CC BY
113
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.37-006.03-091
И.Н. Соколова, Е.А. Смирнова, 3В.В. Делекторская, 4О.В. Чистякова, 5Л.Е. Гуревич, 6А.Д. Гахраманов, 7Л.Д. Волкова, 8А.М. Строганова, 9М.М. Бяхова, 10Н.А. Козлов СОЛИДНО-ПСЕВДОПАПИЛЛЯРНАЯ ОПУХОЛЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 39 СЛУЧАЕВ
Контактнаяинформация
Елена Александровна Смирнова, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ(115478Москва, Каширское шоссе, д.23); e-mail: mama [email protected]
Статья поступила 24.12.2015, принята к печати 14.06.2016.
Абстракт
Статья посвящена изучению солидно-псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы, которые относятся к крайне редким новообразованиям с неясным гистогенезом. Работа основана на анализе клинико-морфологических данных 39 пациентов и выполнена с использованием цитологических, гистологических, им-муногистохимических, электронно-микроскопических и молекулярных методов. Анализ полученных результатов подтвердил эффективность цитологического метода при первичной диагностике опухолей. Показано латентное клиническое течение заболевания, низкая пролиферативная активность клеток опухоли, редкое мета-стазирование и возможность развития поздних рецидивов и метастазов, Уточнены особенности иммунофено-типа и ультраструктуры клеток СППО, отличающие их от других новообразований ПЖ, в первую очередь ней-роэндокринных. Молекулярное исследование (РШН-реакция) позволило в 5 случаях СППО впервые выявить изменения половых хромосом в виде увеличения числа Х хромосом и их мозаицизма.
Ключевые слова: солидно-псевдопапиллярная опухоль, поджелудочная железа, диагностика, клинические особенности, морфологическое исследование
'I.N. Sokolova, 2Е.А. Smirnova, 3V.V. Delektorskaya, 4О.У. Chistyakova,
5А.Б. Gakhramanov, 6Ь.Е. Gurevich, 7А.Ы. Stroganova, 8М.М. Byakhova, 9L.D. Volkova, 10N.А. Kozlov SOLID-PSEUDOPAPILLARY NEOPLASM OF THE PANCREAS: A CLINICO-PATHOLOGICAL STUDY OF 39 CASES
Abstract
The article is devoted to study of solid-pseudopapillary neoplasms of the pancreas, which are extremely rare tumors of unknown histogenesis. In this study we characterize clinico-pathological features of 39 patients with SPPN using histopathological, cytological, immunohistochemical, electron-microscopic and molecular methods. Cytological examination demonstrated high efficiency in establishing the diagnosis of SPPN on pre-treatment stage. All cases of SPPN have shown indolent clinical course, low rate of metastatic disease and late recurrences. Histopathological examination of SPPN revealed significant invasion of pancreatic tissue even in patients with small tumors and low rate of proliferative activity in all cases. Analysis of immunohistochemical and ultrastructural features of the tumors allowed us to select key diagnostic parameters in differentiating SPPN from other non-ductal neoplasms of the pancreas, such as neuroendocrine tumors. At the first time using fluorescent in-situ hybridisation we have demonstrated alterations of sex chromosomes in 5 patients with SPPN having amplification of chromosome number and their mosaicism.
Key words: Solid-pseudopapillary neoplasm, pancreas, Введение
Солидно-псевдопапиллярные опухоли относятся к редким новообразованиям ПЖ, составляющим примерно 2 % всех ЗНО данной локализации [1]. Новообразования преимущественно встречаются у молодых женщин и, как правило,
)sis, clinical features, morphological study.
характеризуются медленным ростом и прогресси-рованием, имеют низкую степень злокачественности, но в редких случаях могут рецидивировать и давать метастазы [2; 3].
Впервые эта опухоль была описана V.K. Frantz в 1959 г. [4]. В настоящее время в англоязычной литературе имеется много работ, посвя-
щенных детальной клинической и морфологической характеристике СППО, основанных на различном количестве собственных наблюдений [510]. Ряд статей с обзором и анализом собственных наблюдений представлен в отечественной литературе [12-16], из которых наиболее реперзентатив-ный материал, включающий 60 наблюдений этих редких опухолей, представлен в работе Гуревич Л.Е. с соавт. [13].
