CC BY
53
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
1УАК Б77.11Б:Б7Б.3:3ББ.Б4
ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ МУКОСАЛИВАРНОГО БАРЬЕРА, ИНТЕНСИВНОГО НАКОПЛЕНИЯ ПРОДУКТОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ У НОВОБРАНЦЕВ В ПЕРИОД ФОРМИРОВАНИЯ ОРГАНИЗОВАННОГО КОЛЛЕКТИВА
В.А. Никифоров1, Т.Г. Шербатюк2, А.Г. Высоцкая3,
В.В. Кичикова1, Л.В. Маясова1, Е.В. Борискина1, А.А. Куроптев1,
1ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»,
2ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»,
3ФГБОУ ВПО «Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского»
Никифоров Валерий Алексеевич - e-mail: [email protected]
Было исследовано состояние мукосаливарного барьера и липопероксидазной и антиоксидазной активности у практически здоровых людей в период формирования закрытого коллектива.
Интенсивность мукосаливарного барьера оценивалась путем детекции уровней лизоцима, sIgA, IL-10, IL-6, IL-17. Были исследованы параметры окислительного стресса и уровень эндогенной интоксикации. Параллельно изучался пейзаж микрофлоры слизистой носоглотки - как косвенный показатель состояния мукозального иммунитета. Анализ результатов исследования дает основание полагать, что в процессе адаптации военнослужащих к условиям воинской службы наблюдается высокое функциональное напряжение мукозального иммунитета, которое при дополнительных, даже незначительных воздействиях может трансформироваться в дизадаптацию, на фоне которой и возникают проблемы с инфекционной патологией.
Ключевые слова: мукосаливарный барьер, свободные радикалы, эндотоксикоз, антиокисли-тельная активность, про- и противовоспалительные интерлейкины, микробиота носоглотки.
The mucosalivary barrier status and activities of lipoperoxidase and anti-oxydase of practically healthy persons in period of closed group forming were investigated. The mucosalivary barrier intensity was estimated by detection of levels of lysozyme, sIgA, IL-10, IL-6, IL-17. The parameters of oxidative stress and level of endogenous intoxication were determined. Simultaneously the microflora of nasopharyngeal mucosa as the circumstantial indicator of mucosal immunity status was studied. The analysis of research results let us be of opinion that in the course of the adaptation of recruits to the conditions of the military service there is the high functional tension of mucosal immunity. This tension even by additional insignificant influence may transform into a dysadaptation which contribute to the problems of infectious pathology.
Key words: mucosalivary barrier, free radicals, endotoxicosis, antioxidation activity, proinflammatory and anti-inflammatory interleukins, microflora of nasopharyngeal mucosa.
Введение
Процесс адаптации военнослужащих в условиях вновь формирующегося организованного коллектива осложняется следующими факторами: скопление новобранцев в условиях казармы, постоянный обмен микрофлорой в результате воздушно-капельного пути передачи, повышенные психоэмоциональные реакции, гиперкапния, холодовой фактор, элементы социального стресса, неадекватные физические нагрузки в процессе военно-профессиональной подготовки и практической работе по специальности, издержки пищевого статуса и т. п., которые в итоге способствуют рассогласованиям адаптационных реакций макроорганизма и, как результат, десинхронизация факторов иммунной системы
[1, 2, 3, 4]. Ситуация осложняется еще и тем, что возникший на этом фоне хронический дистресс реализует свое повреждающее полиорганное действие через активацию симптомоадреналовой системы и связанной с ней интенсивностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) и эндогенной интоксикацией [5, 6, 7]. Избыточное накопление продуктов перекисного окисления липидов свободных кислородных радикалов (АФК) (О2) и оксида азота (NO) вызывает генотоксический стресс, сопровождающийся повреждением мембран иммунокомпетентных клеток, в результате чего нарушается функция их рецепторного аппарата, что в конечном варианте ведет к формированию иммунодефектных состояний, так, к примеру, образовавшийся NO активирует транскрипционный
фактор NF-kB, способствуя, тем самым, секреции противовоспалительного интерлейкина-10, что обеспечивает формирование иммунной супрессии [8].
