CC BY
30
© Коллектив авторов., 2007
УДК 616.72-002.77+616.12-008.331.1]:616.13/.14
СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПРИ НАЛИЧИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
О. С. Лобанова, В.Ф. Киричук, А.П. Ребров Саратовский государственный медицинский университет
В работе представлены особенности функционального состояния эндотелия сосудов - его антиагрегационные, антикоагулянтные и фибринолитиче-ские свойства у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии.
Ревматоидный артрит (РА) - частое хроническое заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [7]. Через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% пациентов теряют трудоспособность, а треть пациентов становятся полными инвалидами [3]. Хотя РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, прогноз жизни у трети пациентов также неблагоприятен, как при таких тяжелых заболеваниях, как лимфогранулематоз, инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелый коронарный атеросклероз и мозговой инсульт [12].
В общей структуре смертности у больных РА первое место занимает сердечнососудистая смертность. Так 8-летнее наблюдение за больными с РА (п=236) показало, что частота кардиоваскулярных событий у них была в 3,96 раза выше, чем в выборке из общей популяции. В Великобритании в течение 5 лет проводилось наблюдение за 2 млн. пациентов с РА, остеоартрозом и лицами без артритов: сердечно-сосудистая смертность была на 30-60% выше при РА, чем при остеоартрозе и у лиц без артрита [15]. Причиной такой высокой сердечно-сосудистой летальности при РА являются ускоренное развитие атеросклероза и как следствие - развитие ИБС [14], а также частое сочетание РА с артериальной гипертензией (АГ).
Воспаление является основным патологическим процессом, определяющим клинические проявления РА [2]. Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальной вазодилатации, увеличении сосудистой проницаемости, прилипании, трансмиграции и активации лейкоцитов, ангиогенезе и фиброплазии. При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки участвуют в синтезе провоспалительных цитокинов и таким образом принимают участие в поддержании воспалительных реакций. Установлено, что эндотелий может выступать в роли антигенпрезентирующих клеток, инициируя иммунный ответ против компонентов сосудистой стенки [4].
Характерной особенностью РА является дисбаланс между продукцией провос-палительных цитокинов, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, у-интерферон), в пользу провоспалительных цитокинов, что приводит к повреждению эндотелиоцитов, прямому или через активацию цитотоксичных лимфоцитов [4], и синтезу N0 из эндотелия. Дисбаланс в системе цитокинов является причиной повышения продук-
ции эндотелина-1 [8; 9; 10] и приобретения новых функциональных свойств или «активации» эндотелиоцитов, сопряженного со структурной перестройкой, экспрессией маркеров активации [11], и как следствие - реэндотелизация, миграция, пролиферация и ангиогенез при хроническом воспалении [6; 13].
Таким образом, результаты комплексного изучения РА свидетельствуют о сложном патогенезе заболевания, при котором создаются «благоприятные» условия для развития дисфункции эндотелия [5]. Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в формировании и прогрессировании АГ. В связи с изложенным представляет интерес изучение эндотелиальной дисфункции, ее выраженности у больных РА и особенно у больных РА при наличии артериальной гипертензии.
Целью работы явилось изучение состояния антитромбогенной (антиагрегаци-онной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки у больных РА при наличии у них АГ.
Материалы и методы
Было обследовано 75 пациентов РА в сочетании с АГ: 63 женщины и 12 мужчин. Диагноз РА устанавливали на основе клинического подхода с учетом всего комплекса лабораторных данных, рентгенологического обследования в соответствии с критериями АРА, 1987 г.
В обследование включены пациенты, находившие на обследовании и лечении в ревматологическом отделении Областной клинической больницы. Обследованные пациенты были в возрасте от 33 до 59 лет (средний возраст составил 51,8±8,4 лет). Среди обследованных больных наибольший удельный вес составили пациенты со II степенью активности воспалительного процесса. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Показатели Количество
п %
Активность заболевания по БЛ8-28 I 28 37,3
II 47 62,7
Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру I 7 9,3
II 34 45,3
III 16 21,4
IV 18 24,0
Функциональная способность 0 - 0,0
I 19 25,3
II 54 72,0
III 2 2,7
Серологический вариант РФ (+) 48 64,0
РФ (-) 27 36,0
Наличие системных проявлений есть 36 48,0
нет 39 52,0
Среди обследованных у 36 пациентов выявлены различные системные проявления, наиболее частыми из которых были различные клинические варианты вас-кулитов (54%) и ревматоидные узелки (27%).
