CC BY
36
СТАН ТИРЕОïДНОï ФУНКЦIÏ У Д1ВЧАТ 13 СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСЬКОГО-ТЕРНЕРА 3 Р13НИМ КАР1ОТИПОМ
Н.Б.3елiнська1, 1.Ю.Шевченко1, С.В.Глоба1, Н.Л.Погадаева2
1Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeiï, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
2Нащональна дитяча спецiалiзована лтарня «ОХМАТДИТ» МОЗ Украгни, м. Кигв
Зе. писька Ната. пи Боримвма
д-р мед. наук, зав. вiддiлу дитячог ендокринологИ' 01021, м. Кигв, Кловський узвiз, 13-А Тел.: (044) 254-34-68 E-mail: [email protected]
Шевченко 1рина Юрпвма
наук. стер. вiддiлу дитячог ендокринологiï
01021, м. Кигв, Кловський узеiз, 13-А Тел.:(044) 254-34-68 E-mail: [email protected]
ВСТУП
Синдром Шерешевського-Тернера (СШТ) часто поеднуеться з автоiмунними захворюваннями, надто кишечнику та автоiмунним тиреоТдитом (А1Т), якi у цих хворих розвиваються набагато часпше, нiж у жiнок з нормальним карютипом [1, 2]. Незважаючи на те, що тiсний зв'язок мiж СШТ i розвитком автоiмунних захворювань добре вiдомий i широко вивчаеться, iмунопатогенетичний механiзм цього процесу залишаеться не до кiнця вивченим. Нещодавн дослiдження показали, що пацiенти is СШТ не мають достатньо!' ктькосп iмуногенних маркерiв ризику розвитку автоiмунних процесiв [1, 3]. За даними п"алмських вчених Lleo A. та ш. [1] втрата довгого плеча хромосоми Х може призвести до дефекту iмунноï регуляцп, а вщсутысть друго!' нормально!' хромосоми Х додатково зумовлюе формування автоiмунних захворювань, тому найбтьш частою супутньою патологiею в па^ен^в iз СШТ е автоiмунний тиреоТдит Хашимото i целiакiя. Так, за даними рiзних авторiв автоiмунний тиреоТдит дiагностують у 12,5 - 51%, а целiакiю - у 14% хворих на СШТ [4 - 7]. За даними Goldacre M.J. та ш. [6] кнуе також пiдвищений ризик розвитку дектькох iнших автоiмунних захворювань, включаючи хворобу Крона (в 5,3%) та виразковий колп" (в 3,9%). За шшими даними [4-6] ппотиреоз мае мкце у 11,4 - 21,2% дiвчат iз СШТ. Найбiльш радикальною щодо частоти А1Т за СШТ е думка Elsheikh M. та Ы. [8], якi вважають, що вс жiнки iз цiею пaтологiею мають автоантитта (АТ) до щитовидно!' залози i тому в них необхщно щорiчно перевiряти АТ i тиреотропний гормон (ТТГ), починаючи з вку 10 ротв. У рaзi виявлення
пщвищеного рiвня АТ до щитовидно!' залози, а саме АТ до тирео'дноТ пероксидази (АТПО), надалi слiд щорiчно вимiрювати рiвень в кровi ТТГ, щоб вчасно дiагностувати ппотиреоз i проводити вiдповiдну замiсну тератю препаратами лiвотироксину, щоб уникнути пов'язаних з ним ускладнень, зокрема, ожиршня, пперхолестеринемп тощо.
Метою нашого дослщження було визначення частоти порушень функцп щитовидно''' залози та пiдвищеного рiвня АТПО в дiтей iз СШТ.
