CC BY
23
Состояние гуморального звена противоменингококкового иммунитета и факторов естественной резистенции у практически здоровых людей в особо организованных коллективах
Е.И. Ефимов1, В.А. Никифоров1 ([email protected]), А.И. Ильина2,
Н.М. Зюзюлькина3, Г.Б. Ермолина1, Е.В. Беляева1, А.А. Куроптев1, Л.В. Казакова4
1 ФБУН «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора
2 Управление Роспотребнадзора по Нижегородской области, г. Нижний Новгород
3 ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пензенской области», г. Пенза
4 ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Саратовской области», г. Саратов
Резюме
В статье приводятся данные о результатах изучения напряженности противоменингококкового и мукозального иммунитета у новобранцев в период формирования воинского коллектива. Охарактеризована эпидемиологическая ситуация по менин-гококковой инфекции среди новобранцев, призванных во Внутренние войска МВД России. По данным серологического исследования, у большинства из них отсутствует протективный иммунитет к N. meningitidis. Нарушения в системе мукозального иммунитета, дисбиотические сдвиги в микробиоте носоглотки провоцируют у военнослужащих возникновение респираторных инфекций, а в условиях отсутствия противоменингококковых антител - вспышки менингококковой инфекции. Адекватное изменение уровней сывороточных иммуноглобулинов на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний носоглотки позволяет предполагать возможность упреждающей вакцинопрофилактики у пациентов с высоким риском возникновения эпидемиологического неблагополучия.
Ключевые слова: противоменингококковые антитела, иммуноглобулины, мукозальный иммунитет, про- и противовоспалительные цитокины, микробиота носоглотки
Condition of Humoral Link of Antimeningococcal Immunity and Factors of Natural Rezistention at Almost Healthy People in Special Organized Crew
E.I. Efimov1, V.A. Nikiforov1 ([email protected]), A.I. Il'ina2, N.M. Zyuzyul'kina3, G.B. Ermolina1, E.V. Belyaeva1, A.A. Kuroptev1, L.V. ^a^va4
1 Federal Budgetary Institution of a Science «Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Akad. I.N. Blokhina» of Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-Being Surveillance
2 Service on Customers' Rights Protection and Human Well-Being Surveillance at Nizhny Novgorod Region, Nizhny Novgorod
3 Federal Budgetary State Healthcare Institution «Center for Hygiene and Epidemiology in the Penza Region», Penza
4 Federal Budgetary State Healthcare Institution «Center for Hygiene and Epidemiology in the Saratov Region», Saratov Abstract
In the article there are given the results of study of intensity of antimeningococcal immunity and mucosal immunity of recruits. The epidemiological situation on meningococcosis among recruits of Interior Ministry troops was characterized. The research revealed the lack of protective immunity to N. meningitidis in examined group of people. Malfunctions in the system of mucosal immunity and disbiosis changes in nasopharyngeal microflora of recruits trigger respiratory infections and outbreaks of meningococcosis if there is a lack of antibodies to N. meningitidis. An opportunity of preemptive vaccinal prevention of patients with high level risk of epidemiological trouble has been supposed due to adequate changes in the level of serumal antibodies accompanied with infectious diseases of nasopharynx.
Key words: meningococcal antibodies, immunoglobulins, mucosal immunity, pro- and anti-inflammatory cytokins, nasopharyngeal microflora
Введение
Эпидемиологическая ситуация по менингококковой инфекции (МИ) в РФ на протяжении последних 15 лет характеризуется многолетним спа-
дом заболеваемости. Последняя регистрируется на уровне спорадической и составляет по стране от 1,16 до 1,26 на 100 тыс. населения. В то же время в ряде территорий отмечены достоверно более
высокие уровни заболеваемости, превышающие общероссийские в три раза и более. К ним относятся Астраханская и Омская области, Еврейская автономная область и Москва [2, 11]. Зарегистрированные на этих территориях случаи менингокок-ковой инфекции протекали в основном в генерализованной форме (ГФМИ). Локальные формы инфекции и менингококконосительство или вообще не регистрируются, или регистрируются эпизодически при проведении обследования в очагах ГФМИ.
