CC BY
90
УДК 618.16-002:616.34:616.992
СОЧЕТАНИЕ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА И КАНДИДОЗА КИШЕЧНИКА: ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОГО ПОДХОДА К ТЕРАПИИ
Иркутский государственный медицинский университет, г. Иркутск Малова И.О., Кузнецова Ю.А.
На основании обследования и лечения 100 пациенток с хроническим рецидивирующим вульвовагиналь-ным кандидозом (ХРВВК) и 50 пациенток с сочетанием ХРВВК и кандидозного дисбиоза кишечника (КДК) в статье анализируются особенности клинических проявлений заболевания, видовой состав и чувствительность культур грибов рода Сandida, выделенных из влагалища и кишечника, к антимикоти-кам, а также обсуждаются результаты терапии, предложенной на основании выше указанных исследований.
Ключевые слова: хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз, кандидозный дисбиоз кишечника, грибы рода Candida, натамицин.
On the grounds of the examination and treatment of 100 patients with chronic recurrent vulvovaginal candidiasis (HRVVK) and 50 patients with a combination of HRVVK and candididal intestinal dysbiosis (KDK), the article analyzes the features of clinical manifestations of the disease, the species composition and sensitivity of cultures of the Candida genus isolated from the vagina and intestine to antimycotics, as well as the results of therapy proposed on the basis of the above studies.
Key words: chronic recurrent vulvovaginal candidiasis, candididal intestinal dysbiosis, fungi of the genus Candida, natamycin.
Хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (ХРВВК) является важной проблемой современной медицины. Частота встречаемости заболевания, по данным различных авторов, составляет от 5 до 20% [1, 2].
Актуальность проблемы ХРВВК объясняется частым рецидивированием воспалительного процесса, развитием осложнений, формированием устойчивости грибов рода Сandida к анти-микотическим препаратам. Кроме того, хроническое рецидивирующее течение ВВК нередко осложняет течение беременности и может привести к раннему излитию околоплодных вод, преждевременным родам, развитию кандидоз-ной инфекции у новорожденного, развитию восходящей инфекции мочеполового тракта у матери [3].
Хроническому рецидивирующему течению ВВК могут способствовать многочисленные факторы, такие как эндокринопатии (сахарный диабет, гипофункция щитовидной железы), беременность, длительный бесконтрольный прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия, ВИЧ-инфекция и прием иммунодепрессантов, прием оральных контрацептивов и использование внутриматоч-ных спиралей, частые спринцевания, ношение тесного синтетического белья и использование прокладок на каждый день [3, 4, 5, 6, 7, 8]. Как правило, ХРВВК развивается при сочетании нескольких факторов.
Согласно одной из патогенетических гипотез, рецидивированию ВВК может способствовать наличие грибов рода Candida в кишечнике [1, 9, 10]. В отечественной и зарубежной литературе вопросы сочетанного кандидозного поражения влагалища и кишечника освещены недостаточно полно.
Цель исследования: проанализировать взаимосвязь кандидоза влагалища (КВ) и кандидозного дисбиоза кишечника (КДК), установить клинические особенности указанной сочетанной патологии, изучить видовой состав и чувствительность грибов рода Candida, выделенных из влагалища и кишечника, к анти-микотикам и на основании этих исследований определить пути рационального подхода к терапии таких пациенток.
Материалы и методы
Настоящее исследование проводилось на базе Центра урогенитальных инфекций ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ с соблюдением требований Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации по биомедицинским технологиям, рассмотрено и одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО ИГМУ МЗ РФ 24.12.2012. Получены добровольные информационные согласия пациенток на проведение обследования и лечения.
Под нашим наблюдением находилось 150 женщин репродуктивного возраста, у которых
был диагностирован ХРВВК с частотой рецидивов 4 и более в год. Возраст женщин составил от 16 до 50 лет, основной возрастной группой были пациентки от 20 до 40 лет - 114 пациенток (средний возраст составил 30,5 ±3,5 лет).
В исследования не включались беременные, пациентки с другими урогенитальными инфекциями, ВИЧ-инфицированные, пациентки, получающие иммунотерапию, женщины с тяжелой соматической патологией.