МАТЕР1АЛИ I МЕТОДИ
Для виконання мети дослщження ми використовували дан нацюнального реестру дiтей iз затримкою зросту, який було створено у 2004 роц [9], що оновлюеться щороку i в якому мктяться данi про хворих на СШТ. Реестр мiстить iнформацiю щодо вку дитини на момент встановлення дiагнозу СШТ, результати загальних клiнiчних обстежень (зркт (см), ступiнь затримки зросту №), маса тiла (кг), шдекс маси тiла (кг/м2), стадiя статевого розвитку за Таннером [10, 11]), а також шших обстежень, як дозволяють пiдтвердити дiагноз (карiотип, огляд генетика, наявнкть вроджених вад розвитку та компонент СШТ, результати дослщжень вiдповiдно до протоколу [10] гормональних (фолкулостимулюючого гормону, люте'ызуючого гормону, соматотропного гормону, з проведенням стимулюючих проб, iнсулiноподiбного фактору росту-1, ТТГ, втьного тироксину (вТ4), АТПО), iнструментальних (УЗД оргаыв черевно''' порожнини, нирок, оргаыв малого тазу) та рентгенологiчних (кктковий вiк). Також зазначено
данi щодо лiкування препаратами соматротну (вiк початку лiкування, тривалiсть лiкування, доза та торгова назва препарату). Первинн реeстрацiйнi карти заповнювались дитячими ендокринологами з усiх репоыв Укра'ни, з щорiчним оновленням даних щодо динамки фiзичного i статевого розвитку, змш гормональних показникiв, тсткового вiку, тощо.
Було проведено ретроспективний аналiз за перiод з 2005 по 2015 роки 543 реестрацшних карт дiвчат iз СШТ, вком вiд 8 мiсяцiв до 17 ротв включно.
Крiм того, бтьш поглиблене обстеження було проведене 379 дiвчатам iз СШТ рiзного вку, як1 проходили амбулаторне чи стацюнарне лiкування в Укра'нському науково-практичному центр!
мiнiмальну тиреоУдну недостатнiсть дiагностували за вмкту ТТГ вiд 2,5 до 4,2 мкОд/мл i нормальному вмкту вТ4 (норма 0,61 - 1,12 пг/мл), субкл^чний гiпотиреоз - за показнитв ТТГ понад норму (> 4,2 мкОд/мл) за нормального рiвня вТ4, манiфестний гiпотиреоз - у разi зниженого рiвня вТ4 (< 0,61) i пщвищеного ТТГ (> 4,2 мкОд/мл), субкл^чний гiпертиреоз - при зниженому рiвнi ТТТ (< 0,4 мкОд/ мл) i нормальному вТ4. Ктьккть обстежених дiтей рiзних вiкових груп представлено у табл. 1.
Залежно вщ варiанту карютипу дiвчат iз СШТ подiлили на 3 групи. До першоУ групи увшшли хворi з карiотипом 45,Х (n=219); до другоУ групи - is мозаУчним варiантом карiотипу 45,Х/46,ХХ (n=81); до третьоУ групи - дiвчата зi структурними аномалiями хромосоми Х: 46,Xi(Xq), 45,X/46,Xi(Xq), 45,X/46X+mar, 46,X,del(X)(Xq) i 45,X/46Xdel (n=79).
Статистичну обробку отриманих результат проводили за допомогою стандартних методiв статистичного аналiзу з використанням програм-ного забезпечення для персонального комп'ютера: Microsoft Excel i Statistica 6.0. Для представлення отриманих даних використовували методи описовоУ статистики. Виконана перевiрка вщповщносп розглянутих змшних нормальному розподiлу
ендокринноУ хiрургiï, трансплантацп ендокринних органiв i тканин МОЗ УкраУни та Нацiональнiй дитячiй спецiалiзованiй лiкарнi «ОХМАТДИТ» МОЗ УкраТни.