Однако на фоне вышеуказанного прогрессивного снижения заболеваемости появляется все больше признаков, свидетельствующих об активизации эпидемического процесса МИ. К ним следует отнести рост доли взрослого населения среди заболевших ГФМИ (в т.ч. в воинских коллективах), а также преобладание наиболее эпидемически значимых менингококков группы А в этиологической структуре последних и у здоровых носителей [1, 4].
Все это, с учетом выраженной многолетней периодичности эпидемического процесса и практически его неуправляемости в национальном масштабе, свидетельствует о начале очередного эпидемического цикла МИ в стране [6, 7].
Поэтому изучение иммунного статуса относительно МИ у лиц в воинских коллективах (являющихся «индикаторными» по данной патологии) следует признать своевременным и актуальным.
Цель исследования - изучение гуморального звена иммунитета и факторов естественной резистентности у военнослужащих по призыву в период формирования воинского коллектива. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Определить состояние противоменингококково-го иммунитета у военнослужащих срочной службы путем тестирования титра противоменинго-кокковых антител.
2. Изучить напряженность мукозального иммунитета у новобранцев по детекции sIgA, лизоцима, про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости (смешанная слюна) и характер микробиоты, вегетирующей на слизистой носоглотки в начальный период формирования воинского коллектива.
3. Оценить у новобранцев уровни сывороточных ^ классов А, М, G и их адекватную реакцию на антигенный стимул в процессе контаминации слизистой носоглотки условно-патогенными микроорганизмами (УПМ).
Материалы и методы
Объектом исследования стали 97 призывников срочной службы в период формирования воинского коллектива (апрель - июнь и сентябрь - ноябрь 2010 - 2011 гг.).
Определение иммуноглобулинов в сыворотках крови проводили методом простой радиальной диффузии по Манчини. В качестве реагентов использовали сыворотки диагностические моноспе-
цифические против IgG, IgA, IgM человека Моно-РИД-G, -A, -M производства ФГУН «НПО «Микроген». Концентрацию иммуноглобулинов рассчитывали с помощью программы Fibrin. Детекцию противоме-нингококковых антител к серогруппам А и С осуществляли методом РПГА, используя набор реагентов «Диагностикум эритроцитарный менингококко-вый полисахаридный групп А и С» производства ФГУН «НПО «Микроген». Микрофлору слизистой носоглотки исследовали согласно МУК 4.2188704. Идентификацию микроорганизмов проводили с использованием тест-систем PLIVA-Lachema Diagnostica.
Определение показателей мукозального иммунитета в смешанной слюне: барьерную функцию с позиций детекции sIgA, функциональной активности иммунокомпетентных клеток (типов Th1 и Th2) - про- и противовоспалительных цитокинов IFN-y и IL-10 - определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) с использованием наборов реагентов «ИФА-гамма-ИФН-Бест», «ИФА-ИЛ-10-Бест», «ИФА^А-Бест» («Вектор-Бест», г. Новосибирск); бактерицидную функцию определяли путем детекции лизоцима (по В.Г. Дорофей-чук, 1968). При статистической обработке данных использовались программы Microsoft Excell 2010 и Biostat 2009, вычислялись средние значения параметров, стандартные ошибки среднего в разных группах, определялись нормальности и вычислялся коэффициент Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение
Анализ содержания противоменингококковых антител (ПМА) к менингококкам серогрупп А и С в сыворотках крови солдат позволил констатировать, что антитела к менингококкам группы А регистрировались только в 11% случаев (в 9% случаев - в титрах 1:10, по 1%- в титрах 1:20 и 1:60), а к менингококку серогруппы С - только в 2% случаев в титре 1:10. Параллельное тестирование титров ПМА в ротовой жидкости показало их наличие лишь у трех призывников.
Определенный интерес в аспекте рассматриваемой проблемы представляют данные о состоянии популяционного противоменингококкового иммунитета, полученные в рамках эпидемического надзора за МИ территориальными Центрами Роспотребнадзора по Нижегородской и Пензенской областям на основании тестирования сывороток крови доноров с 2010 по 2011 год.