Все женщины были осмотрены в период обострения заболевания.
При сборе анамнеза учитывались жалобы пациенток со стороны мочеполовой системы, а также детализировались жалобы со стороны кишечника.
Материал для лабораторного исследования забирали из заднебокового свода влагалища, а также исследовали кал.
Культуру грибов получали методом посева на среду Сабуро (производство Россия, г. Обо-ленск), вид грибов идентифицировали с помощью хромогенных сред HiMedia (Индия), ан-тимикотическую чувствительность определяли диско-диффузионным методом к шести препаратам - нистатину, клотримазолу, флуконазолу, амфотерицину, итраконазолу, кетоконазолу.
Определение минимальной концентрации препарата, ингибирующей рост грибов рода Candida spp., определяли методом серийных разведений в плотных питательных средах, согласно методическим указаниям «Определение чувствительности микроорганизмов к антибио-тибактериальным препаратам» [11]. Указанное исследование проводилось в отношении двух антимикотиков-макролидов: натамицина и нистатина, которые выделяли из вагинальных суппозиториев, используя метод последовательной исчерпывающей экстракции активных веществ органическими растворителями из водного раствора. В дальнейшем в исследовании использовались растворы для нистатина и на-тамицина в разведении 1:8, что соответствует количеству действующего вещества одной свечи. Начальная концентрация действующих веществ составила: 125 мг/мл для нистатина, 100 мг/мл для натамицина [12, 13, 14]. После этого готовили двойные серийные разведения препарата от 1:10000 до 1: 320000, затем вносили по 1 мл каждого разведения в чашки Петри, содержащие по 4 мл среды Сабуро. Концентрация действующих веществ в разведениях представлена в таблица 1.
Таблица 1
Концентрация нистатина и натамицина в серийных разведениях (мг/мл)
Препарат 1 развед. 2 развед. 3 развед. 4 развед. 5 развед. 6 развед.
нистатин 125,00 62,50 31,25 15,63 7,81 3,90
натамицин 100,00 50,00 25,00 12,50 6,25 3,13
Процедуру проводили одной петлей с перенесением препарата от меньшей концентрации к большей, чашки оставляли до застывания агара. Затем агар засевали исследуемой культурой и инкубировали при температуре 370С в течение 48 часов, после чего определяли минимальную концентрацию препарата, ингибирующую рост культур, по отсутствию роста на чашках.
Все пациентки были разделены на две группы:
- первая группа, основная, с сочетанием ХРВВК и кандидозного дисбиоза кишечника (ХРВВК+КДК), - 50 женщин, у которых грибы рода Candida были выявлены в высоких титрах (> 104 КОЕ/мл) из влагалища и кишечника;
- вторая группа, группа сравнения (ХРВВК), - 100 женщин, у которых грибы рода Candida были выявлены в высоких титрах (> 104 КОЕ/мл) только из влагалища, титр грибов рода Candida в кишечнике соответствовал нормальным значениям - 104 КОЕ/мл и ниже.
Результаты исследования чувствительности Candida spp. к антимикотикам легли в основу
разработки рационального лечения женщин с ХРВВК.
Для купирования обострения ХРВВК у пациенток обеих групп использовали антимикотик полиенового ряда - натамицин в форме вагинальных свечей по 100 мг (1 свеча) 1 раз в день в течение 6 дней.
Для лечения КДК у пациенток 1 группы одновременно назначали натамицин в кишечно-растворимых таблетках по 100 мг (1 таблетка) 4 раза в день рег os в течение 10 дней.
После окончания лечения по поводу обострения ХРВВК начинали курс поддерживающей терапии, который продолжался 6 месяцев.
Пациентки 1-й группы и 50 пациенток 2-й группы (группа 2а) получали натамицин в форме вагинальных свечей по 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней перед ожидаемым обострением ежемесячно.
25 пациенток 2-й группы (группа 2б) получали флуконазол по 150 мг перорально 1 раз в неделю.
25 пациенток 2-й группы (группа 2в) получали клотримазол в форме вагинальной таблетки по 500 мг 1 раз в неделю.
Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных компьютерных программ Primer of Biostatistics [15]. Отличия сравниваемых показателей считали значимыми при р<0,05. Оценка статистической достоверной значимости различий клинически сравниваемых групп была проведена с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни, различия между показателями считали значимыми при р<0,05; Z-критерия, отличия сравниваемых показателей считали значимыми при р<0,05. На основании таблиц сопряженности были определены частоты (%) для качественных показателей.
Результаты и обсуждение
Со стороны мочеполового тракта у большинства пациенток 1-й группы имелись застойная гиперемия наружных половых органов, умеренная или выраженная инфильтрация, множественные трещины в области наружных половых органов. Воспаление сопровождалось умеренным зудом и жжением. У пациенток 2-й группы чаще отмечались яркая отечная гиперемия, экскориации, «крошковатый» налет, сопровождавшиеся интенсивным зудом и жжением (таблица 2).
Анамнестические данные пациенток о состоянии желудочно-кишечного тракта приведены в таблица 3.
Таблица 2
Объективные симптомы у женщин с ХРВВК
Клинические симптомы ХРВВК+КДК ХРВВК
n= 50 % n=100 %
Изменения со стороны наружных застойная гиперемия + умеренная инфильтрация + трещины + «кремообразный» налет 22 44 18 18*
половых органов яркая отечная гиперемия + экскориации + «крошковатый» налет 5 10 43 43*
умеренная гиперемия + единичные экскориации 20 40 32 32
субъективные зуд отсутствует 4 8 2 2
признаки умеренный 35 70 41 41*
интенсивный 11 22 57 57
жжение отсутствует 21 42 5 5
умеренное 19 38 57 57*
интенсивное 10 20 38 38*
* - значение для критерия Манна-Уитни (достоверность различий при сравнении групп между собой Рв0,05)
Таблица 3
Изменения, выявленные со стороны кишечника у женщин с ХРВВК
Изменения ХРВВК+КДК ХРВВК
n=50 % n=100 %
Аппетит нормальный 34 68 97 97
сниженный 16 32 3 3*
Флатуленция 37 74 51 51*
абдоминальный дискомфорт, метеоризм 34 68 47 47*
характер стула оформленный 1 раз в сутки 69 69*
запоры от 2 до 5 дней 24 48 28 28*
кашицеобразный 2-3 раза в сутки 26 52 3 3*
* - z-критерий (достоверность различий при сравнении
В клиническом отношении обращает на себя внимание состояние мочеполового тракта у женщин с сочетанием ХРВВК и КДК во время рецидива заболевания: оно не характеризовалось выраженным островоспалительным компонентом, в отличие от группы сравнения. У большинства пациенток превалировали ин-
групп между собой Р<0,05)
фильтрация, застойная гиперемия слизистой влагалища, трещины, кремообразные выделения, зуд и жжение были выражены умеренно. Кроме того, резко и достоверно отличались от группы сравнения количество и интенсивность субъективных и объективных симптомов со стороны кишечника: у 32% пациенток
- снижение аппетита, у 68% - абдоминальный дискомфорт и метеоризм, у 74% - выраженная флатуленция. Ни у одной пациентки указанной группы не отмечалось наличие нормального стула: у 52% женщин он характеризовался изменением консистенции и учащением до 3 раз в день, 48% предъявляли жалобы на регулярные запоры длительностью от 2 до 5 дней. Несомненно, сбор анамнеза у пациенток с ХРВВК относительно состояния ЖКТ может дать основание практикующему врачу заподозрить соответствующую патологию и целенаправленно планировать обследование и дальнейшее рациональное лечение.
При культуральном исследовании из влагалища женщин 1-й группы были выделены: C. albicans - у 38 пациенток (у 76%), C. krusei - у 10 (у 20%), C. glabrata - у 2 (у 10%). Из кишечника у женщин 1-й группы были выделены: C. albicans
- у 35 (70%), C. krusei - у 11 (22%), C. glabrata - у 3 (6%), С. tropicalis - у 1 (2%). При этом у 43 (86%) женщин 1-й группы культуры грибов, выделенные из влагалища и кишечника, были идентич-
Все 10 культур С.кгше^ выделенные из влагалища у женщин 1-й группы, были чувствительны к нистатину и резистентны к флуконазолу. 7 культур C.krusei были чувствительны к клотри-мазолу, 5 - к кетоконазолу, 4 - к итраконазолу, 2 - к амфотерицину В. Одна культура C.glabrata была резистентна к флуконазолу, вторая -к флуконазолу, клотримазолу и афотерицину В (рисунок 2).