У всех пациентов повышение АД фиксировалось после развития РА, средняя продолжительность АГ составила 4,56±1,6 лет. В качестве базисной терапии пациенты получали глюкокортикостероиды (максимальная суточная доза составила 10 мг преднизолона) и метотрексат (максимальная доза 15 мг в неделю). У всех пациентов выявлялись I и II степень АГ, при этом на амбулаторном этапе только 27% пациентов получали антигипертензивную терапию.
Критериями невключения в исследование являлись возраст старше 60 лет, наличие ассоциированных с артериальной гипертензией состояний (ИБС, цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета), постоянный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, наличие амилоидоза почек, III степень активности РА, смена базисной терапии РА в течение последних 3-х месяцев, а также регулярная и эффективная антигипертензивная терапия. У всех пациентов отсутствовали клинические признаки недостаточности кровообращения.
Для оценки возможных изменений активности сосудистой стенки у больных РА в сочетании с АГ были сформированы две группы сравнения. Первую группу сравнения составили 25 пациентов РА без АГ, сопоставимые с больными РА исследуемой группы по основным демографическим и клиническим показателям. Вторую группу сравнения составили 25 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в возрасте от 25 до 57 лет, средний возраст которых составил 43±9,6 лет, средняя продолжительность артериальной гипертензии - 7,14±3,16 лет.
Контрольную группу составили 20 практически здоровых человека (12 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 20 до 42 лет (средний возраст 34±5,2 лет) с нормальным артериальным давлением, не имеющие заболеваний опорнодвигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы.
Принцип определения антитромбогенной активности сосудистой стенки основан на создании кратковременной (5 мин) локальной ишемии, вызываемой накладыванием сфигмоманометра на плечо испытуемого и создания в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм (манжеточная проба), что ведет к освобождению в кровь простациклина, антитромбина III, активатора плазминогена [1]. До и после проведения окклюзионной пробы определяли содержание антитромбина III в крови, время фибринолиза и показатели агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат в концентрации 2,5 мкМ [1].
Антиагрегационную активность сосудистой стенки выражали в виде индекса -отношения максимальной степени агрегации тромбоцитов до и после пробы. Анти-коагулянтную активность сосудистой стенки выражали в виде индекса, который равен частному от деления активности антитромбина III (АШ) после проведения манжеточной пробы на активность АШ до пробы. Фибринолитическую активность сосудистой стенки выражали в виде отношения времени лизиса эуглобулинового сгустка до и после проведения окклюзионного теста [1].
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистической программы 8ТАГП8ГПСА - 6,0.
Результаты и их обсуждение
Результаты оценки состояния антиагрегационной активности сосудистой стенки у пациентов исследуемой группы, пациентов двух групп сравнения, а также у лиц контрольной группы представлены в таблице 2.
Таблица 2
Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки (М±а)
Показатель Контроль (п=20) РА и АГ (п=75) РА (п=30) Г 5) А2 = (п
Степень 27,2±2,2 40,7±18,4*** 38,5±10,7*** 35,9±9,7**
агрегации тромбоцитов, % 19,6±6,1 46 7±14 1***ЛЛЛ 41,3±9,9*** 30,7±8,3***
Индекс АААСС, усл. ед. 1,4±0,2 0,8±0,3***л 1,04±0,15*** 1,07±0,78*
Активность антитромбина III ,% 89,0±10,6 96,4±8,6 91,2±8,05 92,17±7,48* 86,4±8,4 87,8±9,9*** 89,36±10,25 90,28±10,9*
Индекс АКАСС, усл. ед. 1,08±0,13 1,008±0,03*** 1,028±0,06* 1,05±0,05**
Примечание: в числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до, в знаменателе - после манжеточной пробы; достоверность различий показателей с лицами группы контроля: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; достоверность различий показателей с показателями пациентами сАГ: А-р<0,05; ЛААр<0,001
Как видно из представленных данных, эндотелий стенки сосудов здоровых людей обладает высокой антитромбогенной активностью. Кратковременная окклюзия плечевой артерии у здоровых людей сопровождается выбросом в кровь проста-циклина, оксида азота, эндотелинов и других естественных антиагрегантов, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов. При этом также отмечается увеличение в крови активности антитромбина III и повышение фибринолитической активности крови.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией (2-я группа сравнения) также выявляются снижение агрегации тромбоцитов, повышение в крови активности антитромбина III после манжеточной пробы, что свидетельствует о сохраненной способности эндотелиальных клеток синтезировать и секретировать в кровоток простациклин и другие естественные антиагреганты, антитромбин III. Однако у этих пациентов выявляются достоверно более высокие показатели максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению со здоровыми людьми до и после манжеточной пробы (р<0,01 и р<0,001 соответственно). Антиагрегационная активность сосудистой стенки у больных этой группы достоверно ниже, чем у здоровых людей (р<0,05). Следовательно, у больных с артериальной гипертензией снижена способность эндотелия по выработке и секреции естественных антиагре-гантов по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с РА (1-я группа сравнения) способность эндотелиальных клеток к синтезу антиагрегантов снижена еще более значительно: у них выявляются достоверно более высокие показатели максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению со здоровыми людьми до и после манжеточной пробы (р<0,001 и р<0,001), а также существенное снижение антиагрегационной активности сосудистой стенки (р<0,001).