Так, в Пензенской области при обследовании 245 доноров противоменингококковые антитела к серогруппе А были обнаружены у 12 человек (4,9%) в титрах 1:10 - 1:20, а к серогруп-пе С - не было выявлено ни одного случая. В Нижегородской области среди 200 доноров про-тивоменингококковые антитела к серогруппе А в титрах 1:5 - 1:10 определены у 36 человек (18%); что касается серогруппы С, то здесь были получены следующие результаты: у 20 человек
(10%) - 1:5 - 1:10, у 4-х (2%) - 1:20 и у 1 - 1:40. В Нижегородской области в 2009 году было зарегистрировано 53 случая МИ (1,49 на 100 тыс. населения), в 2010 году - 42 случая (1,29 на 100 тыс. населения), генерализованные формы менингококко-вой инфекции составили соответственно 50 (94,3%) и 42 (100%) случая. Доля взрослого населения среди заболевших возросла с 11,3 (2009 г.) до 40,5% (2010 г.). В 2011 году в Нижегородской области было зарегистрировано 39 случаев МИ (1,21 на 100 тыс. населения), в том числе у взрослых - 6 случаев (0,28 на 100 тыс. населения); заболевание у всех протекало в форме генерализованной инфекции.
Доминирующими штаммами на обеих территориях были менингококки серогруппы B (24% в Нижегородской области, 100% - в Пензенской), менингококки серогрупп А и С были выявлены на территории Нижегородской области в 19 и 9,5% случаев соответственно. В посевах носоглоточного отделяемого у обследуемой нами группы N. meningitidis не была обнаружена. Аналогичные данные получены и в Саратовской области.
По всей вероятности, такие результаты свидетельствуют, с одной стороны, о низком уровне циркуляции менингококков серогрупп А и С среди обследованных, а с другой - о наличии иммуно-компромиссных штаммов, которые в силу своих особенностей не вызывают выраженного иммунного ответа.
Как бы то ни было, следствием данной ситуации является крайне низкий популяционный уровень протективных гомологичных антител. Это при определенных социальных и природных условиях может привести к осложнению эпидемиологической ситуации, в том числе к очередному эпидемиологическому циклу с включением в циркуляцию гиперинвазивных штаммов, которые, по мнению Н.Н. Костюковой (2010), и являются основными возбудителями менингококко-вой инфекции.
В этой связи констатацию серопозитивных результатов у обследованных контингентов нужно трактовать как результат контактов возбудителя и человека на уровне бессимптомного носительства и локальных форм инфекции.
Приведенные выше результаты обследования новобранцев, призванных на службу из разных регионов страны, тестирования доноров на предмет обнаружения специфических ПМА (данные Центров гигиены и эпидемиологии Москвы, Нижнего Новгорода, Пензы, Саратова о спорадической заболеваемости МИ), сезонный характер заболеваемости, отсутствие тенденции к ее повышению или снижению позволяют утверждать, что на этих территориях в 2010 - 2011 годах эпидемическая обстановка была типична для межэпидемического периода.
По данным ряда исследователей [5, 9, 18, 19], в процессе проведения ретроспективного эпидемиологического анализа среди новобранцев
было констатировано наличие в годовой динамике двух пиков заболеваемости (май - июнь и декабрь - февраль), обусловленных сроками призыва и вовлечением новобранцев в эпидемический процесс. Традиционными факторами риска возникновения среди последних аэрозольных инфекций являются: казарменные условия размещения, постоянный «обмен» микрофлорой в результате активизации воздушно-капельного пути передачи, повышенные эмоционально-психологические реакции, холодовой фактор, элементы социального стресса, которые в итоге способствуют рассогласованию адаптивных реакций макроорганизма и, как следствие, - десинхронизации факторов иммунной системы [16, 21].
В связи с вышеизложенным нами была проведена оценка состояния мукозального иммунитета и характера состояния микробиоты, вегетиру-ющей на слизистой носоглотки, поскольку последняя является индикатором состояния иммунитета [15, 22, 26].
Индигенная микрофлора носоглотки военнослужащих срочной службы была представлена двумя родами - Neisseria spp. и Streptococcus spp., которые высевались у 92,8 и 72,2% обследованных соответственно, среди УПМ были обнаружены Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, H. haemolyticus, S. pneumoniae, S. pyogenes и другие у-гемолитические стрептококки, S. aureus, S. epidermidis и другие коагулазоотрицательные стафилококки, а также Klebsiella pneumoniae.
В структуре микробиоценозов слизистой носоглотки можно выделить четыре микроэкологических типа биотопа, которые были предложены В.А. Метельской с соавт. [13] для оценки микробиоценозов задней стенки глотки: нормоценоз и три степени дисбиоза.