11 культур С. кгше^ выделенных из кишечника у пациенток 1-й группы, были чувствительны к нистатину и резистентны к флуконазолу, 6 культур были чувствительны
ны: C. albicans - у 33 (66%) пациенток, C. krusei
- у 8 (16%), C. glabrata - у 2 (4%).
У трех пациенток установлено сочетание C. albicans (влагалище) + C. krusei (кишечник), у двух - C. krusei (влагалище) + C. albicans (кишечник), у одной - C. albicans (влагалище) + С. tropicalis (кишечник), у одной - C. albicans (влагалище) + C. glabrata (кишечник).
Исследование чувствительности к антимико-тикам культур Candida spp., выделенных у пациенток 1-й группы из влагалища, показало, что 100% культур C. albicans были чувствительны к нистатину, 68,4% - к флуконазолу, 65,8% -к клотримазолу и итраконазолу, 60,5% - к кето-коназолу 47,4% - к амфотерицину В.
Исследование чувствительности к антимико-тикам культур Candida spp., выделенных у пациенток 1-й группы из кишечника, показало, что 100% культур C. albicans были чувствительны к нистатину, 68,6% - к клотримазолу, 65,7%
- к итраконазолу, 62,9% - к флуконазолу, 60%
- к кетоконазолу, 48,6% - к амфотерицину (рисунок 1).
к клотримазолу, 3 - к итраконазолу, 5 - к кето-коназолу (рисунок 2).
Культура С. tropicalis была чувствительна к нистатину, клотримазолу, кетоконазолу. Одна культура C. glabrata была резистентна к флуко-назолу и кетоконазолу, вторая - к флуконазолу, кетоконазолу, клотримазолу, третья - флукона-золу, кетоконазолу, амфотерицину В.
Анализ данных, приведенных на рисунках 1 и 2, дает основание утверждать, что чувствительность грибов Candida - как C.albicans, так и C.non-albicans, выделенных из двух локусов - влагалища и кишечника, практически оди-
120 п
100
шм
нистатин флуконазол клотримазол итраконазол кетоконазол амфотерицин В
■ влагалище □ кишечник Антимикотические препараты
Рисунок 1.
Чувствительность культур С. albicans, выделенных из влагалища и кишечника, к антимикотикам (диско-диффузионный метод)
накова, что дает возможность практическому врачу назначать при необходимости для санации обоих локусов один противогрибковый препарат.
Культуры грибов, выделенные из влагалища женщин 2-й группы, были представле-
ны: C. albicans - у 82 (82%) из 100 пациенток, C. krusei - у 7 (7%), C. glabrata - у 11 (11%). В таблице 4 приведены результаты изучения чувствительности грибов Candida spp., выделенных из влагалища у пациенток 2-й группы.
флуконазол клотримазол итраконазол кетоконазол амфотерицин В ■ влагалище □ кишечник Антимикотические препараты
Рисунок 2.
Чувствительность культур С. krusei, выделенных из влагалища и кишечника, к антимикотикам (диско-диффузионный метод)
Таблица 4
Чувствительность грибов Candida spp., выделенных из влагалища женщин 2-й группы,
к антимикотикам (абс. /%)
Candida spp. нистатин флуконазол клотримазол итраконазол кетоконазол амфотерицин
C. albicans 82/100 54/65,9 63/76,8 51/62,2 49/59,8 47/57,3
C. krusei 7/100 - 6/85,7 2/28,6 2/28,6 6/85,7
C. glabrata 11/100 - 9/81,8 4/36,7 4/36,7 4/36,7
Согласно результатам наших исследований, все культуры грибов Сandida spp., выделенных от женщин с ХРВВК обеих групп, обладали наиболее высокой чувствительностью к антибиотику полиенового ряда - нистатину.
В настоящее время в нашем арсенале есть еще один препарат полиенового ряда - ната-мицин, который, согласно Федеральным рекомендациям РОДВ 2013 года, рекомендован для лечения ВВК.