Вышесказанное свидетельствует и о том, что относительная несостоятельность факторов неспецифической защиты становится основой для увеличения частоты возникновения инфекционных заболеваний, в том числе органов дыхания [9, 10, 11].
В настоящее время убедительно доказано наличие двух типов ОРЗ среди новобранцев, обусловленные сроками призыва (май - июнь, декабрь - февраль), основными возбудителями выступают аденовирусы и вирусы малых простудных инфекций [12, 13, 14, 15].
Именно поэтому профилактика аэрозольных антропоноз-ных инфекций у военнослужащих - одно из наиболее ответственных направлений деятельности профилактической службы по противоэпидемической защите войск [14, 15].
В связи с этим большое практическое значение для военных врачей имеют информативные дифференциальнодиагностические подходы к выявлению факторов, определяющих восприимчивость организма к возбудителям инфекционных болезней.
Цель исследования - изучение напряженности мукоса-ливарного звена местного иммунитета и выраженности окислительного стресса у практически здоровых людей в начальном процессе формирования организованного коллектива и их возможная роль в возникновении ОРЗ на этом этапе.
Материалы и методы
В целях реализации поставленных задач нами обследованы 34 новобранца, призванные в 2012 г. на воинскую службу во ВВ МВД России в осенний период формирования воинского коллектива (1 и 2 месяца «казарменного стажа»). На момент обследования все военнослужащие были здоровы, никаких жалоб не предъявляли.
Биоматериалом исследования была ротовая жидкость и отделяемое носоглотки. Образцы ротовой жидкости собирали натощак в стерильные пробирки. Выбор слюны как индикаторного материала обусловлен тем, что именно в ней регистрируются более высокие концентрации цитокинов, иммуноглобулинов, как результат функции иммунокомпе-тентных клеток слизистой носоглотки и желез.
В биоматериале проводилось определение показателей мукосаливарного барьера: sIgA, лизоцима, функциональной активности иммунокомпетентных клеток с позиций про-и противовоспалительных цитокинов IL-6, IL-17 и IL-10.
Детекцию выше названных показателей проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА) с использованием тест-систем «sIgA-ИФА-Бест», «Интерлейкин-6-ИФА-Бест», «Интерлейкин-17-ИФА-Бест», «Интерлейкин-10-ИФА-Бест» (ЗАО Вектор-Бест).
Микрофлору слизистой носоглотки исследовали согласно МУК 4.2.1887-04. Идентификацию микроорганизмов осуществляли с использованием систем фирмы «PLIVA-Lachema Diagnostica». Концентрацию лизоцима в нативной слюне определяли по методу В.Г. Дорофейчук [16].
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы «Biostat 2009» методами параметрической и непараметрической статистики по критериям Стьюдента, Манна-Уитни и Спирмана.
Степень дисбиотических нарушений на слизистой носоглотки оценивали согласно рекомендациям, предложенным В.А. Метельской [17] (Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0). Для оценки интенсивности окислительного стресса с помощью метода индуцированной хемилюменисценции [18, 19] исследовали параметры интегрированной свободнорадикальной активности и антиокислительной активности; информативными показателями служили интенсивность свечения (I max), отражающая активность свободнорадикальных процессов и светосумма (S), отражающая антиокислитель-ную активность (1/S). Уровень эндогенной интоксикации оценивали по методу М.Я. Малаховой [20], определяя вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) путем осаждения крупномолекулярных частиц слюнной жидкости раствором ТХУ 150 г/л и регистрации спектральной характеристики водного раствора в зоне длин волн от 238 до 310 нм. Статистическая обработка материала была выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0; для сравнения полученных данных использовался t-критерий Стьюдента для независимых выборок.
Результаты и их обсуждение
О функциональной активности мукосаливарного барьера косвенно могут сказать качественные и количественные характеристики обсемененности слизистой носоглотки микроорганизмами.
Так, в составе микробиоты слизистой носоглотки военнослужащих на момент обследования были обнаружены 10 видов стрептококков, 8 нейссерий, 3 гемофильных бактерии, S. aureus и 5 видов коагулазоотрицательных стафилококков, K. pneumonia, C. pseudotuberculosis, которые формировали микробные ассоциации от 1 до 7 видов бактерий (М=3,3±0,1). Удельный вес в микробиоценозе слизистой носоглотки Streptococcus spp. составил 32,6%, Neiseria spp. -44,9%, Haemophilus spp. - 14,6%, S. aureus - 4,7%. На долю остальных бактерий в сумме пришлось 3,1% [21].
