CC BY
1
СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, ПОЛУЧАВШИХ ИНГИБИТОР НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА-2, ПО СРАВНЕНИЮ С ИНГИБИТОРОМ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ РЕАЛЬНЫХ ДАННЫХ ИЗ АДМИНИСТРАТИВНОЙ БАЗЫ ДАННЫХ В ЯПОНИИ
© Atsunori Kashiwagi1*, Shingo Shoji2, Satoshi Onozawa3, Yoshinori Kosakai2, Miina Waratani3, Yuichiro Ito2
1Omi Medical Center, Shiga, Japan
2Medical Affairs, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan
3Advanced Informatics & Analytics, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan
ЦЕЛИ. Оценить преимущество ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) в снижении частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с ССЗ и без них.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В этом ретроспективном когортном исследовании использовались административные данные японских больниц из базы данных Médical Data Vision (с января 2015 г. по апрель 2020 г.). В исследование были включены пациенты с СД2 (n=625 739), впервые начавшие принимать иНГЛТ-2 (n=57 070; 9,1%) или иДПП-4 (n=568 669; 90,9%). Исходы включали госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (гСН), смерть от всех причин и сочетание гСН и смерти от всех причин. Для сравнения рисков сердечно-сосудистых событий между группами лечения были рассчитаны отношения рисков (ОР) с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с обратным взвешиванием вероятностей. РЕЗУЛЬТАТЫ. По сравнению с иДПП-4, иНГЛТ-2 были связаны со значительным снижением риска гСН среди пациентов без ССЗ в анамнезе (ОР 0,507; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,283-0,907), но не в полной когорте или у пациентов с ССЗ в анамнезе. иНГЛТ-2 были связаны со значительным снижением риска смерти от всех причин (ОР 0,592; 95% ДИ 0,481-0,729) и сочетания гСН и смерти от всех причин (ОР 0,712; 95% Ди 0,613-0,826) по сравнению с иДПП-4 в полной когорте; аналогичные результаты наблюдались среди пациентов с ССЗ и без них.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В этом исследовании реальных данных у лиц, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с данными лиц, получавших иДПП-4, было выявлено значительное снижение частоты гСН, смерти от всех причин и их сочетания у пациентов с СД2 без ССЗ в анамнезе.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; сердечная недостаточность; ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2
REDUCTION IN CARDIOVASCULAR DISEASE EVENTS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS TREATED WITH A SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTER 2 INHIBITOR VERSUS A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR: A REAL-WORLD RETROSPECTIVE ADMINISTRATIVE DATABASE ANALYSIS IN JAPAN
© Atsunori Kashiwagi1*, Shingo Shoji2, Satoshi Onozawa3, Yoshinori Kosakai2, Miina Waratani3, Yuichiro Ito2
1Omi Medical Center, Shiga, Japan
2Medical Affairs, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan
3Advanced Informatics & Analytics, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan
AIMS/INTRODUCTION: To evaluate the benefit of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP4i) in reducing cardiovascular disease (CVD) events in patients with type 2 diabetes mellitus with and without a CVD history.
MATERIALS AND METHODS: This retrospective cohort study used Japanese hospital administrative data from the Medical Data Vision database (January 2015 to April 2020). Patients with type 2 diabetes mellitus (n=625,739) who were new users of an SGLT2i (n=57,070; 9.1%) or DPP4i (n=568,669; 90.9%) were included. Outcomes included hospitalization for heart failure (hHF), all-cause death (ACD) and the composite of hHF or ACD. Hazard ratios (HR) were calculated using the inverse probability weighting Cox proportional hazards model to compare CVD event risks between treatment groups. RESULTS: Compared with DPP4i, SGLT2i was associated with a significant reduction in hHF risk among patients without a CVD history (HR 0.507, 95% confidence interval 0.283-0.907), but not in the full cohort or those with a CVD history. SGLT2i was associated with a significant risk reduction of ACD (HR 0.592, 95% confidence interval 0.481-0.729) and the composite of hHF or ACD (HR 0.712, 95% confidence interval 0.613-0.826), compared with DPP4i in the full cohort; similar results were observed among patients with and without a CVD history.
CONCLUSION: In this real-world study, SGLT2i versus DPP4i was associated with a significant reduction in hHF, ACD and hHF or ACD events in patients with type 2 diabetes mellitus without a CVD history.
