol Sci - 2006 - 33 (4): 341-6. PMID 17168158.
55. Eaves L.C., Ho H.H. "Young adult outcome of autism spectrum disorders". J Autism Dev Disord - 2008. - 38 (4): 739 -47.
56. Folstein S.E., Rosen-Sheidley B. "Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder". Nat Rev Genet -2001. - 2 (12): 943 - 55.
57. Fombonne E. "Epidemiology of pervasive developmental disorders". Pediatr Res. - 2009.
58. Garralda M.E., Raynaud J.P. Drain, mind and developmental psychopathology in childhood, UK, Copyringht 2012 by international Association of Child and Adolescent Psychiatry and Allied Professions (IACAPAP) - 2012. - p. 317.
59. Gillberg C., Terenius L., Linnerholm G. Endorphin activity in childhood psychosis //Arch. Gen. Psychiatry. - 1985. - Vol. 42. - P. 780-783.
60. Gillberg C., Hellgren L. Психиатрия детского и подросткового возраста / Под ред. К. Гиллберга и Л. Хеллгрена, рус. изд. Под общей редакцией академика РАМН П.И. Сидорова; пер. со швед. Ю.А. Макковеевой. М.: "ГЭОТАР-МЕД".
- 2004. - 544 с.
61. Gerber J.S., Offit P.A. "Vaccines and autism: a tale of shifting hypotheses". Clin Infect Dis - 2009 - 48 (4): 456-61. DOI: 10.1086/596476. PMID 19128068. Lay summary - IDSA (2009-01-30).
62. Goines P., Judy Van de Water. Material infection and immune involvement in autism. Trends Mol Med. - 2011. - 17 (7): 389 - 394.
63. Happé F., Ronald A., Plomin R. "Time to give up on a single explanation for autism". Nat Neurosci - 2006. - 9 (10): 1218
- 20.
64. Happé F, Ronald A. "The fractionable autism triad': a review of evidence from behavioural, genetic, cognitive and neural research". NeuropsycholRev - 2008. - 18 (4): 287 - 304.
65. Hediger M.L., England L.J., Molloy C.A., Yu K.F., Manning-Courtney P., Mills J.L. - 2008. "Reduced bone cortical thickness in boys with autism or autism spectrum disorder". J Autism Dev Disord. - 38 (5): 848 - 56.
66. Heuer L, Ashwood P., Schauer J., Goines P., et al. Reduced Levels of Immunoglobulin in Children With Autism Correlates With Behavioral Symptoms. Autism Research - 2008. - 1(5) - 275-283.
67. Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Schanen N.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13 //Neurobiol. Dis. - 2010. - Vol. 38. - Р. 181 - 191.
68. Hughes J.R. A review of recent reports on autism: 1000 studies published in 2007 // Epilepsy Behav. - 2008. - Vol.13, № 3. - P. 425-437.
69. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Molecular cytogenetics and cytogenomics of brain diseases // Curr. Genomics. -2008. -Vol. 7, № 9. - Р. 452 - 465.
70. Jain A. et al. Autism Occurrence by MMR Vaccine Status Among US Children With Older Siblings With and Without Autism (англ.) //JAMA : журнал. - 2015. - Vol. 313, no. 15. - P. 1534-1540. - ISSN 0098-7484. -doi:10.1001/jama.2015.3077
71. Kelleher R.J., Bear M.F. "The autistic neuron: troubled translation?". Cell - 2008. - 135 (3): 401-6.
72. Kinney D. K., Munir K. M., Crowley D. J., Miller A. M. "Prenatal stress and risk for autism". Neurosci Biobehav Rev -2008. - 32 (8): 1519 - 32.
73. Kolevzon A., Gross R., Reichenberg A. "Prenatal and perinatal risk factors for autism". Arch Pediatr Adolesc Med - 2007. -161 (4): 326-33.
74. Krevelen van Arn. D. Problems of differential diagnosis between mental retardation and Early Infantile autism//Acta Paedopsychiatrica. - 1977. -Vol. 39. - P. 8-10.
75. Lakatos P.L., Kiss L.S., Miheller P. Nutritional influences in selected gastrointestinal diseases. Dig Dis. - 2011. - 29 (2).
- P. 154 - 165.
76. Levy S.E., Mandell D.S., Schultz R. T. Autism //Lancet. - 2009. - Vol. 374, № 9701. - P. 1627-1638.
77. Li M., Carpio D.F., Zheng Y. et al. An essential role of NF-kappa B/toll-like receptor pathway in education of inflammatory and tissue-repair gene expression by necrotic cells. J. immunol. - 2001. - 166. - P. 7128 - 7135.