В настоящее время число диагностируемых случаев подобной опухоли неуклонно растет, что связано как с более тщательным и точным доопе-рационным исследованием, так и с улучшением методов морфологической диагностики.
Вместе с тем, гистогенез СППО до сих пор остается неясным. Вопросы дифференциальной диагностики, оценки прогноза и использования различных методов лечения заболевания требуют дальнейшего изучения.
Целью настоящего исследования явилось изучение критериев диагностики СППО на основе комплексного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания.
Материал и методы
Нами проанализированы клинические данные и материал биопсий 39 больных СППО, в том числе 9 детей, проходивших хирургическое лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ за последние 29 лет (в 1998-2014 гг.). Исследован материал СППО, удаленных у 37 женщин и 2 мужчин в возрасте 11+41 лет (средний возраст составил 21,3 года). СППО локализовалась в различных отделах ПЖ, в нескольких случаях были сращены с ДПК и селезенкой. Рецидивы заболевания и метастазы в печени наблюдались у двух пациенток, у одной из которых имелись также метастазы в лимфатические узлы.
Цитологическое исследование у 24 больных с предварительным диагнозом "СППО ПЖ" проведено в предоперационном периоде на пунк-татах, полученных при заборе тонкой иглой под контролем УЗИ. Мазки фиксировали по Лейшма-ну, затем препараты окрашивали азур-эозиновой смесью.
Гистологическое исследование было выполнено на материале послеоперационных биопсий, фиксированном в 10 %-ном нейтральном формалине и залитом в парафин. Серийные срезы готовили толщиной 3-5 мкм, депарафинировали по стандартной схеме и окрашивали гематоксилином и эозином.
Для иммуногистохимического исследования серийные срезы толщиной 3-4 мкм депара-финировали и дегидратировали по стандартной схеме.
Для демаскировки антигенов проводили предварительную обработку парафиновых срезов в водяной бане при +95 °С в течение 40 мин с использованием цитратного буфера рН 6,0 ("Бако производитель"). Срезы инкубировали 1 ч при
комнатной температуре со следующими маркерами - первичными антителами к:
• виментину,
• ß-катенину,
• CD56,
• CD99,
• NSE,
• цитокератинам широкого спектра
o (клон АЕ1/АЕ3), o ЦК7, 18 и 19, o CD10,
o альфа-1- химотрипсину, o хромогранину А, o синаптофизину, o рецепторам прогестерона, o нейрофиламентам, o Ki-67 (клон MIB-1).
В качестве вторичных АТ и пероксидазно-го комплекса использовали систему детекции Super Sensitive =9 Polimer-HRP ("Bio Gennex"). Для визуализации реакции применяли раствор диами-нобензидина-3-3' (DAB+,"Dako"). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера.
Материалом для электронно-
микроскопического исследования послужили 9 наблюдений СППО и 2 случаев нейроэндокрин-ных опухолей ПЖ, которые сначала были диагностированы как СППО. Материал фиксировали в глутаральдегиде, затем - в четырехокиси осмия и заливали в ЭПОН-812. Срезы готовили на ультратоме LKB-III (Швеция) и исследовали в электронном микроскопе JEM-1200E (Япония).
FISH-реакцию проводили на материале 5 случаев СППО (у 3 женщин и 2 мужчин), и одного случая нейроэндокринной опухоли у мужчины по стандартной методике с использованием пробы флуоресцентного зонда CEP X Spectrum Green (Vysis, AbbottMolecular).
Результаты и обсуждение
Клинические особенности
и лучевая диагностика
Клинические проявления СППО чаще всего отсутствовали, реже были слабо выраженными и неспецифичными. Обычно опухоли были случайной находкой при обследовании по поводу других заболеваний. Наиболее частыми жалобами пациентов были боли, тошнота и рвота, в одном случае редким проявлением опухолевого роста (у мальчика 11 лет) была компрессия ThVII. Несколько больных, которым проводилось хирургическое лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ по поводу СППО, были ранее оперированы или длительно наблюдались (от 4.5 до 20 лет) в других учреждениях по поводу ошибочно диагностированных заболеваний ПЖ (забрюшинной гематомы, нейроэндокринной опухоли).