З метою вивчення функцюнального стану щитовидно!' залози у хворих на СШТ з рiзним карютипом визначали рiвнi ТТГ, вТ4, АТПО в сироватц кровi 379 дiвчат iз СШТ. Вщповщно до рекомендацiй АмериканськоУ тиреоУдноУ асоцiацiï (АТА) та настанов АмериканськоУ НацюнальноУ академп кл^чноУ бiохiмiï щодо лабораторноУ дiагностики i монiторингу захворювань щитовидно!' залози [12, 13] нормальним вважали рiвень ТТГ < 2,5 мкОд/мл (при нормi 0,4-4,2 мкОд/мл),
за критерieм Колмогорова-Смирнова. Розподiл дослщжуваноУ ознаки вважали нормальним за умови р > 0,05. Дан аналiзувалися за допомогою параметричних методiв статистики. Результати представлен як середне значення (М) ± стандартне вiдхилення (S), за необхщносп вказаний довiрчий штервал (Д1). Також оцiнювали частоту випадтв у вiдсотках. Для порiвняння двох вибiрок застосували t-критерiй Стьюдента, рiзницю вважали вiрогiдною за умови р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ Дослщження тиреоУдноУ функцп у дiвчат iз СШТ
ПЕутиреоз
□ M i н ¡мал ьн а ти ре о'щн а недостатжсть
□ Субкл1н1чний ппотиреоз
□ Манифестный ппотиреоз
ЕВСубклМчний гипертиреоз
Рис. 1. Функц1ональний стан щитовидно)'залози у Ывчат ¡з СШТ (% хворих)
Таблиця 1
Ктьккть обстежених д1вчат ¡з СШТ р1зних за в1ком
В1кова група BiK КШЬМСТЬ хворих
1 до 1 року 4
2 1-3 роки 10
3 4-7 ромв 42
4 8-11 ромв 78
5 12-17 ромв 245
ВСЬОГО 379
показало, що середнiй рiвень ТТГ становив 2,74 ± 1,89 [2,55; 2,93] мкОд/мл. У найбтьшо''' кiлькостi дiвчат (п = 222) вiдмiчався нормальний вмiст ТТГ (1,75 ± 0,53 [1,68; 1,82] мкОд/мл), значна частина вах обстежених па^ен^в (п = 103) мали м^мальну тирео'дну недостатнiсть (ТТГ складав 3,33 ± 0,57 [3,22; 3,44] мкОд/мл за нормального рiвня вТ4 (1,01 ± 0,55 [0,94; 1,07] пг/дл), у 25 дiвчат виявлено субкл^чний гiпотиреоз (ТТГ - 5,06 ± 0,63 [4,79; 5,32] мкОд/мл за нормального рiвня вТ4 - 1,07 ± 0,29 [1,02; 1,12] пг/дл), у 21 дiвчинки виявлено маыфест ний ппотиреоз (ТТГ - 8,56 ± 2,23 [7,54; 9,58] мкОд/ мл) i у 8 - субклiнiчний гiпертиреоз (ТТГ - 0,30 ± 0,12 [0,20; 0,41] мкОд/мл за нормального рiвня вТ4 - 1,02 ± 0,16 [0,87; 1,09] пг/дл). Розподт дiвчат iз СШТ за станом тиреощно''' функцГ'' представлено на рис. 1. Таким чином, тиреощна дисфунк^я, що потребуе вщповщно''' медикаментозно''' корекцП', мае мiсце в 41,43 % дiвчат iз СШТ в украшськш популяцп.
Рис. 2. Функц'юнальний стан щитовидно)'залози у д'!вчат СШТ залежно вiд кар'ютипу (% хворих)
Аналiз тиреощно''' функцп залежно вщ карютипу показав, що найбiльша ктьккть дiвчат з нормальною функцiею щитовидно''' залози мали карютип 45,Х/46,ХХ, найменша - структурнi аномали
Рис. 4. Функц 'юнальний стан щитовидно)залози за наявност'1 пдвищеного р'вня АТПО (% хворих)
хромосоми Х. Серед хворих зi структурними аномалiями хромосоми Х було найбтьше випадтв м^мально''' тиреощно''' недостатносп i субклiнiчного гiпертиреозу, але був вщсутнм манiфестний гiпотиреоз. Субкл^чний гiпертиреоз найрiдше дiагностували у хворих з моза'чним варiантом карiотипу (рис. 2).