В результате сравнительного анализа минимальных концентраций нистатина и ната-мицина, ингибирующих рост грибов Candida (таблицы 5, 6, 7), мы установили, что большинство культур Candida spp., выделенных из влагалища (65%) и кишечника (80%), наиболее чувствительны к наиболее низким концентрациям натамицина и 94% и 94% соответственно - к высоким концентрациям нистатина.
Таблица 5
Минимальная концентрация нистатина и натамицина, ингибирующая рост грибов рода Candida spp.,
выделенных из влагалища женщин 1-й группы
культуры Candida spp. (количество разведение препарата (мг/мл)
1 разв. 2 разв. 3 разв. 4 разв. 5 разв. 6 разв.
культур) нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат.
С. albicans (38) 22 - 13 - 1 6 2 16 1 14 - 2
C. krusei (10) 10 - - - - 5 - 3 - 1 - 1
C. glabrata (2) 1 - 1 - - 1 - 1 - - - -
Таблица 6
Минимальная концентрация нистатина и натамицина, ингибирующая рост грибов рода Candida spp.,
выделенных из кишечника женщин 1-й группы
культуры Candida spp. (количество кУльтУР) разведение препарата (мг/мл)
1 разв. 2 разв. 3 разв. 4 разв. 5 разв. 6 разв.
нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат.
С. albicans (35) 23 - 9 - 1 8 2 18 - 8 - 1
C. krusei (11) 9 - 2 - - 6 - 5 - - - -
C. glabrata (3) 1 - 2 - - 1 - 2 - - - -
C. tropicalis (1) - - 1 - - - - - - 1 - -
Таблица 7
Минимальная концентрация нистатина и натамицина, ингибирующая рост грибов рода Candida spp.,
выделенных из влагалища женщин 2-й группы
Культуры Candida spp. (количество культур) Разведение препарата (мг/мл)
1 разв. 2 разв. 3 разв. 4 разв. 5 разв. 6 разв.
нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат. нис. нат.
С. albicans (82) 37 - 40 - 5 4 - 41 - 22 - 15
C. krusei (7) 6 - 1 - - 2 - 3 - 2 - -
C. glabrata (11) 8 - 3 - - 1 - 8 - 2 - -
Результаты наших микробиологических исследований позволили нам выбрать в качестве этиотропного препарата натамицин как для лечения рецидивов ХРВВК, так и для долгосрочной поддерживающей терапии.
После курса терапии рецидива ХРВВК клиническое выздоровление наступило у всех (100%) пациенток обеих групп. Культуральное исследование проводилось через 10 дней после окончания терапии. По его результатам, у 86% пациенток рост грибов во влагалище отсутствовал, у 24% женщин титр грибов рода Candida из влагалища составил менее 103 КОЕ/ мл. По результатам культурального исследования материала из кишечника пациенток 1-й группы, получавших помимо влагалищных свечей натамицина еще и перорально кишечнора-
Заключение
Таким образом, при сочетанном канди-дозном поражении влагалища и кишечника у женщин с ХРВВК в микробиоте обоих локусов превалируют грибы С.а1Ысаш, соответственно: 76% - во влагалище, 70% - в кишечнике, на долю
створимые таблетки натамицина, роста грибов не было у 100% пациенток.
После курса поддерживающей терапии на-тамицином рецидив ХРВВК развился у 1 женщины 1-й группы и у 1 женщины 2а группы, что было обусловлено несоблюдением режима введения препарата. Эффективность поддерживающей терапии натамицином составила 98%.
После курса поддерживающей терапии у 6 пациенток, получавших флуконазол перораль-но, и 5 пациенток, получавших клотримазол ин-травагинально, развилась клиническая картина рецидива ХРВВК, а титр грибов во влагалище составил > 104 КОЕ/мл. Лечение натамицином, по сравнению с лечением флуконазолом (р = 0,008) и клотримазолом (р = 0,024), оказалось более эффективным (таблица 8).
видов C. non-albicans приходится: во влагалище - 24%, в кишечнике - 30%. У 86% пациенток культуры грибов рода Candida, выделенные из влагалища и кишечника, были идентичны.