Рассматриваемый нормоценоз характеризовался присутствием лишь представителей индигенной микрофлоры (нейссерий и стрептококков), I степень дисбиоза - нарастанием содержания стрептококков и нейссерий до 6 - 7 lg КОЕ/тампон и появлением УПМ в количестве до 3 - 4 lg КОЕ/тампон, II степень - нарастанием количества факультативно-анаэробных УПМ до 4 - 5 lg КОЕ/тампон и появлением вирулентных вариантов УПМ с выраженными факторами патогенности, III степень дис-биоза характеризовалась значительным повышением содержания УПМ и увеличением количества вирулентных микроорганизмов - до 6 - 8 lg КОЕ/ тампон. Напряженность мукозального иммунитета и характеристика биотопов приведены в таблице 1.
Содержание sIgA в ротовой жидкости в условиях нормоценоза составляла 272 ± 31,55 мг/мл, но по мере нарастания степени дисбиотических нарушений уровень иммуноглобулина уменьшался, статистически значимые различия обнаруживались между группами военнослужащих с нормоценозом и дисбиозом II степени (P = 0,038) и между группами с дисбиозом II и III степеней (P = 0,045).
Таблица 1.
Состояние микробиоценоза и показатели мукозального иммунитета в различных группах военнослужащих
Группы военнослужащих Число обследованных лиц Лизоцим,% ОП sIgA, мкг/мл IFN-y , пг/мл IL-10, пг/мл
М ± m М ± m М ± m М ± m
Всего 71 52,43 ± 2,90 248,78± 17,94 151,99 ± 20,0 2,09 ± 0,11
Состояние микробиоценоза Нормоценоз 29 54,19 ± 3,92 272,28± 31,55* 116,35± 19,05 1,90 ± 0,99
Дисбиоз I степени 11 54,03 ± 8,99 238,15 ± 38,24 251,6 ± 103,8 2,01 ± 0,27
Дисбиоз II степени 13 46,95 ± 8,83 182,74 ± 31,64 151,39 ± 25,09 2,15 ± 0,2
Дисбиоз III степени 18 52,58 ± 5,0 265,13 ± 35,97 149,01 ± 29,5 2,38 ± 0,24
Срок службы До 1 мес. 20 53,27 ± 5,2 194,42 ± 27,18 145,01 ± 29,09 1,96 ± 0,22
> 2 мес. 51 52,11 ± 3,51 270,14 ± 22,02 154,73 ± 25,56 2,14 ± 0,13
Похожая картина наблюдалась и при анализе данных по активности лизоцима. При отсутствии выраженных нарушений качественного и количественного состава микробиоценоза активность выявлена на уровне 54,19 ± 3,92% ОП. Небольшие отклонения от нормы в сторону уменьшения лизо-цимной активности слюны отмечены при дисбио-зах II и III степени.
Интересные данные получены и в отношении IFN-y. Так, у призывников с нормоценозом носоглотки уровень IFN-y составлял 116,35 ± 19,05 пг/мл, но по мере нарастания дисбиотических нарушений в системе мукозальной микрофлоры наблюдалась отчетливая тенденция к повышению его секреции, что представляется косвенным свидетельством активации Th1- и NK-клеток, являющихся продуцентами провоспалительных цитокинов, а следовательно, активными участниками иммунного воспаления.
Что касается IL-10, который, как известно, относится к противовоспалительным цитокинам и характеризует биологическую эффективность Th2-типа, направленную на угнетение функции макрофагов и пролиферацию Т-клеток, то его продукция оставалась на одинаково низком уровне на протяжении всего срока обследования. Поскольку уровни про- и противовоспалительных цитокинов в процессе антигенной нагрузки оптимизируют функциональный процесс течения воспаления, то нарушения (снижение) функции Th2 будут способствовать переходу острого воспаления в хроническое.
Таким образом, в процессе обследования у новобранцев выявилась дисфункция мукозального иммунитета, когда на фоне усиленной секреции макрофагами провоспалительных цитокинов и инертности противовоспалительных наблюдался сдвиг цитокино-вого баланса в сторону первых, который сочетался со сниженными уровнями sIgA и лизоцима.