KEYWORDS: diabetes mellitus type 2; heart failure; sodium-glucose transporter 2 inhibitors
© Endocrinology Research Centre, 2023_Received: 29.03.2023. Accepted: 29.03.2023_BY NC ND
ВВЕДЕНИЕ
В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) среди пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) было показано, что ингибиторы натрий-глюкозного котранс-портера-2 (иНГЛТ-2) снижают частоту ССЗ и смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [1-6]. В обсервационных исследованиях, проведенных в реальной клинической практике, также было показано профилактическое действие иНГЛТ-2 на различные сердечно-сосудистые события по сравнению с другими сахароснижающими препаратами у пациентов с имеющимся ССЗ и без него [7-9]. Более того, в популяци-онном обсервационном исследовании в Корее пожилых пациентов с СД2 иНГЛТ-2 были значимо связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых событий по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) у пациентов с ССЗ в анамнезе и у лиц в возрасте <75 лет, но не у лиц без ССЗ в анамнезе [10]. Напротив, в других обсервационных исследованиях, включая анализ японских пациентов, значимое снижение риска различных сердечно-сосудистых событий наблюдалось при применении иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 только у пациентов без имеющихся в настоящее время ССЗ и почечных заболеваний [11-13]. Таким образом, несмотря на эти новые данные, кардиопротекторные преимущества иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 с ССЗ и без них остаются спорными.
В Японии иНГЛТ-2 в настоящее время рекомендуются только для пациентов с СД2 с сердечной недостаточностью (СН) или высоким риском СН [14], и выбор лечения зависит от решения врача [15]; иДПП-4 являются наиболее часто назначаемыми антидиабетическими препаратами [16], хотя они и не показали кардиопротекторных преимуществ при СД2 [14]. Таким образом, дальнейшие исследования, изучающие связь между использованием иНГЛТ-2 и ССЗ, оцениваемую с помощью другой методологии у реальных японских пациентов с СД2, могут дать лучшее представление о роли иНГЛТ-2 в лечении последнего, что может затем помочь врачам в выборе подходящих препаратов для пациентов.
Используя модель пропорциональных рисков Кокса с обратным взвешиванием вероятностей, мы проанализировали реальные данные из японской административной базы данных, чтобы оценить риск различных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, которые впервые начали принимать иНГЛТ-2, по сравнению с иДПП-4. Мы также сравнили кардиопротекторные эффекты иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 среди пациентов с ССЗ и без них.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Источник данных
Было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием реальных данных из базы данных Medical Data Vision Co., Ltd. (MDV) в Японии. MDV представляет собой административную базу данных больниц неотложной помощи в Японии, которые используют комбинированную систему диагностики [1 7]. Данные о заявках в системе медицинского страхования
в этой базе обезличены и содержат только характеристики пациентов (например, возраст и пол) и информацию о заболевании (например, диагноз, лекарственные средства и процедуры). По состоянию на март 2020 г. база данных МРУ содержала сведения о более чем 30 млн пациентов из 399 больниц с комбинированной системой диагностики. Этическое одобрение и информированное согласие не требовались, поскольку использовались обезличенные данные.
Участники исследования
В Японии иДПП-4 и иНГЛТ-2 были впервые одобрены для клинического применения в 2009 и 2014 гг. соответственно [18, 19]. В настоящее исследование, проведенное в период с 1 января 2015 г. по 30 апреля 2020 г. (рис. Д1), были включены пациенты в возрасте >20 лет, которым впервые был назначен иНГЛТ-2 или иДПП-4 1 января 2015 г. или позже (коды препаратов см. в табл. Д1). Поскольку устройство базы данных МРУ не позволяет нам напрямую идентифицировать пациентов, которым недавно были назначены эти препараты, в качестве суррогата для определения «новых пользователей» был установлен «период вымывания в течение 1 года». Пациенты исключались из исследования, если у них было что-либо из следующего: записи о назначении иНГЛТ-2 или иДПП-4, в том числе в комбинированном препарате с фиксированной дозой, в течение предындексного периода (от 1 года до 1 дня до индексной даты); одновременные записи о назначении как иНГЛТ-2, так и иДПП-4 или комбинированного препарата с фиксированной дозой, содержащей как иНГЛТ-2, так и иДПП-4, на индексную дату; диагноз сахарного диабета 1 типа (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр [МКБ-10], код Е10.х) на индексную дату или ранее; диагноз гестационного диабета (код МКБ-10 024.x) в предындексный период или на индексную дату; или в течение 60 дней до нее. гСН определялась как сердечная недостаточность (СН) (код 1СР-10 150), диагностированная врачом и требующая госпитализации.