Комплексная лучевая диагностика позволяла уточнить локализацию, размер и структуру опухоли, а также оценить четкость ее границ и взаимоотношение с окружающими тканями.
Трудности диагностики в предоперационном периоде были обусловлены большими размерами некоторых опухолей и невозможностью точно определить их первичную локализацию, в 5 случаях они были связаны с ошибочной трактовкой данных в пользу нейроэндокринной опухоли ПЖ, в отдельных случаях ставился диагноз опухоли левой почки, правого надпочечника или нейрогенной опухоли забрюшинного пространства. В одном из этих наблюдений по поводу ошибочно поставленного диагноза «забрюшинной нейрогенной опухоли» больной были без необходимости проведены три курса ПХТ. В 2 случаях, напротив, нейроэндокринные опухоли ПЖ были ошибочно расценены как СППО. Эти случаи рассмотрены в данной работе в качестве примеров наиболее распространенных ошибок и сложностей при дифференциальной диагностике опухолей ПЖ.
Цитологическое исследование
При цитологическом исследовании в 21 наблюдении диагноз СППО был подтвержден на до-операционном этапе, а в 3 случаях был исключен и поставлен диагноз НЭО. В цитологических препаратах СППО состояли из относительно мономорф-ных округлых и слегка вытянутых клеток со светлой, иногда вакуолизированной цитоплазмой, овальными ядрами с относительно нежным строением хроматина. Опухолевые клетки располагались солидными полями, в виде псевдопаппиляр-ных, реже железистых и ацинарных структур. Отличительной особенностью опухолей было обилие сосудов с расположенными вокруг них перицитар-ными структурами из опухолевых клеток (рис. 1а), большое количество миксоматозного вещества и гиалинизированной стромы. При цитологической диагностике СППО следует особое внимание обратить на возможность ошибочной трактовки как компоненты опухоли островково-клеточных элементов неопухолевого происхождения.
Макроскопическое исследование
СППО представляли собой хорошо ограниченные, не всегда инкапсулированные узловатые образования, серовато-красного и коричневого цвета, диаметром 0,8-14 см. (в среднем 6,3), в двух случаях с полостями кистозного вида диаметром 1-3 см, содержащими кровь, а иногда разрастания сосочкового вида. Размеры СППО у детей превышали 5 см. На разрезе опухоли имели мягкую консистенцию, нередко с очагами кровоизлияний, фиброзом и в одном случае с обызвествлением. В 22 наблюдениях (в том числе в двух самых маленьких по размеру новообразованиях диаметром 0,8 и 1,5 см) опухоли прорастали окружающие ткани ПЖ. В 2 случаях отмечена инвазия стенки 12-перстной кишки без поражения слизистой оболочки.
Гистологическое исследование
При микроскопическом исследовании СППО были преимущественно образованы из
солидных и псевдопапиллярных структур, представленных в разных пропорциях (рис. 1б) с хорошо развитой капиллярной сетью. Часто встречались очаги кровоизлияний разной степени давности, сидерофаги, гигантские клетки инородных тел, скопления пенистых гистиоцитов, очаги фиброза и гиалиноза. Кистозного вида полости не имели эпителиальной выстилки, часто содержали эритроциты, а также фрагменты псевдопапиллярных структур. Последние представляли собой наиболее характерные и диагностически важные структуры СППО, которые состояли из розетко-подобных скоплений опухолевых клеток, расположенных вокруг капилляров, с удлиненной в сторону стенки сосуда цитоплазмой, оттеснением ядра на периферию клетки.
Клетки СППО имели округлую, овальную или полигональную форму, эозинофильную и/или светлую, часто вакуолизированную цитоплазму и светлые округлые и овальные ядра с нежным зернистым хроматином (рис. 1б). Встречались также клетки с извитыми ядрами, нередко с их инвагинацией. В большинстве опухолей, в том числе в случае рецидивов, митотическая активность клеток была невысокой - митозы встречались редко (1-2 митоза в 10 репрезентативных полях зрения при большом увеличении микроскопа).