На основании вышеизложенного можно предполагать, что контаминация и последующая колонизация слизистой носоглотки условно-патогенными,
а в последующем - и патогенными, инфектами в условиях закрытого организованного коллектива, весьма вероятно, будут способствовать возникновению ОРЗ, а отсутствие противоменингококкового иммунитета - развитию манифестных форм МИ.
В последнее время активно дебатируется вопрос о целесообразности упреждающей иммунизации контингентов с высоким риском возникновения эпидемических ситуаций [12], особенно в отношении внебольничной пневмонии, вызванной S. pneumoniae [17, 20], и менингококковой инфекции [8], которую нередко называют - и не без оснований - «болезнью военных» [8, 24, 25].
Эта проблема особенно актуальна в начальный период формирования воинского коллектива, поскольку, с одной стороны, новобранцы не имеют иммунитета к циркулирующим в среде старослужащих менингококкам, а с другой - бактерии, занесенные призывниками из различных регионов, могут инициировать становление эпидемических вариантов возбудителя.
В преддверии возможного осложнения эпидемической ситуации логичным представляется вопрос о состоянии лимфоцитарного иммунитета как информационной основы для возможного проведения экстренной вакцинации - стратегической предпосылки формирования противоменингокок-кового иммунитета в условиях эпидемиологического неблагополучия (при регистрации случаев менингококковой инфекции в период формирования закрытого коллектива).
Функциональная активность B-лимфоцитарного иммунитета оценивалась по способности синтезировать Ig различных классов на разных этапах инфекционного процесса и адекватно реагировать на антигенный стимул, возникающий в процессе контаминации слизистой носоглотки УПМ.
Хорошо известно, что первичный ответ макроорганизма на антигенное раздражение обусловлен производством IgM, который в дальнейшем сме-
Таблица 2.
Характер биоценоза и показатели содержания сывороточных иммуноглобулинов у военнослужащих в период формирования воинского коллектива
Профиль и содержание иммуноглобулинов в крови Число обследованных ^М, мг/мл, М ± m IgA, мг/мл, М ± m IgG, мг/мл, М ± m
Характер биоценоза Нормоценоз 33 1,3 ± 0,1 1,9 ± 0,12 13,7 ± 0,9
ДисбиозI степени 13 1,7 ± 0,26 t 2,09 ± 0,2 t 14,1 ± 1,9
Дисбиоз II степени 27 1,6 ± 0,1 t 1,89 ± 0,16 13,7 ± 0,97
Дисбиоз III степени 24 1,2 ± 0,1 1,78 ± 0,10 i 16,05 ± 1,4 t
няется синтезом IgG. В таблице 2 представлены данные по количеству иммуноглобулинов в сыворотке крови военнослужащих в зависимости от их распределения по микроэкологическим типам биоценоза носоглотки.
При дисбиозе I и II степени по сравнению с нор-моценозом наблюдалась тенденция к повышению содержания IgM, что свидетельствует о наличии воспалительного процесса в области носоглотки. Среди военнослужащих, у которых был дисбиоз III степени, регистрировалась тенденция к повышению уровня IgG (пределы нормальных колебаний - 7,2 - 16,3 мг/мл) по сравнению с его значениями при других степенях дисбиоза, что, по всей вероятности, указывало на хроническое течение воспалительного процесса (синдром длительного антигенного раздражения).
Титры сывороточных IgA характеризовались тенденцией к повышению при дисбиозе I степени и снижению при дисбиозе III степени.
Далее было прослежено динамическое изменение концентрации сывороточных иммуноглобулинов в зависимости от обсемененности слизистой носоглотки военнослужащих различными видами условно-патогенных микроорганизмов.
Присутствие на слизистой носоглотки S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes не сопровождалось изменением количества IgA, тогда как наличие в составе микрофлоры H. haemolyticus приводило к повышению его уровня в 1,4 раза.
Тенденция к небольшому увеличению уровня IgM наблюдалась у военнослужащих, в составе микрофлоры носоглотки которых были обнаружены S. aureus и H. haemolyticus, что подчеркивает их роль в провоцировании острого воспалительного процесса. Персистенция на слизистой S. pyogenes и S. aureus, сопряженная с повышенным уровнем IgG, по всей вероятности, говорит об их роли в развитии хронического воспалительного процесса в полости носоглотки. Наличие других УПМ на слизистой носоглотки не выявило достоверно значимого увеличения содержания IgG.