Итоговые показатели
Основной конечной точкой была первая запись о гСН после индексной даты; частоту гСН сравнивали между группами лечения у всех пациентов с СД2 и у пациентов, стратифицированных по анамнезу ССЗ (с анамнезом ССЗ и без него). Дополнительными конечными точками были первая запись о смерти от всех причин (определяемая как любая смерть, произошедшая в больнице), сочетании гСН или смерти от всех причин, госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ; коды МКБ-10, содержащие 121) и по поводу инсульта (коды МКБ-10, содержащие 160-164) после индексной даты. Частоту этих сердечно-сосудистых событий сравнивали между группами лечения в полной когорте, а также у пациентов с ССЗ и без них. Считалось, что пациенты имели ССЗ в анамнезе, если у них было одно или несколько из следующих состояний и/или процедур: ИМ, СН, нестабильная стенокардия, инсульт, фибрилляция предсердий и/или окклюзия периферических артерий, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование (табл. Д2).
Статистический анализ
Исходные характеристики пациентов, включая возраст, пол, индекс массы тела, индекс коморбидности Чар-лсона, адаптированный индекс тяжести осложнений диабета [20], сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные средства из данных, доступных на индексную дату или в период до нее, были обобщены по группам лечения (иНГЛТ-2 или иДПП-4) и по группам лечения, стратифицированным по времени гСН от индексной даты (стратификация задним числом: <30 и >30 сут). Коды для переменных, используемых для расчета индекса коморбидности Чарлсона и адаптированного индекса тяжести осложнений диабета, показаны в табл. Д3 и Д4. Взвешенные характеристики пациентов были рассчитаны с использованием метода обратного взвешивания вероятностей, который был оценен с использованием логистической регрессии. Для оценки степени баланса между группами лечения использовалась стандартизированная средняя разница; если она превышала 0,1 между группами лечения, это считалось ковариативным дисбалансом. Категориальные переменные представлены с использованием частот и процентов; непрерывные переменные представлены с использованием среднего значения (стандартное отклонение [БР]) и медианы (межквартильный интервал [МКИ]; первый квартиль [01] и третий квартиль [03]). Где это необходимо, были исчислены недостающие данные; для недостающих значений индекса массы тела применялось однократное исчисление среднего значения в каждой страте, созданной по полу, возрасту и группе лечения. Приверженность лечению, определяемая как время от исходной даты до прекращения лечения, суммировалась с использованием среднего значения (БР) и медианы [01; 03] и оценивалась по льготному периоду в 60 дней. Таким образом, считалось, что пациенты прекратили лечение, если период между датой предыдущего назначения плюс дневной запас препарата и текущим назначением составлял >60 сут или если пациент переключился на препарат сравнения или добавил его. Однако если этот период составлял <60 сут, пациенты считались продолжающими лечение. Как для основных, так и для дополнительных показателей примерный уровень заболеваемости на 1000 человеко-лет для каждого интересующего сердечно-сосудистого события (гСН, смерть от всех причин, сочетание гСН или смерти от всех причин, ИМ и инсульта) рассчитывался путем деления числа произошедших сердечно-сосудистых событий после индексной даты на общее время от индексной даты до конца наблюдения, определяемого как дата, когда произошло любое из следующих событий: конец периода данных; первое основное событие после индексной даты; прекращение лечения. Для сравнения риска сердечно-сосудистых событий между группами лечения были рассчитаны отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) с использованием модели Кокса с обратным взвешиванием вероятностей. Для оценки времени от начала лечения до возникновения сердечно-сосудистых событий проводился взвешенный анализ Каплана-Мейера с использованием оценочного обратного взвешивания вероятностей на исходном уровне. Пациенты подвергались цензуре, если они переходили с иНГЛТ-2 на иДПП-4 или наоборот; анализ данных проводился до цензурирования. Были проведены
анализы чувствительности для примерного уровня заболеваемости и ОР для гСН. Для ОР сердечно-сосудистых событий был проведен апостериорный анализ подгрупп с использованием возраста пациента (<75 и >75 лет). Все анализы проводились для полной когорты и подгрупп с ССЗ с использованием программного обеспечения SAS Studio 3.8 (Basic Edition; SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
В исследование были включены 625 739 пациентов с СД2, которые соответствовали критериям отбора в течение периода исследования и не имели записей после смерти (рис. 1). Из них 57 070 пациентов (9,1%) впервые получали иНГЛТ-2, а 568 669 пациентов (90,9%) — иДПП-4. Среди принимавших иНГЛТ-2 23 015 пациентов (40,3%) имели ССЗ в анамнезе, а 34 055 пациентов (59,7%) — нет. Среди принимавших иДПП-4 237 923 пациента (41,8%) имели ССЗ в анамнезе, а 330 746 (58,2%) — нет. После корректировки с обратным взвешиванием вероятностей полная когорта включала 623 705 пациентов: 53 772 впервые начали принимать иНГЛТ-2 (с ССЗ в анамнезе: n=21 651; без ССЗ в анамнезе: n=33 159) и 569 933 впервые начали прием иДПП-4 (с ССЗ в анамнезе: n=238 574; без ССЗ в анамнезе: n=330 996).