По особенностям клинического течения и морфологическим характеристикам опухоли большой интерес представляет следующее наблюдение. СППО была диагностирована и удалена у пациентки 22 лет в период беременности (в 1978 году). Через 22 года после первой операции (в 2010 году) у пациентки возник рецидив опухоли с прорастанием ее в стенку желудка и образованием в последнем конгломерата узлов общими размерами 21х12х6 см, наличием метастазов лимфатических узлах брыжейки толстой кишки, размерами от 0,5 до 1,5 см. Морфологическое исследование материала, полученного после повторной операции, показало, что рецидив и метастазы опухоли (в 3 из 26 исследованных лимфатических узлов) имели строение СППО. Готовые препараты первичной опухоли также были ретроспективно пересмотрены в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» и диагноз СППО был подтвержден.
Опухоль, удаленная из стенки желудка, состояла преимущественно из светлых вакуолизи-рованных клеток. В метастазе СППО в лимфатическом узле имелись признаки формирования псевдопапиллярных структур, клеточного и ядерного полиморфизма, в клетках отчетливо выявлялись крупные ядрышки (рис. 1г). Особое внимание обращала на себя повышенная митотическая активность клеток с увеличением числа митозов в опухоли (3 митоза в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа). Еще через три года (в 2013 году) у пациентки был обнаружен метастаз в печени, имеющий строение СППО, с наличием в нем участка клеток рабдоидного вида, плохо отграниченный от окружающей ткани печени, с опухолевыми клетками в ближайших кровеносных сосудах (инвазия сосудов).
',л г. ; -- /г в
X {Jef ••
f'Krt*
*
if f\ %
■ А V
■> 4
Рис. 1. Цитологическое и гистологическое исследование СППО.
а. Перицитарные структуры в опухоли (х400). Цитологическое исследование. Окраска азур-эозином.
б. Множественные псевдопапиллярные структуры в опухоли (х200).
в. Опухолевые клетки с эозинофильной и светлой цитоплазмой. Среди опухолевых элементов видны диффузно рассеянные клетки поджелудочной железы (синий круг) (х400).
г. Метастаз в лимфоузле. Увеличение числа митозов (желтый круг) и клеточный полиморфизм. Часть опухолевых клеток с крупными ядрышками (красный круг) (х600).
б, в, г. Гистологическое исследование. Окраска гематоксилином и эозином.
Иммуногистохимическое исследование. В клетках СППО, в том числе в клетках изученных метастазов в печени, выявлялась интенсивная мембранная экспрессия CD56 (рис. 2а). Экспрессия виментина в виде микрофибриллярной реакции была наиболее отчетливой в клетках псевдопапиллярных структур (рис. 2б). Рецепторы прогестерона выявлялись в ядрах большинства клеток опухолей (рис. 2в), но реакция была слабо позитивной и очаговой в клетках единственной СППО, выявленной у молодой женщины в период беременности. Экспрессия CD99 в клетках первичных опухолей, а также метастазов в печени была характерного «dote-like» типа (рис. 2г), подобная же реакция наблюдалась в окружающей опухоль ткани ПЖ и печени.
Пролиферативная активность во всех первичных и рецидивных опухолях была низкой, а индексу Ki-67 варьировал в пределах 1-6%. Единственным исключением был описанный выше случай метастазирующей СППО с рецидивом в стенке желудка. Индекс пролиферации Ki-67 клеток метастаза опухоли в лимфоузле составлял
28%, что было значительно выше, чем в клетках рецидивной опухоли в желудке, где К1-67 клеток не превышал 6%.
В результате проведенного ИГХ исследования в одном случае диагноз «нейроэндокринная опухоль» был изменен на «СППО», в другом наоборот - опухоль, первично рассматриваемая как СППО, была отнесена к группе нейроэндокрин-ных новообразований.