Кроме того у новобранцев, «казарменный стаж» которых составлял менее 1 месяца, микробиологический пейзаж характеризовался обильным обсеменением слизистой носоглотки представителями аллохтонной микрофлоры -H. influenzae до 7-8 lg КОЕ/тампон. У военнослужащих со сроком службы более 2 месяцев наблюдалось снижение обсеменённости носоглотки гемофильными палочками до 3-6 lg КОЕ/тампон, выявлялись пиогенные стрептококки в количестве 3-6 lg КОЕ/тампон, пневмококки в количестве
3-5 lg КОЕ/тампон, регистрировались случаи выделения S. aureus и K. pneumoniae в количестве 3-6 lg КОЕ/тампон. Последующий анализ особенностей микробиоты слизистой позволил выделить 4 микроэкологических типа: нормоце-ноз и три степени дисбиоза. У 8 военнослужащих (24%) регистрировался нормоценоз - присутствовали лишь представители индигенной микрофлоры (стрепто-нейссериальные сообщества). У 8 солдат (24%) была выявлена 1-я степень дисбиоза, отличавшаяся нарастанием содержания стрептококков и нейссерий до 6-7 lg КОЕ/тампон и появлением прочих УПМ в количестве до 3-4 lg КОЕ/ тампон. У 12 (35%) военнослужащих регистрировалась 2-я степень дисбиоза носоглотки, при которой наблюдалось повышение количества факультативно-анаэробных УПМ до
4-5 lg КОЕ/тампон и появление вирулентных вариантов
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УПМ с выраженными факторами патогенности. У 6 (17%) солдат была выявлена 3-я степень дисбиоза со значительным повышением содержания прочих УПМ и количества вирулентных микроорганизмов до 6-8 lg КОЕ/тампон.
Изучение барьерной и бактерицидной функций мукоса-ливарного компонента слюны (sIgA и лизоцима) показало (таблица 1), что концентрация sIgA имела тенденцию к снижению при 1-й степени дисбиоза, нарастала при 2-й степени и возвращалась к исходному состоянию при 3-й степени. Аналогичные статистически недостоверные результаты регистрировались и в отношении содержания в слюне лизо-цима. Таким образом, контаминация слизистой носоглотки УПМ не сопровождалась активизацией мукосаливарного барьера в период активной циркуляции в коллективе новобранцев микроорганизмов с различной степенью патогенности.
Ранее нами [22] при обследовании этой же категории новобранцев, призванных на службу в ВВ МВД РФ весной в 2010-2011 годах, было констатировано, что активность про-воспалительного цитокина IFN-7 изменялась синхронно, с нарастанием дисбиоза, что касается данных этого исследования, то содержание провоспалительных IL-6, IL-17 наоборот имело лишь отчетливую тенденцию к снижению (при 1-й и 3-й степени дисбиоза); что касается противовоспалительных цитокинов IL-10, то его продукция, как и в предыдущих наблюдениях, оставалась на монотонно низком уровне на протяжении всего срока обследования.
Феномен отсутствия активации провоспалительных цитокинов возможно объяснить тем обстоятельством, что, как было нами установлено, представители нормофлоры, вегетирующие на слизистой носоглотки этой категории обследованных, обладают выраженной протеолитической активностью [23], которая обладает ингибирующей активностью в отношении синтеза провоспалительных цитокинов [24].
Также известно, что представители естественной экосистемы носоглотки (нейссерии, стрептококки, бактероиды), хотя и оказывают непрерывное воздействие на клетки слизистой оболочки, вызывая воспаление, но оно в этой ситуации носит физиологический характер, не выходя за рамки компенсаторных реакций.
Вполне вероятно, что синтез провоспалительных цитокинов может блокироваться и в результате нераспознавания пептидогликанового комплекса УПМ врожденными рецепторами NOD/ и NOD2 иммунокомпетентных клеток, которые не активируют транскрипционный фактор NF-kB, ответственный за продукцию провоспалительных цитокинов.