Демографические и исходные клинические
характеристики пациентов
Взвешенные демографические и исходные клинические характеристики пациентов в целом были сходными между группами иНГЛТ-2 и иДПП-4 в полной когорте и в подгруппах ССЗ (табл. 1). В полной когорте средний возраст пациентов в группах иНГЛТ-2 и иДПП-4 составил 69,4 года (SD 12,4 года) и 70,2 года (SD 13,0 лет) соответственно; >60% пациентов были мужчинами. Уровни гли-кированного гемоглобина (HbA1c) были выше в группе иНГЛТ-2 по сравнению с группой иДПП-4 в полной когорте и в подгруппах ССЗ. Тем не менее этот показатель не использовался для оценки с обратным взвешиванием вероятностей, потому что базовые записи пациентов о HbA1c были ограничены. Наиболее распространенными препаратами классов иНГЛТ-2 и иДПП-4 были эмпа-глифлозин (32,3%) и ситаглиптин (38,2%) соответственно (табл. Д5).
Приверженность лечению
Среднее время от индексной даты до прекращения лечения было в целом одинаковым или немного больше у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (табл. Д6).
Примерная частота интересующих ССЗ
В полной когорте пациенты, получавшие иНГЛТ-2, имели более низкую общую частоту гСН по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4 (иНГЛТ-2: 10,97 на 1000 человеко-лет; иДПП-4: 15,26 на 1000 человеко-лет; табл. 2). Аналогично примерная частота гСН была численно ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, среди пациентов без
Рисунок 1. Распределение пациентов. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4; иНГЛТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2; гСН — госпитализация по поводу сердечной недостаточности; MDV — база данных Medical
Data Vision; СД2 — сахарный диабет 2 типа.
ССЗ в анамнезе (1,42 против 5,18 на 1000 человеко-лет), но была одинаковой среди пациентов с ССЗ в анамнезе (26,21 против 28,72 на 1000 человеко-лет). Кроме того, общая частота смерти от всех причин, сочетания гСН и/или смерти от всех причин и госпитализации по поводу инсульта также была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ. Однако общая частота госпитализации по поводу ИМ была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, только среди пациентов без ССЗ в анамнезе; аналогично примерная частота между группами лечения наблюдалась в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ.
Снижение риска гСН
Модель Кокса с обратным взвешиванием вероятностей показала, что было значительное снижение риска
гСН у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, среди пациентов без ССЗ в анамнезе (ОР 0,507; 95% ДИ 0,283-0,907), но не во всей когорте (ОР 0,936; 95% ДИ 0,765-1,146) или среди пациентов с ССЗ в анамнезе (ОР 0,978; 95% ДИ 0,707-1,353; рис. 2). В трех анализах чувствительности с обратным взвешиванием вероятностей ОР для гСН в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ наблюдались последовательные результаты (табл. 7).