Результаты морфологического исследования нашего материала выявили способность СППО обрастать и прорастать структуры окружающей ткани ПЖ, иногда структуры нервов, даже в случаях очень маленьких опухолей, что имитирует повышенный инвазивный потенциал СППО. Эти особенности распространения СППО отражают их способность к экстраорганному росту, в результате чего эти опухоли могут достигать очень крупных размеров (20 см и более), при этом в подавляющем числе случаев они долгие годы не дают метастазов. В преобладающем количестве опухолей отсутствуют признаки инвазии кровеносных и лимфатических сосудов.
Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование СППО.
а. Мембранная экспрессия CD56 в опухолевых клетках (х400).
б. Выраженная цитоплазматическая экспрессия виментина в псевдопапиллярных структурах опухоли (х600).
в. Экспрессия рецепторов прогестерона в ядрах опухолевых клеток (х400).
г. Экспрессия CD99 в клетках опухоли в виде "dot-like" реакции (х400). Ядра клеток докрашены гематоксилином Майера.
Ризидуальные структуры нормальной ткани ПЖ (ацинарной, островковой), которые часто можно обнаружить в СППО, хорошо выявляются при ИГХ исследовании с соответствующими маркерами, описанными выше. Поэтому важно в процессе морфологической диагностики не ограничиваться небольшими фрагментами опухоли и правильно оценивать в них очаговую экспрессию си-наптофизина, хромогранина А и цитокератинов, чтобы избежать ошибочного диагноза ацинарнок-леточной или нейроэндокринной опухоли ПЖ.
Важным диагностическим признаком СППО, отличающим ее от других опухолей ПЖ, являются псевдопапиллярные структуры, содержащие микрофибриллы, которые экспрессируют виментин и тесно связанны с капиллярами [17], что не характерно для нейроэндокринных опухолей и может помочь избежать диагностической ошибки. Для клеток СППО также характерна мембранная экспрессия СБ56, ядерная - рецепторов прогестерона и р-катенина, непостоянная и очаговая экспрессия цитокератинов, СБ10 и си-
наптофизина. Кроме того, в работе Л.Е. Гуревич с соавт. впервые показано, что специфической особенностью иммунофенотипа СППО является ядерная экспрессия клаудина 3 [13].
Следует обратить особое внимание на такую специфическую особенность иммунофенотипа СППО, которая уже отмечена и в других исследованиях [13], как аберрантная, околоядерная, «dotlike» типа экспрессия CD99, которая отличает эти опухоли от других новообразований ПЖ. Мы наблюдали подобную реакцию в клетках первичных СППО и клетках метастаза в печени, а также в окружающих опухоль ткани ПЖ и печени.
Определение пролиферативной активности СППО представляется очень перспективным тестом, позволяющим оценить их прогноз. Результаты наших исследований показывают, что при метастазировании СППО возможно значительное повышение степени ее злокачественности, что выявляется по увеличению числа митозов и индекса Ki-67, а также по наличию клеточного и ядерного полиморфизма, сопровождающихся, кроме того, укрупнением ядрышек.
Рис. 3. Ультраструктурное и молекулярное исследование СППО.
а. Солидный участок опухоли. Ядра клеток с неровными контурами и крупными ядрышками (х2500).
б. Опухолевые клетки с округлыми ядрами и светлой цитоплазмой, содержащей незначительное количество органелл (х12000).
в. В цитоплазме опухолевых клеток большое количество зимогенных гранул различной степени зрелости (х15000).
г. Увеличение числа Х хромосом в ядрах клеток опухоли (х10000). FISH-реакция с использованием флуоресцентного зонда CEP X Spectrum Green.
а, б, в. Электронная микроскопия.