Одновременно обращают на себя внимание данные некоторых авторов, что при наличии выраженного воспаления слизистой ротовой полости в слюне отмечается повышение уровня провоспалительных цитокинов [25], а также считают, что IL-6 является даже индикатором, свидетельствующим о декомпенсированных вариантах дисбактериоза кишечника
[26].
Параллельно в слюнной жидкости у 43 военнослужащих (таблица 2) в период формирования воинского коллектива синдром эндотоксикоза был констатирован у 20 человек (46,5%), отсутствовал - у 23 человека (53,5%). Активность свободнорадикального процесса выявлена у 16 человек (37%), не обнаружена - у 27 (63%), антиоксидантный статус повышен у 14 человек (32,5%), понижен - у 29 (67,5%).
ТАБЛИЦА 1.
Биоценоз носоглотки и факторы мукосаливарного барьера у практически здоровых людей
Степень дисбиоза n -34 sIgA (млг/мл) Лизоцим, % OD IL-10 (пкг/мл) IL-6 (пкг/мл) IL-17 (пкг/мл)
нормоценоз
M+m 14,86±2,96 23,91±9,09 0,125±0,125 10,75±6,54 0,125±0,125
медиана 8 12,85 20,9 0 0,25 0
25% 11,1 0,5 0 0 0
75% 25,8 45,5 0 28,5 0
I степень дисбиоза
M+m 8,78±2,22 12,25±8,36 0,19±0,19 0,75±0,75 0
медиана 8 1,05 0 0 0
25% 8 5,7 0,4 0 0 0
75% 15,3 27,5 0 0 0
rs=0,744 р=0,04 rs=0,744 р=0,04
II степень дисбиоза
M+m 15,26±1,78 47,02±11,41 8,75±4,05 6,08±2,19 0,27±0,22
медиана 13,35 44,25 0 2,5 0
25% 12 11,2 4,7 0 0 0
75% 19,4 95 0 14 0
PI®PII=0,035 PI®PII=0,005
III степень дисбиоза
M+m 10,95±1,93 46,17±7,26 0 1,67±1,09 0,1±0,1
медиана 11,7 44,25 0 0 0
25% 6 8,1 39 0 0 0
75% 15,75 66 0 5,5 0,3
PI®PIII=0,02
ТАБЛИЦА 2.
Дисбиоз микробиоты, экзотоксикоз, сдвиги в системе липопероксидации и антиокислительной активности у практически здоровых людей
Степень дисбиоза n 43 чел. Выраженность эндотоксикоза Интенсивность свободно- радикального процесса Состояние антиокис- лительной активности
Нормоценоз M+m 11 18,67+1,53 0,522+0,049 0,285+0,037
I степень дисбиоза M+m Pn®Pl 10 19,03+0,89 0,847 0,473+0,048 0,485 0,315+0,038 0,585
II степень дисбиоза M+m Pn®PlI Pi®Pii 15 19,85+1,86 0,642 0,792 0,523+0,042 0,988 0,422 0,252+0,016 0,38 0,101
III степень дисбиоза M+m Pn®PlII Pi®Piii Pii®Piii 7 18,87+1,83 0,965 0,895 0,72 0,536+0,058 0,859 0,414 0,858 0,257+0,07 0,599 0,277 0,854
Далее было констатировано, что интенсивность процессов липопероксидации и состояние антиоксидантной активности не коррелировали со степенью дисбиозов в микрофлоре носоглотки, о чем свидетельствуют данные статистической обработки. Так, при дисбиозе I степени синдром эндотоксикоза регистрировался у 50%, свободные радикалы - у 40%, антиокислительная активность - у 40%, при дисбиозе II степени соответственно 40%, 40%, 40%. При дисбиозе III степени - 43%, 28,5% и 43%, соответственно.
Полученные данные свидетельствуют, что у части новобранцев в обследуемый период формируется несостоятельность антиоксидантной системы, нарастает эндотоксикация, имеется тенденция к усилению процессов липопероксидации.