78. Lotter V. Epidemiology of autistic conditions in young children/ In: Prevalence, Social Psychiatry. - 1966. - № 1. - P. 124 -137.
79. Manzi B., Loizzo A.L., Giana G., Curatolo P. "Autism and metabolic diseases". J Child Neurol - 2008. 23 (3): 307 - 14.
80. Meyer-Lindenberg A. Introduction to topic: Autism spectrum disorders. //Der Nervenarzt. - 2011. - 5: P. 551 - 552.
81. Moreno-Fuenmayor H., Borjas I., Arrieta A., et al. Plasma excitatory amino acids in autism //Invest. Clin. - 1996. - Vol. 37. -P.113-128.
82. Müller R.A. "The study of autism as a distributed disorder". Ment Retard Dev Disabil Res Rev - 2007. - 13 (1): 85 - 95.
83. Newschaffer C. J., Croen L. A., Daniels J., Giarelli E., et al. The epidemiology of autism spectrum disorders. (англ.) // Annual review of public health. - 2007. - Vol. 28. - P. 235-258.
84. Ozgen H.M., Hop J.W., Hox J.J., Beemer F.A., van Engeland H. "Minor physical anomalies in autism: a meta-analysis".
- Mol Psychiatry. - 2008.
85. Paul R. "Parents ask: am I risking autism if I vaccinate my children?". J Autism Dev Disord. - 2009 - doi:10.1007/s10803-009-0739-y. PMID 19363650.
86. Persico A.M., Bourgeron T. "Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues". Trends Neurosci - 2006. - 29 (7): 349 - 58.
87. Rapin I., Tuchman R.F. "Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis". Pediatr Clin North Am - 2008. -55 (5): 1129 - 46.
88. Rutter M. Diagnosis and definition of chilhood autism//Journal of autism and Childhood Schisophrenia. - 1978. - № 8. -P. 139 - 161.
89. Rutter M. "Incidence of autism spectrum disorders: changes over time and their meaning". Acta Paediatr 94 (1): - 2005. 2-15.
90. Schmitz C., Rezaie P. "The neuropathology of autism: where do we stand? ". Neuropathol Appl Neurobiol - 2008. - 34 (1): 4 - 11.
91. Szpir M. "Tracing the origins of autism: a spectrum of new studies". Environ Health Perspect - 2006. - 114 (7): A 412 -8.
92. Tuchman R. Autism //Neurol. Clin. - 2003. - Vol. 21(4). - P. 915-932.
93. Tuchman R, Rapin I: Epilepsy in autism. - 2005.
94. Tuchman R., Moshe S.L, Rapin I. "Convulsing toward the pathophysiology of autism ". Brain Dev - 2009. - 31 (2): 95-103.
95. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Ulas V.Y. et al. Cytogenetic and molecular-cytogenetic studies of Rett syndrome (RTT): a retrospective analysis of a Russian cohort ofRTT patients (the investigation of 57 girls and three boys) // Brain. Dev. - 2001. -Vol. 23. - P. 196-201.
96. Wing L. Asperger's syndrome: a clinical account. // Psychological Medicine. - 1981. - 11(1): p. 115 - 129.
97. Wing L., Potter D. "The epidemiology of autistic spectrum disorders: is the prevalence rising?". - 2002. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 8 (3): 151 - 61.
98. White S. W., Oswald D., Ollendick T., Scahill L. "Anxiety in children and adolescents with autism spectrum disorders". Clin Psychol Rev - 2009. - 29 (3): 216 - 29.
99. Whiteley P., Haracopos D., Knivsberg A.M., Reichelt K.L., Parlar S., et al. The ScanBrit randomised, controlled, singleblind study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum disorders. // Nutr Neurosci. -2010 - 13 (2): 87- 100.
NEUROBIOLOGICAL MARKERS OF AUTISTIC DISORDERS (review)
I.V. ZABOZLAEVA, SUSMU, Chelyabinsk, Russia L.F. TELESHEVA, SUSMU, Chelyabinsk, Russia E.V. MALININA, SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Abstract
The relevance of the study of autism spectrum disorders (ASD) is due to the high incidence of 50-116 cases per 10 000 child population, the lack of precise knowledge of the etiology and pathogenesis, insufficient development issues of therapy and correction, which makes it necessary to search for specific neurobiological markers: genetic, immunological, neurophysiological biochemical. Currently, there are various hypotheses etiology of ASD: biological, psychological, social, which are not mutually exclusive, and describe the simultaneous effect of various etiological factors.
Keywords: autism spectrum disorders (ASD), genetic, immunological markers lives, dizneyro developmental theory.