Аналiз показникiв тиреощно''' функцП' у дiвчат рiзного вiку показав, що ктьккть хворих з еутиреозом зменшуеться з вком, i у вщ старше 12 рокiв вiдмiчаеться 'х мiнiмальна кiлькiсть, з одночасною найбiльшою кiлькiстю рiзних розладiв функцп щитовидно''' залози (у 44,90%), зокрема м^мально''' тирео'дно''' недостатносп. Маыфестний ппотиреоз виявляли ттьки у 4-й i 5-й вiкових групах, тобто у дiвчат старших 8 рокiв. У дп"ей молодших за 3 роки виявляли лише субкл^чний гiпотиреоз '¡з (рис. 3).
Майже у кожно''' друго''' хворо''' iз СШТ (48, 45%) було виявлено пщвищений рiвень АТПО, що пiдтверджуе високу частоту автоiмунних порушень за цк'Г патологи. Найбтьшу ктьккть д1агностично
Рис. 3. Функц 'юнальний стан щитовидно)'залози у д 'шчат iз СШТрiзного вку (% хворих)
иГПдвникий рЬгнъ АТПО о Норна АТПО Рис. 5. Рiвень АТПО у д'!вчат '¡з СШТрiзного вку (% хворих)
значущого пiдвищення BMicTy АТПО було виявлено за структурних аномалм хромосоми Х (у 52,00 % пацкнтГв), найменшу - за карютипу 45,Х/46,ХХ (у 45,00 % пацкнтГв), за карiотипy 45,Х пiдвищений рiвень АТПО спостерiгався у 48,98 % пацкнтГв.
Серед дiвчат i3 СШТ, як мали пiдвищений рiвень АТПО, найчаспше визначали мiнiмальнy тиреощину недостатнкть i манiфестний гiпотиреоз, майже однакова ктьккть дiвчат мали сyбклiнiчний ппертиреоз, сyбклiнiчний гiпотиреоз i нормальну функфю щитовидно''' залози (рис. 4).
Ктьккть пацкнтГв з пiдвищеним рiвнем АТПО достовГрно (р < 0,05) зростае з вiком i е найбтьшою у вiцi старше за 12 рокГв (рис. 5).
Значна ктьккть пацкнтГв з СШТ, у яких наявнi рiзнi порушення тиреощно''' функцп i пiдвищенi рiвнi АТПО, що прогресують з вiком, обгрунтовуе необхщнкть обов'язкового визначення ТТГ i АТПО щорiчно, в дiтей понад 8 рокГв з метою своечасного лкування виявлених порушень, зокрема гiпотиреозy.
ВИСНОВКИ
1. Порушення тирео'|'дно'|' функцГ'' мають 41,43% дiвчат Гз СШТ в украшськш популяцГ'', зокрема 27,18% - мГнГмальну тирео'дну недостатнГсть, 6,59% - субклшГчний гГпотиреоз, 5,54 % - манГфестний гГпотиреоз, 2,12% - субклшГчний ппертиреоз.
2. Найбтьша кГлькГсть дГвчат з еутиреозом мали карГотип 45,Х/46,ХХ, найменша - структурнГ аномалГ'' хромосоми Х.
3. З вГком зростае ктьккть хворих з розладами тиреощно''' функцГ'', Г'' виявляли вже в 44,90% хворих вГком понад 12 рокГв.
4. ПГдвищений рГвень АТПО виявлено у 48,45% хворих Гз СШТ i е найбтьшою у вщ старше за 12 рокГв. Найбтьш часто за структурних аномалш хромосоми Х, найменше - за карютипом 45,Х/46,ХХ.
5. Враховуючи високу частоту розладГв щитовидно''' залози у хворих на СШТ, необхщно щорГчно проводити визначення показникГв ТТГ i АТПО у дГтей старше 8 рокГв з метою своечасного лГкування виявлених порушень, зокрема гГпотиреозу.