Таким образом, в процессе колонизации слизистой УПМ макроорганизм в состоянии адекватно реагировать не только на количественное, но и на качественное изменение микробиоты.
Констатация приведенных выше данных позволяет сформулировать некоторые практиче-
ские рекомендации, задача которых - реально снизить частоту респираторных инфекций у военнослужащих, в том числе и частоту менингокок-ковой инфекции. При этом следует учитывать, что эпидемиологическая ситуация по МИ в стране может быть оценена тактически - как благополучная, а стратегически - как находящаяся в преддверии очередного многолетнего подъема заболеваемости.
Как следствие вышесказанного, с целью своевременного распознавания и максимального слежения за результатами воздействия патогенов на военнослужащих считаем необходимым рекомендовать проведение следующих мероприятий:
• регулярного серологического и микробиологического мониторинга возбудителей МИ и других актуальных аэрозольных инфекций, циркулирующих среди новобранцев;
• своевременного выявления и санации хронических и острых воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей;
• организации медицинского наблюдения за лицами с хронической патологией рото- и носоглотки;
• формирования невосприимчивости (сезонной и круглогодичной) к менингококковой инфекции с использованием витаминов, адаптогенов, препаратов Иммуновак ВП-4, ИРС 19, а при регистрации случаев пневмоний стрептококкового генеза - Пневмо 23, вакцинации противо-менингококковой вакциной (по эпидемиологическим показаниям).
Выводы
1. В процессе обследования новобранцев, призванных во ВВ МВД России, было констатировано, что антитела к менингококкам серогрупп А и С в защитных титрах регистрируются лишь в единичных случаях.
2. В начальный период формирования воинского коллектива у военнослужащих наблюдается несостоятельность мукозального иммунитета, провоцирующая контаминацию слизистой УПМ, а в последующем - и патогенными инфектами, что создает предпосылки к вспышечной заболеваемости ОРЗ, а занос в коллектив N. meningitidis при отсутствии протективного иммунитета - к заболеваемости манифестными формами МИ.
3. Оценка изменений уровней сывороточных иммуноглобулинов в процессе колонизации сли-
зистой носоглотки УПМ показала, что макроор- гностически значимым тестом при определении
ганизм в состоянии адекватно реагировать не целесообразности активной иммунопрофилак-
только на количественные, но и на качествен- тики в случае возникновения эпидемического
ные изменения микрофлоры, что является про- неблагополучия. ш
Литература
1. Aкимкин В.Г. Обеспечение санитарно-эпидемического благополучия военнослужащих в современных условиях // Гигиена и санитария. 2010. № 5. С. 63 - 66.
2. Aнтипова Н.Г., Королева И.С., Стасенко В.Л. и др. Основные проявления эпидемического процесса менингококковой инфекции в субъектах Сибирского федерального округа // Эпидемиология. 2011. № 6 (61). С. 7 - 11.
3. Баранов A.A., Дорофейчук В.Г. Лизоцим: теория и практика. - Н. Новгород: Медицина, 1999. - 150 с.
4. Белов A^. Некоторые актуальные вопросы эпидемиологического надзора за менингококковой инфекцией и ее селективной профилактики в организованных коллективах. Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения // Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Роспотреб-надзора и 20-летию Приволжского окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД, «Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения». - Н. Новгород, 2009. С. 53 - 55.
5. Жоголев К.Д., Иванов A^., Шипицын К.С. и др. Изучение особенностей иммунного статуса у военнослужащих по призыву при различных условиях размещения // Материалы юбилейной Всероссийской научной конференции, посвященной 75-летию кафедры общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, «Отечественная эпидемиология в XXI веке: приоритетные направления развития и новые технологии в диагностике и профилактике болезней человека». - СПб., 2012. С. 44, 45.
6. Ефимов Е.И. Менингококковые инфекции в России. Воспоминания о будущем // Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора и 20-летию Приволжского окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД, «Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения». - Н. Новгород, 2009. С. 23, 24.
7. Ефимов Е.И., Филимонова И.Н., Дегтева Г.К. Менингококковая инфекция. Современный взгляд на внутривидовую дифференциацию возбудителя. - Н. Новгород: Изд-во ННГУ им Н.И. Лобачевского, 2007. - 88 с.