Электронно-микроскопическое исследование. Ультраструктурное исследование выявило, что СППО состояли преимущественно из солидных полей клеток полигональной формы с округлыми, овальными или неправильной формы ядрами с незначительным количеством конденсированного хроматина, чаще расположенного по периферии ядерной мембраны или в виде глыбок, разбросанных по всей кариоплазме, и с маленькими ядрышками. В отдельных полях зрения опухолевые клетки имели ядра с инвагинациями и крупными ядрышками (рис. 3а). Важным и характерным признаком СППО было наличие в цитоплазме их клеток большого количества различных по форме и размеру митохондрий. В клетках опухолей также выявлялись цистерны гранулярного и гладкого эндоплазматического ретикулума, часть из которых формировала спиралевидные фигуры. В описанном выше случае СППО с агрессивным клиническим течением опухоль состояла из светлых клеток с незначительным количеством органелл (рис. 3б). В отдельных клетках можно было видеть различной степени зрелости
зимогенные гранулы, липидные включения, лизо-сомы, полисомы и внутриклеточные полости (рис. 3в). Между клетками определялись десмосомопо-добные контакты.
Выявленные при ультраструктурном анализе признаки, такие как изрезанность ядерной мембраны, наличие крупных нуклеолонемных ядрышек и бедная органеллами цитоплазма, являются одним из показателей степени злокачественности опухоли [18].
В результате комплексного цитологического, гистологического, иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследований в двух наблюдениях диагноз СППО был изменен на диагноз нейроэндокринной опухоли, при этом на ультраструктурном уровне в цитоплазме опухолевых клеток было обнаружено большое количество мелких округлых плотных секреторных гранул, характерных для новообразований нейроэн-докринной природы. Таким образом, электронная микроскопия является одним из важных диагностических методов, в ряде случаев позволяющих уточнить гистогенетическую принадлежность
новообразования и степень дифференцировки опухолевых клеток.
Молекулярное исследование. Результаты FISH реакции, проведенной в 3 наблюдениях СППО у женщин, включая случай с агрессивным течением и метастазированием в печень, позволили выявить как в первичных очагах, так и в метастазе в печени тетрасомию 3; 7 и Х хромосом, трисомию 17 хромосомы и увеличение локуса 9р21 до 4-х копий.
Особое внимание было уделено анализу количества половых хромосом в опухолях у мужчин. В 2 случаях СППО у мужчин, анализ клеток опухолей показал, что, наряду с ядрами с нормальным распределением сигналов половых хромосом имелся большой процент ядер с удвоенным количеством половых хромосом (2хХУ; рис. 3г). При этом центромера 18 хромосомы была в норме или также удвоена (при очень редких, единичных митозах в опухоли). У одного из пациентов имелся мозаицизм половых хромосом 1хХ; 1хУ;1хХУ: (CEP18x2,CEPXx1, CEPYxO); (СЕР 18x2, CEPXxO, CEPYx1); (CEP18x2, СЕРХх1, CEPyx1).
Для сравнения, в нейроэндокринной опухоли у мужчины (НЭО G1 с метастазами в лимфоузлах) имелось нормальное распределение половых хромосом (контролем служила центромера 18 хромосомы).
Таким образом, наши предварительные исследования половых хромосом впервые показали выраженные изменения их содержания (увеличение числа и мозаицизм хромосом) в клетках СППО как у женщин, так и у мужчин. При этом в клетках нейроэндокринной опухоли у мужчины такие изменения обнаружены не были. Получен-
ные данные демонстрируют, что молекулярные особенности СППО представляют большой интерес и требуют дальнейших исследований на еще более репрезентативном материале.
Заключение
Изучение клинико-морфологических особенностей редких солидно-псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы с неясным гистогенезом, показало, что, несмотря на латентное клиническое течение, они могут рецидивировать и метастазировать через много лет после первичного выявления.
Комплексное морфологическое исследование позволяет выявить характерные особенности строения и иммунофенотипа СППО, которые отличают их от других новообразований поджелудочной железы, в первую очередь от нейроэндок-ринных опухолей, с которыми их чаще всего путают. Кроме того, полученные результаты демонстрируют особенности роста опухоли, позволяющие им без метастазирования достигать очень крупных размеров, а также возможности прогнозировать риск возникновения рецидивов на основании определения пролиферативной активности клеток.
С помощью FISH-реакции с использованием флуоресцентного зонда CEP X Spectrum Green в СППО были впервые обнаружены изменения половых хромосом, которые выражаются в увеличении их числа и мозаицизме Х хромосомы. Полученные данные представляют большой интерес и являются новым аспектом в изучении гистогенеза СППО.