У больных исследуемой группы, у которых имеется сочетание РА и АГ, до проведения пробы с окклюзией плечевой артерии определяются статистически более значимые высокие показатели максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению с контрольной группой (р<0,001), а после пробы отмечается значительное достоверно значимое повышение максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с АГ (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Антиагрегационная активность сосудистой стенки у пациентов с РА и АГ значительно более снижена, чем у пациентов с РА (р>0,05) и достоверно меньше, чем у больных АГ и лиц группы контроля (р<0,05 и р<0,001 соответственно).
По показателям активности в крови антитромбина III до манжеточной пробы между больными всех трех групп и практически здоровыми добровольцами достоверных различий не выявляется. После окклюзии плечевой артерии активность антитромбина III у всех пациентов достоверно ниже, чем у группы контроля (p<0,05 и р<0,001). Выявляются достоверно более низкие показатели антикоагулянтной активности стенки сосудов у больных исследуемой группы (р<0,001) и пациентов обеих групп сравнения по сравнению со здоровыми людьми (p<0,05 и p<0,01 соответственно), что свидетельствует о снижении способности эндотелиальных клеток синтезировать и секретировать в кровоток антитромбин III в ответ на дополнительный стимул.
У 36,5% пациентов исследуемой группы после манжеточной пробы активность антитромбина III не изменяется, а у 16% даже снижается, то есть более чем у половины больных РА и АГ индекс АКАСС<1. В группе пациентов с АГ у 36% после манжеточной пробы активность антитромбина III не изменяется, а у 20% снижается, то есть у 56% выявлено нарушение антикоагулянтной активности сосудистой стенки..В группе пациентов РА нарушение АКАСС выявлены у 28% пациентов, из них у 17% пациентов после проведения манжеточной пробы активность антитромбина III не изменяется, а у 11% пациентов - снижается.
У больных исследуемой группы и пациентов РА отмечаются более низкие показатели фибринолитической активности крови до проведения пробы по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы контроля и больными с АГ (p<0,01 р<0,05 соответственно). У пациентов всех трех групп выявляются достоверно более низкие показатели фибринолитической активности крови после манжеточной пробы (р<0,001 и p<0,01 соответственно) и более низкие показатели индекса фибринолитической активности стенки сосудов (p<0,01 и р<0,05 соответственно) по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы контроля. Это свидетельствует о снижении способности эндотелия синтезировать и выделять в кровоток тканевой активатор плазминогена..
У пациентов исследуемой группы выявлена взаимосвязь между показателями антиагрегационной и антикоагулянтной активности стенки сосудов (r=0,32, p<0,05), что свидетельствует об одновременном нарушении способности эндотелиальных клеток к синтезу антитромбина III, простациклина, оксида азота. Выявлена связь
антиагрегационной и антикоагулянтной активности сосудистой стенки с длительностью РА (r=-0,29, p<0,05 и r=-0,3, p<0,05 соответственно), а также с продолжительностью АГ (r=-0,43, p<0,05 и r=-0,21, p<0,05 соответственно).