Л1ТЕРАТУРА
1. Lleo A. Autoimmunity and Turner's syndrome. / A. Lleo, L. Moroni; L. Caliari; P. Invernizzi // Autoimmun Rev. - 2012. - Vol. 11(6-7). - P. 538-543
2. Bakalov V. K. Autoimmune disorders in women with Turner syndrome and women with karyotypically normal primary ovarian insufficiency [Text] / V. K.
Bakalov, L. Gutin, C.M. Cheng et al. // J. Autoimmun.
- 2012. - Vol. 38 (4). - P. 315-321
3. Larizza D. Autoimmune stigmata in Turner syndrome: when lacks an X chromosome [Text] / D. Larizza, V. Calcaterra, M. Martinetti // J. Autoimmun.
- 2009. - Vol. 33(1). - P. 25-30
4. Wikiera B. The prevalence of thyro-peroxidase antibodies and thyroid function in Turner's syndrome [Text] / B. Wikiera, E. Barg, A. Konieczna et al. // Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany. Materii Wieku Rozw. - 2006. - Vol. - 12(3). - P. 190-191
5. Grossi A. Endocrine autoimmunity in Turner syndrome [Text] // A. Grossi, A. Crino, R. Luciano et al. // Ital. J. Pediatr. - 2013. - Vol. 39. - P. 79
6. Goldacre M.J. Turner syndrome and autoimmune diseases: record-linkage study [Text] // M.J. Goldacre, O.O. Seminog // Arch. Dis. Child. - 2014.
- Vol. 99(1). - P. 71-73
7. McCarthy K. Turner Syndrome in Childhood and Adolescence [Text] // K. McCarthy, C. A. Bondy // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 3 (6). -P. 771-775
8. Elsheikh M. Turner's Syndrome in Adulthood [Text] / M.Elsheikh, D.B.Dunger, G.S.Conway G.S. et al.// Endocrine Reviews. - 2002. - Vol.23 (1). - P. 120-140.
9. Наказ МОЗ № 84 вщ 16.02.2004 року «Про створення реестру дп"ей, хворих на гiпофiзарний наызм».
10. Наказ МОЗ № 55 вщ 03.02.2009 року «Про затвердження протоколiв надання медичноТ допомоги д^ям за спещальнктю «Дитяча ендокринолопя»».
11. Наказ № 254 вщ 27.04.2006 року «Про затвердження протоколiв надання медичноТ допомоги д^ям за спещальнктю «Дитяча ендокринолопя»».
12. Garber J.R. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the American association of clinical Endocrinologists and the American thyroid association [Text] / J. R. Garber, R. H. Cobin et al // ATA/AACE guidelines for hypothyroidism in adults, Endocr. Pract. - 2012. -Vol. 18 (6). - P. 988-1028.
13. BalochZ. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease [Text] / Z. Baloch, P. Carayon, B., Conte-Devolx et al // Thyroid. - 2003. -Vol. 13 (1). - P. 3-126.
РЕЗЮМЕ
Стан тиреоТдно! функцм у дiвчат iз синдромом Шерешевського-Тернера з рiзним карiотипом Н.БЗелнська1,1.Ю.Шевченко1, Е.В.Глоба1, НЛ.Погадаева2
Мета дослщження - визначення частоти порушень функцП' щитовидно''' залози та пiдвищеного рiвня антитiл до тирео'дно''' пероксидази (АТПО) в дп"ей iз СШТ.
Матерiали i методи. Проведено аналiз рiвнiв ТТГ, вТ4, АТПО в сироватц кровi 379 дiвчат iз СШТ у вщ вiд 8 мкя^в до 17 рокiв. Аналiз показнимв проводили залежно вiд карiотипу i вiку дитини за даними нацюнального реестру дiтей iз затримкою зросту i власних дослiджень.