Список литературы
1. Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal. Kosmahl M, Pauser U, Peters K, Sipos B, Lüttges J, Kremer B, Klöppel G. Vir-chows Arch 2004; 445(2):168-78.
2. Santini D, Poli F, Lega S. Solid-Papillary Tumors of the Pancreas: Histopathology. JOP. J Pancreas (Online) 2006; 7(1):131-6.
3. Surgical therapy of a large pancreatic solid-pseudopapillary neoplasm during pregnancy. MacDonald F, Keough V, Huang WY, Molinari M. BMG case Rep. 2014; pii: bcr2013202259.
4. Frantz YK. Atlas of Tumor Pathology.Washington, 1959; 32-33.
5. Klimstra DS, Wenig BM, Heffess CS. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: a typically cystic carcinoma of low malignant potential. Semin Diagn Pathol. 2000; 17:66-80.
6. An unusual clinical presentation of pancreatic solid pseudopapillary tumor with ovarian metastases: a diagnostic dilemma. Mete Ö, Yegen G, Güllüoglu MG, Kapran Y, Klöppel G. Int J Surg Pathol. 2011; 19(3):342-5.
7. European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas. Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R, Klöppel G, Werner J, McKay C, Friess H, Manfredi R, Van Cutsem E, Löhr M, Segersvärd R; European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas. Dig Liver Dis. 2013; 45(9):703-11.
8. Papavramidis I., Papavramidis S. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: review of 718 patients reported in English literature. J Am Coll Surg. 2005; 200(6):965-72.
9. Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: A review of 553 cases in Chinese literature. Yu P.-F., Hu Z.-H. H., Wang Y.-B., Guo J.-M., Cheng X.-D., Zhang Y.-L., Xu G. World J. Gastroenterol. 2010; 16(10): 19962009.
10. Solid Pseudopapillary Neoplasm of the Pancreas. Estrella J.S., Li L., Rashid A., Wang H., Katz M.H., Fleming J.B., Abbruzzere J.L., Wang H. Am J Surg Pathol. 2014; 38(2):147-157.
11. Jana T, Shroff J, Bhutani MS. Pancreatic cystic neoplasms: Review of current knowledge, diagnostic challenges, and management options. J Carcinog. 2015; 14:3.
12. Гуревич ЛЕ, Казанцева ИА. Солидно-псевдопапиллярные опухоли поджелудочной железы. Арх. пат. 2010; 72(2):52-56.
13. Клинико-морфологическая характеристика, особенности иммунофенотипа, проблемы диагностики солидно-псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы (60 клинических наблюдений). Гуревич ЛЕ, Казанцева ИА, Соколова ИН, Корсакова НА, Кузовлева ЕИ, Чистякова ОА, Аверьянова ЮВ, Егоров АВ, Бритвин ТА, Должиков АА, Егоров ВИ. Арх. пат. 2014; 76(5):44-54.
14. Сташук ГА, Гуревич ЛЕ, Мокин МВ. Солидно псевдо-папиллярные опухоли поджелудочной железы (два клинических наблюдения). Вестн. рентгенол. и радиол. 2006; 3: 52-58.
15. Солидно-псевдопаппилярные опухоли поджелудочной железы: диагностика и лечение. Степанова ЮА, Щеголев АИ, Кармазановский ГГ, Дубова ЕА, Осипова НЮ, Егоров ВИ, Цыганков ВН. Хирургия. 2009; 9:29-40.
16. Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы. Актуальные клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты. Обзор литературы. Гордиенко ЕН, Пакли-на ОВ, Чекмарева ИА, Горин ДС. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2013; 8:70-75.
17. Challa AA, Stefatow BA. Novel role of vimentin filaments in stabilization of collagen mRNAs. Mol Cell Biol. 2011; 31(18):3773-89.
18. Рак печени (иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследование). Райхлин НТ, Гуревич ЛЕ, Смирнова ЕА, Шабанов МА, Сагайдак ИВ, Устинова ЕИ, Корсакова НА, Чистякова ОВ, Гахраманов АД. Арх. пат. 2006; 68(6):10-12.
ВЕСТНИК