В анализе Каплана-Мейера взвешенная кумулятивная частота гСН оказалась выше у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, примерно до 60 сут после начала лечения для всей когорты и среди пациентов с ССЗ в анамнезе (рис. 3 А, В; табл. Д8 и Д9). Среди пациентов без ССЗ в анамнезе взвешенная кумулятивная частота гСН, как правило, была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, почти во всех времен-
Таблица 1. Взвешенные демографические данные пациентов и исходные клинические характеристики*
Характеристики* Полная когорта С анамнезом ССЗ Без анамнеза ССЗ
иНГЛТ-2 (n=53 772) иДПП-4 (n=569 933) SMD иНГЛТ-2 (n=21 651) иДПП-4 (n=238 574) SMD иНГЛТ-2 (n=33 159) иДПП-4 (n=330 996) SMD
Возраст (лет)
Медиана [01; 03] 71 [62; 78] 72 [63; 80] 0,0580 73 [66; 80] 74 [67; 81] 0,0575 69 [60; 76] 70 [60; 78] 0,0568
Среднее5 (БР) 69,4 (12,4) 70,2 (13,0) 72,3 (11,1) 72,9 (11,4) 67,5 (12,6) 68,2 (13,6)
Мужчины 34 550 (64,3) 352 051 (61,8) 0,0514 14 499 (67,0) 156 066 (65,4) 0,0328 20 500 (61,8) 195 678 (59,1) 0,0554
Средний ИМТ, кг/м2 (БР) 24,7 (3,6) 24,4 (3,9) 0,0879 24,4 (3,6) 24,1 (3,8) 0,0894 24,8 (3,7) 24,6 (4,0) 0,0655
ИЬД1с (%), п 4442 48 734 - 1930 21 228 - 2571 27 462 -
Среднее (БР) 8,0 (1,8) 7,7 (1,8) 0,1761 7,9 (1,6) 7,5 (1,5) 0,2917 8,2 (1,9) 7,9 (1,9) 0,1315
Средний индекс коморбидности Чарлсона (БР) 2,9 (2,0) 2,8 (2,0) 0,0122 3,5 (2,0) 3,5 (2,0) 0,0034 2,4 (1,8) 2,4 (1,8) 0,0038
Средний индекс осложнений сахарного диабета (БР) 1,4 (1,5) 1,3 (1,5) 0,0323 2,5 (1,3) 2,5 (1,4) 0,0087 0,5 (0,9) 0,5 (0,9) 0,0151
Курение, п 34 751 415 478 - 14 344 185330 - 21 759 230 028 -
Курильщики 16 901 (48,6) 187 209 (45,1) 0,0717 7048 (49,1) 87 465 (47,2) 0,0388 10 386 (47,7) 99 547 (43,3) 0,0895
Сопутствующие заболевания
Хроническая болезнь почек 4505 (8,4) 44 878 (7,9) 0,0184 2632 (12,2) 28 074 (11,8) 0,0119 1793 (5,4) 16 811 (5,1) 0,0147
Нефропатия 8400 (15,6) 84 638 (14,9) 0,0215 4187 (19,3) 44 071 (18,5) 0,0221 4186 (12,6) 40 516 (12,2) 0,0116
Ретинопатия 5553 (10,3) 59 692 (10,5) 0,0048 2126 (9,8) 23 304 (9,8) 0,0018 3520 (10,6) 36 328 (11,0) 0,0116
Инфаркт миокарда 1977 (3,7) 18 547 (3,3) 0,0231 1781 (8,2) 18 377 (7,7) 0,0193 0 0 0
Инсульт 6633 (12,3) 67 022 (11,8) 0,0177 6147 (28,4) 67 153 (28,1) 0,0054 0 0 0
Сердечная недостаточность 9241 (17,2) 91 116 (16,0) 0,0322 8427 (38,9) 90 981 (38,1) 0,0162 0 0 0
Стенокардия 9143 (17,0) 92 078 (16,2) 0,0228 8482 (39,2) 91 907 (38,5) 0,0134 0 0 0
Фибрилляция предсердий 4349 (8,1) 44 035 (7,7) 0,0134 3965 (18,3) 44 040 (18,5) 0,0038 0 0 0
Заболевания 648 7233 0,0058 591 7240 0,0183 0 0 0
периферических артерий (1,2) (1,3) (2,7) (3,0)
Артериальная гипертония 28 248 (52,5) 303 667 (53,3) 0,0150 15 083 (69,7) 165 478 (69,4) 0,0066 13 012 (39,2) 138 084 (41,7) 0,0504