Результати та обговорення. Порушення тирео'дно''' функцГ'' визначено у 41,43% дiвчат iз СШТ, зокрема у 27,18% - м^мальну тирео'дну недостатнiсть, у 6,59% - субкл^чний гiпотиреоз, у 5,54 % - маыфестний гiпотиреоз, у 2,12% -субкл^чний гiпертиреоз. Найбiльша кшьмсть хворих з рiзними порушеннями функцП' щитовидно''' залози - 44,90% спостер^алась у вiцi старше 12 ротв та у разi структурних аномалп хромосоми Х. Пiдвищений рiвень АТПО виявлено у 48,45% хворих iз СШТ, зокрема найбтьша кiлькiсть (у 52,00%) було виявлено за структурних аномалш хромосоми Х. Ктьккть па^еттв з пiдвищеним рiвнем АТПО доа^рно (р < 0,05) зростае з вком i е найбiльшою у вщ старше за 12 ротв (у 61,90%).
Ключовi слова: синдром Шерешевського-Тернера, дiти, карiотип, щитовидна залоза, АТПО.
РЕЗЮМЕ
Состояние функции щитовидной железы у
девочек с синдромом Шерешевского-Тернера
с различным кариотипом
Н.Б. Зелинская1, И.Ю. Шевченко1, Е.В. Глоба1, Н.Л.
Погадаева2
Цель исследования - определение частоты нарушений функции щитовидной железы и повышенного уровня антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО) у детей с СШТ.
Материалы и методы. Проведен анализ уровней ТТГ, вТ4, АТПО в сыворотке крови 379 девочек с СШТ в возрасте от 8 месяцев до 17 лет. Анализ проводили в зависимости от кариотипа и возраста ребенка с использованием данных национального реестра детей с задержкой роста и собственных исследований.
Результаты и обсуждение. Нарушение функции
щитовидной железы выявлено у 41,43% девочек с СШТ, в частности у 27,18% - минимальная тиреоидная недостаточность, у 6,59% - субклинический гипотиреоз, у 5,54% - манифестный гипотиреоз, у 2,12% - субклинический гипертиреоз. Наибольшее количество больных с различными нарушениями функции щитовидной железы - 44,90% наблюдалось в возрасте старше 12 лет и в случае структурных аномалий хромосомы Х. Повышенный уровень АТПО обнаружен у 48,45% больных с СШТ, в частности наибольшее количество (у 52 00%) при структурных аномалиях хромосомы Х. Количество пациентов с повышенным уровнем АТПО достоверно (р < 0,05) увеличивается с возрастом и является максимальным у девочек старше 12 лет (у 61,90%).
Ключевые слова: синдром Шерешевского-Тернера, дети, кариотип, щитовидная железа, АТПО.
SUMMARY
Status of thyroid function in girls with Turner's syndrome with different karyotypes N.Zelinskaya1,1. Shevchenko1, E.GIoba1, N.Pogadaeva2
Objective - determining the frequency of thyroid dysfunctions and increased levels of antibodies to thyroid peroxidase (ATPO) in children with Turner syndrome (TS).
Materials and methods. The analysis of the TSH, vT4, ATPO levels in the blood serum of 379 girls with TS aged from 8 months to 17 years. The analysis was performed according to the karyotype and age of the child using the national registry data children with delayed growth and their own research.
Results and discussion. Thyroid function was detected in 41.43% of girls with TS, in particular 27,18%
- the minimal thyroid insufficiency, 6,59%. - subclinical hypothyroidism, 5,54% - overt hypothyroidism, 2,12%
- subclinical hyperthyroidism. The largest of patients with various disorders of the thyroid gland - 44,90% was observed over the age of 12 years and in the case of structural abnormalities of chromosome X. Elevated levels of antibodies to thyroid peroxidase was found in 48,45% of patients with TS, in particular, the largest (y 52, 00%) with structural abnormalities of chromosome X. The number of patients with elevated TPO antibodies significantly (p < 0,05) increases with age and is highest among girls older than 12 years (from 61,90%).
Key words: Turner's syndrome, children, karyotype, thyroid, ATPO.
Дата надходження до редакци 02.03.2016 р.