8. Ефимов Е.И. Закономерности и механизмы развития эпидемического процесса МИ в воинских коллективах: Aвтореф. дис. ... д.м.н. - М., 1998. - 25 с.
9. Колесников В.В., Шипицын К.С., Жоголев К.Д. и др. Состояние иммунного статуса у военнослужащих по призыву в различные периоды службы // Материалы юбилейной Всероссийской научной конференции, посвященной 75-летию кафедры общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, «Отечественная эпидемиология в XXI веке: приоритетные направления развития и новые технологии в диагностике и профилактике болезней человека». - СПб., 2012. С. 43, 44.
10. Костюкова Н.Н., Бехало ВА Менингококковое носительство: загадки и разгадки // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010. № 1. С. 30 - 36.
11. Максина T.A. Эпидемиологическая значимость носителей менингококка в очагах менингококковой инфекции: Aвтореф. дис. ... к.м.н. - М., 2011. - 24 с.
12. Медуницын Н.В. Вакцинология. - М.: Tриада-X, 2010. - 507 с.
13. Метельская ВА, Aлешкин ВА, Воропаева ЕА и др. Колонизационная резистентность и иммунологическая реактивность слизистых ротоглотки у детей в норме и при бронхолегочных заболеваниях // Вестник Российской AMH. 2010. № 7. С. 10 - 15.
14. Никифоров ВА Менингококковая инфекция: ее актуальность на современном этапе и нерешенные проблемы. - Саарбрюккен (Германия), LAP LAMBERT, 2011. - 123 с.
15. Никифоров ВА, Ефимов Е.И., Беляева Е.В. и др. Микробиота носоглотки как индикатор состояния мукозального иммунитета у новобранцев в период формирования воинского коллектива // Медицинский альманах. 2012. № 3 (22). С. 148 - 150.
16. Никифоров ВА, Кичикова В.В., Ефимов Е.И. Aктуальные и нерешенные проблемы менингококковой инфекции на современном этапе // Медицинский альманах. 2011. № 4. С. 94 - 99.
17. Рихтер В.В., Сабанин Ю.В., Aртюков РМ. и др. Комплексная вакцинопрофилактика гриппа и внебольничных пневмоний у военнослужащих // Вакцинация (информационный бюллетень). 2004. № 2 (32). С. 10.
18. Рыбин В.В., Сабaнин Ю.В. и др. Состояние здоровья военнослужащих по призыву внутренних войск МВД России в 2007 - 2011 годах // Материалы X Съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения РФ». - М., 2012. T. 2. № 1 - 2. С. 51, 52.
19. Рыбин В.В., Сабaнин Ю.В. и др. Об изменениях в структуре общей заболеваемости военнослужащих по призыву ВВ МВД России в период с 2007 по 2011 год // Материалы X Съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения РФ». - М., 2012. T. 2. № 1 - 2. С. 50, 51.
20. Сгибнев Д.В. Новый способ профилактики внебольничных пневмоний в воинских коллективах: Aвтореф. дис. ... к.м.н. - Н. Новгород, 2004. - 23 с.
21. Tатков О.В. Хронобиологические аспекты адаптации: десинхронозы // Военно-медицинский журнал. 2004. № 6. С. 49 - 53.
22. Ярилин A.A. Клеточные основы мукозального иммунитета // Российский иммунологический журнал. 2008. T. 2. № 1. С. 3 - 19.
23. Харит С.М. Современные подходы к иммунопрофилактике менингококковых инфекций: успехи и перспективы // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, «Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы». - СПб., 2011. С. 26.
24. Jones G.R., Cristodoulides M., Brooks J.L. et al. Dynamics of carriage Neisseria meningitidis in a group military recruits: subtype stability and specifity of immune response after colonization // J. Infect. Dis. 1998. V. 178. P. 451 - 459.
25. Jordens J.Z., Williams J.N., Jones G.R. et al. Development of immunity to serogroup B meningococci during garriage of Neisseria meningitidis in a cohort of university students // Infect. Immun. 2004. V. 72. P. 6503 - 6510.
26. Robinson K., Neal K.R., Howard C. et al. Characterization of humoral and cellular immune response elicited by meningococcal carriage // Infect. Immun. 2002. V. 70. P. 1301 - 1309.