В процессе изучения индивидуальных особенностей антитромбогенной активности сосудистой стенки отмечено, что по сравнению со здоровыми лицами, у большей части больных всех трех групп выявлены ее нарушения (индексы АА-АСС, АКАСС, ФАСС <1). У больных РА без АГ встречаются преимущественно нарушения в одном звене антитромбогенной активности стенки сосудов, нарушения в трех звеньях у больных данной группы не встречаются. У пациентов с эссен-циальной АГ чаще встречаются нарушения в одном или двух звеньях антитромбо-генной активности стенки сосудов, нарушения в трех звеньях встречаются у 10% больных. У пациентов с РА при наличии АГ чаще встречаются нарушения в двух звеньях антитромбогенной активности стенки сосудов, нарушения в трех звеньях встречаются у 15% больных (Х2=5,46, р<0,05).
Выводы
Таким образом, у больных с РА и больных с АГ способность эндотелия стенки сосудов вырабатывать простациклин и другие естественные антиагреганты, антитромбин III и тканевые активаторы фибринолиза снижена по сравнению со здоровыми добровольцами. Еще более выраженные нарушения антитромбогенной активности сосудистой стенки выявляются у пациентов РА при наличии АГ. Следовательно, при ревматоидном артрите создаются предпосылки для развития эндотелиальной дисфункции, которая имеет значение в формировании артериальной гипертензии. Развитие АГ у больных ревматоидным артритом усугубляет имеющиеся нарушения функций эндотелия, создавая своеобразный порочный круг. Это определяет необходимость дальнейшего изучения всех аспектов развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции у больных РА для учета этих данных при планировании терапии и оценки ее эффективности, при прогнозировании течения заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена гемостаза / В.П. Балуда, Е.И. Соколов, М.В. Ба-луда и др. // Гематол. и трансфузиол.- 1987. - №9. - С.51-53.
2. Марченко Ж.С. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита / Ж.С.Марченко, Г.В.Лукина // Научнопрактическая ревматология». - 2005. - №1. - С. 53-60.
3. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема/ Е.Л.Насонов // Тер. архив. - 2004. - №5. - с.5-7.
4. Общие представления о системе иммунитета и воспаления / Е.Л. Насонов , А.А. Баранов, Н.П. Шилкина и др. // Ярославль: «Верхняя Волга». - 1999. - С.43-78.
5. Ребров А.П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / А.П. Ребров, О.В. Инамова // Тер.архив.- 2004. - №5. -С.79-85.
6. Саложин К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Тер.арх .-1992.-№3.-С.150-157.
7. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина // М.:АНКО. - 2001.
8. Glucocorticoid induction of converting enzyme production from bovine endothelial cells in culture and rat lung in vivo / F.A. Mendelsohn, C.J. Lloyd., C. Kachel et al // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. [Suppl}. - 1982. - Vol.7. - P.57-62.
9. Jansson J.N. Won Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for reccurent myocardial infarction and death / J.N. Jansson, T.K. Niksson, O. Johnson // Brit. J. Rheumatol. - 1991. - Vol.66. - P.351-355.
10. Kahalen M.B. Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells / M.B. Kahalen, P.-S. Fan // Clin. Exp. Rheumatol. - 1997. - Vol.15. -P.163-167.
11. Moisec P. Interleikin 4. A potent antiinflammatory agent / P. Moisec // Rev. Rheum. - 1993. - Vol.60. - P.87-91.
12. Pincus T. Early arthritis. / T. Pincus, J. Smolen // Clin .Exp. Rheumatol. -2003. - 32(suppl. 31).
13. Pro- and anti-inflammatory cytokines: interactions with vascular endothelium / M. Introna, F. Colotta, S. Sozzani et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 1994. -Vol.12 (Suppl.). - P.19-23.
14. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis / B. Seriolo, A. Sulli, A. Burroni , M. Cutolo // Reumatismo. — 2003. — Vol.55. — P. 140—146.
15. Watson D.J. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database / D.J. Watson., T. Rhodes, H.A. Guess // J. Rheumatol. — 2003. — Vol.30. — P.1196—1202.
THE STATE OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND ARTERIAL HYPERTENSION
O.S. Lobanova, V.F.Kirichuk, A.P. Rebrov
The features of vessel endothelium function - its antiaggregant, anticoagulation and antifibrinolytic properties in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension are presented.