Таким образом, анализ результатов выше названных показателей дает основание полагать, что в процессе адаптации организма военнослужащих к условиям воинской службы эта система, как и состояние мукосаливарного иммунитета, испытывает высокое функциональное напряжение. Естественно, в этот период активация иммунной системы организма должна мобилизироваться за счет реализации резервных механизмов, которые постепенно истощаются и при дополнительных, даже незначительных воздействиях, трансформируются в дизадаптацию, на фоне которой и возникают проблемы с инфекционной патологией.
Заключение
Изучение состояния мукосаливарного барьера, интенсивности свободно радикального окисления и состояния антиоксидантной активности было выявлено не у всех новобранцев в период формирования организованного воинского коллектива. По всей вероятности это связано либо со способностью организма мобилизовать свои адаптационные особенности за счет наличия у этих субъектов генов «прочности» (robus), либо особенностями метаболического статуса
[27], вполне естественно, что эти предполагаемые факторы нуждаются в дальнейшем, более тщательном изучении.
Таким образом, несмотря на то, что выявленные особенности механизмов иммуннной защиты и их поломок у новобранцев в период формирования организованного воинского коллектива далеки от понимания, в этот экстремальный период военнослужащие должны получать комплексные препараты, обладающие и иммуномодулирующим действием и надежно перекрывающими потребности организма в антиоксидантах и витаминах [28, 29].
Следует также иметь ввиду, что природа породила патологические состояния и реакции на них иммунной системой различной сложности, и некоторые из них, возможно, следует признать как неизбежную угрозу для человечества, памятуя слова математика Р.Тома: «познание не обязательно будет обещание успеха или выживания: оно может вести также к уверенности в нашем поражении, в нашем конце». Попытки переступить границы возможного в наших поисках довольно часто обречены на провал.
ЛИТЕРАТУРА
1. Жоголев К.Д., Иванов А.М., Старовойт А.В. Изучение особенностей иммунного статуса у военнослужащих по призыву при различных условиях размещения: сб. материалов юбилейной научной конференции, посвященной 75-летию кафедры общей и военной эпидемиологии. СПб. 2012. С. 44-45.
2. Колесников В.В., Шипицын К.С., Жоголев К.Д. и др. Состояние иммунного статуса у военнослужащих по призыву в различные периоды службы: сб. материалов юбилейной Всероссийской научной конференции, посвященной 75-летию кафедры общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. «Отечественная эпидемиология в XXI веке: приоритетные направления развития и новые технологии в диагностике и профилактике болезней человека». СПб. 2012. С. 43-44.
3. Рыбин В.В., Сабанин Ю.В. и др. Состояние здоровья военнослужащих по призыву в внутренние войска МВД России в 2007-2011 годах: сб. материалов X съезда Всероссийской научно-практического общества эпидемиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения РФ. М. 2012. Т. 2. № 1-2. С. 51-52.
4. Рыбин В.В., Сабанин Ю.В. и др. Об изменениях в структуре общей заболеваемости военнослужащих по призыву ВВ МВД России в период с 2006 по 2011 гг.: сб. материалов X съезда Всероссийской научно-практического общества эпидемиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения РФ. М. 2012. Т. 2. № 1-2. С. 50-51.
5. Коломиец Н.М, Новоженов В.Г., Белоногов МА и др. Влияние экстремальных факторов экологии на резистентность здорового человека. Военномедицинский журнал. 1997. № 5. С. 49-53.
6. Хламова О.Г., Шульдяков A.A. и др. Процессы перикисного окисления липидов и эндотоксинов в патогенезе герпетического стоматита у больных хроническим тонзиллитом: сб. материалов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. СПб. 2011. С. 59.
7. Комбачокова 3.A. Состояние антиоксидантной системы у больных генитальным герпесом: сб. материалов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. СПб. 2011. С. 61.
8. Вигднеч Д., Rockeffi K., Kneiafkowski D. Nutric oxide and infectious diseases. Arch. Dis. Chied. 1999. V. 8. № 2. Р. 185-189.
9. Крюков E3. Изменение неспецифической защиты и иммунитета у военнослужащих в процессе адаптации к военной службе. Военно-медицинский журнал. 2003. № 12. С. 60-61.