По нашему мнению, при сборе анамнеза врач практической медицины должен детали-
Таблица 8
Эффективность поддерживающей терапии при ХРВВК у женщин
Препараты 1-я группа натамицин (n=50) 2а группа натамицин n=50 2б группа флуконазол n=25 2в группа клотримазол n=25 Критерий P 1, 2а - 2б Критерий P 1, 2а - 2в
Доля излеченности 0,98 0,98 0,76 0,8 0,008 0,024
зировать возможные изменения у пациентки с ХРВВК со стороны кишечника. Полученные данные могут значительно облегчить патогенетическую диагностику, а следовательно, и оптимизировать подход к лечению рецидива ХРВВК.
Наши микробиологические исследования показали наиболее высокую чувствительность грибов рода Candida (albicans и non-albicans) к натамицину, что послужило основанием для назначения этого препарата для лечения рецидива ХРВВК у пациенток с поражением не только мочеполового тракта (интравагиналь-но), но и у пациенток с сочетанием кандидоза влагалища с кандидозным дисбиозом кишечника (интравагинально и перорально), а также для поддерживающей шестимесячной терапии ХРВВК (интравагинально).
Эффективность предложенного нами подхода к лечению женщин с ХРВВК в сочетании с КДК составила: после основного курса терапии - 100%, после поддерживающего курса терапии - 98%. Предложенный подход к лечению пациенток с ХРВВК в сочетании с КДК может быть рекомендован для применения в практике дерматовенеролога и акушера-гинеколога.
Список литературы
1. Гомберг М.А., Соловьев А.М., Любопы-това Д.А. Урогенитальный кандидоз: этиопатогенез, диагностика и лечение. Медицинский совет. 2008; 7-8:19-25.
2. Мальбахова Е.Т., Арзуманян В.Г., Комиссарова Л.М. Натамицин и препараты азо-лового ряда: клиническая и лабораторная эффективность при вульвовагинальном кандидозе у небеременных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11(3): 11-17.
3. Куперт А.Ф. Кандидозный вульвоваги-нит и беременность. Иркутск. 2008; 144.
4. Байрамова Г.Р. Хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: этиопатогенез, диагностика, лечение. Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. 2007; 6 (3): 82-86.
5. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: принципы диагностики и лечения (в помощь практикующему врачу). Фарматека. 2010;14: 25-30.
6. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Вульво-вагинальный кандидоз - современные
пути решения проблемы. Трудный пациент. 2006; 9: 33-37.
7. Мельниченко Г.А., Калашникова М.Ф., Рашидова Е.Ю. Эффективность препарата микосист при лечении кандидоз-ного вульвовагинита у больных, страдающих сахарным диабетом. Акушерство и гинекология. 2006; 3: 42-45.
8. Фадина Ю.П. Особенности кандидоза гениталий у женщин репродуктивного возраста, использующих гормональную контрацепцию: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. С - Пб. 2009: 49.
9. Тютюнник В.П., Карапетян Т.Э., Балуш-кина А.А. Современные принципы диагностики и терапии вульвовагинального кандидоза. Русский медицинский журнал. 2010; 8 (19): 1186-1190.
10. Лебедева Т.Н. Патогенез аллергии к Candida species (обзор). Проблемы медицинской микологии. 2004; 6 (1): 3-8.
11. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания Роспо-требнадзора. МУК 4.2.1890-04.
12. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических веществ. М.: Химия, 1977: 200.
13. Clarke E.G. Isolation and Identification of Drugs. The pharm. Press. 1971: 870.
14. Кузнецова Ю.А., Костыро Я.А., Малова И.О., Карноухова О.Г., Коган Г.Ю. Способ подготовки мягких лекарственных форм, содержащих натамицин и нистатин, для определения их противогрибкового действия. Вестник Иркутского государственного технического университета. 2013; 11: 244-249.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999: 459.
Контактные данные
Автор, ответственный за переписку: Малова Ирина Олеговна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии ФПК и ППС Иркутского государственного медицинского университета, г. Иркутск. 664025, г. Иркутск, ул. Российская, 16. Тел.: (3952) 242313. E-mail: [email protected]