10. Ярилин A.A. Клеточные основы мукозального иммунитета. Российский иммунологический журнал. 2008. Т. 2. № 1. С. 3-19.
11. Гариб Ф.Ю., Ризопулу AA Взаимодействие патогенных бактерий с врожденными иммунными реакциями хозяина. Инфекция и иммунитет. 2012. Т. 2. № 3. С. 581-596.
12. Фургал С.М. Диагностика состояния восприимчивости военнослужащих к актуальным аэрозольным инфекциям. Военно-медицинский журнал. 1997. Т. 3. № 8. С. 38-46.
13. Aкимкин В.Г. Обеспечение санитарно-эпидемического благополучия военнослужащих в современных условиях. Санитария и гигиена. 2010. № 5. С. 63-66.
14. Вязицкий П О., Дьяконов М.М., Eндальцев Б.В. и др. Ддаптация молодого воина к условиям воинской службы и профилактика дизадаптационых расстройств. Военно-медицинский журнал. 1998. № 8. С. 45-47.
15. Дубоделов Д.В., Сабанин Ю.В. и др. Клинико-эпидемическая характеристика краснухи во ВВ МВД России:сб.материалов юбилейной научно- практической конференции, посвященной 115 летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. СПб. 2011. С. 53.
16. Баранов A.A., Дорофейчук В.Г. Лизоцим: теория и практика. Н. Новгород: Медицина, 1999. 150 с.
17. Метельская ВА, Aлешкин ВА, Воропаева E.A. и др. Колонизационная резистентность и иммунологическая реактивность слизистой ротоглотки у детей в норме и при бронхолегочных заболеваниях. Вестник Российской AMH. 2010. № 7. С. 10-15.
18. Кузьмина E^., Нелюбин A.G, Щенникова М.К. Применение индуцированной ХЛ для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах. Межвузовский сборник. Биохимия и биофизика микроорганизмов. Горький. 1983.
19. Владимиров ЮА Aктивированная хемилюменисценция и биолюминесценция как инструмент в медико-биологических исследованиях. Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7. № 1. С. 16-23.
20. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей. СПб: из-во СПБ MAПO, 1995. 34 с.
21. Беляева E^., Eрмолина Г.Б., Eфимов E.K, Никифоров ВА, Куроптев A.A. Исследование микробного пейзажа носоглотки военнослужащих по призыву. Медицинский альманах. 2012. Т. 21. № 2. С. 46-49.
22. Никифоров ВА, Eфимов E.K и др. Микробиота носоглотки как индикатор состояния мукозального иммунитета у новобранцев в период формирования воинского коллектива. Медицинский альманах. 2012. № 3. С. 148-151.
23. Кичикова В.В., Беляева E3., Eрмолина Г.Б., Дорогина A^. Биоценоз носоглотки у практически здоровых людей и биологическая характеристика биоциантов: сб. материалов Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Фундаментальные и прикладные аспекты анализа риска здоровью населения», 16-18 мая 2012 г. Пермь. 2012. Т. 1. С. 293-296.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
24. Зангинян А.В., Казарян Г.С., Овсенян Л.М. Исследование свободнорадикальных процессов и содержание цитокинов при эхинококкозе печени.
Инфекция и иммунитет 2012. Т. 2. № 3. С. 661-664.
25. Царев В.Н., Николаева Е.Н., Ипполитов Т.В., Царева Т.В. Экспрессия цитокинов в секрете зубюдесневой борозды у пациентов дентальной имплантации и развития периимплантантов. ЖМЭИ. 2012. № 6. С. 110-114.
26. Алеушкина А.В., Яговкин Э.А., Бондаренко В.М. Изменение профиля провоспалительных цитокинов в кишечнике человека при дисбиозе. ЖМЭИ. 2012. № 6. С. 81-85.
27. Пирузян Л.А. Метаболический паспорт человека - основа новой стратегии в фармакологии. Вестник РАН. 2004. Т. 74. № 7. С. 610-618.
28. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Денисов Л.А. и др. Цитокины в иммунореабилитации инфекционных больных. Военно-медицинский журнал. 1999. № 3. С. 41-50.
29. Семенов Б.Ф., Зверев В.В. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов. ЖМЭИ. 2007. № 4. С. 94-100.