Дислипидемия 21 717 (40,4) 232 223 (40,7) 0,0073 11 532 (53,3) 126 323 (52,9) 0,0063 9929 (29,9) 105 694 (31,9) 0,0430
Окончание табл. 1
Характеристики* Полная когорта С анамнезом ССЗ Без анамнеза ССЗ
иНГЛТ-2 (n=53 772) иДПП-4 (n=569 933) SMD иНГЛТ-2 (n=21 651) иДПП-4 (n=238 574) SMD иНГЛТ-2 (n=33 159) иДПП-4 (n=330 996) SMD
Процедуры
Аортокоронарное шунтирование 280 (0,5) 1945 (0,3) 0,0274 257 (1,2) 1942 (0,8) 0,0374 0 0 0
Чрескожное коронарное вмешательство 2182 (4,1) 20 060 (3,5) 0,0282 1955 (9,0) 19 907 (8,3) 0,0244 0 0 0
Вмешательство на сонных артериях 83 (0,2) 644 (0,1) 0,0113 77 (0,4) 627 (0,3) 0,0164 1 (0,0) 20 (0,0) 0,0034
Бариатрические операции 0 6 (0,0) 0,0014 0 1 (0,0) 0,0001 0 3 (0,0) 0,0008
Лекарственные средства
БГ 11 715 123 027 0,0049 3942 40 447 0,0329 8189 82 413 0,0047
(21,8) (21,6) (18,2) (17,0) (24,7) (24,9)
Производные сульфонилмочевины 9777 (18,2) 96 099 (16,9) 0,0348 3958 (18,3) 39 431 (16,5) 0,0463 6097 (18,4) 56 654 (17,1) 0,0333
Агонисты рецептора ГПП-1 870 (1,6) 9754 (1,7) 0,0073 348 (1,6) 4023 (1,7) 0,0062 527 (1,6) 5786 (1,7) 0,0125
Глиниды 3009 (5,6) 30 000 (5,3) 0,0147 1322 (6,1) 12 840 (5,4) 0,0312 1763 (5,3) 17 149 (5,2) 0,0061
Тиазолидиндионы только/с БГ или СМ 3032 (5,6) 28 380 (5,0) 0,0294 1162 (5,4) 11 275 (4,7) 0,0293 1936 (5,8) 17 068 (5,2) 0,0300
Ингибиторы а-глюкозидазы 6488 (12,1) 65 577 (11,5) 0,0174 3038 (14,0) 29 471 (12,4) 0,0497 3675 (11,1) 36 089 (10,9) 0,0057
Инсулины 18 178 (33,8) 190 820 (33,5) 0,0069 7612 (35,2) 82 978 (34,8) 0,0079 11 105 (33,5) 107 868 (32,6) 0,0192
Липидоснижающие средства 22 113 (41,1) 229 906 (40,3) 0,0160 11 228 (51,9) 120 877 (50,7) 0,0238 10 930 (33,0) 108 804 (32,9) 0,0019
а-Блокаторы 1788 (3,3) 18 037 (3,2) 0,0090 876 (4,0) 9975 (4,2) 0,0067 888 (2,7) 8066 (2,4) 0,0153
Р-Блокаторы 9437 (17,5) 92 921 (16,3) 0,0332 6566 (30,3) 70 619 (29,6) 0,0159 2551 (7,7) 22 051 (6,7) 0,0399
Блокаторы кальциевых каналов 18 525 (34,5) 193392 (33,9) 0,0109 8925 (41,2) 95 871 (40,2) 0,0211 9812 (29,6) 97 445 (29,4) 0,0033
Ингибиторы АПФ 3365 (6,3) 34 639 (6,1) 0,0075 2236 (10,3) 24 323 (10,2) 0,0044 1030 (3,1) 10 170 (3,1) 0,0019
БРА 13 021 140 743 0,0112 6277 69 619 0,0042 6942 71 138 0,0136
(24,2) (24,7) (29,0) (29,2) (20,9) (21,5)
БРА с блокаторами кальциевых каналов 2636 (4,9) 26 123 (4,6) 0,0150 1064 (4,9) 11 318 (4,7) 0,0080 1625 (4,9) 14 779 (4,5) 0,0206
БРА с диуретиками 1027 (1,9) 10 232 (1,8) 0,0086 438 (2,0) 4743 (2,0) 0,0024 601 (1,8) 5493 (1,7) 0,0117
Диуретики 9848 (18,3) 95 946 (16,8) 0,0389 5928 (27,4) 63 498 (26,6) 0,0172 3837 (11,6) 32 364 (9,8) 0,0581
Антагонисты альдостерона 3023 (5,6) 29 041 (5,1) 0,0234 1971 (9,1) 20 655 (8,7) 0,0156 1020 (3,1) 8345 (2,5) 0,0336
+ Данные были получены на основе данных, доступных на индексную дату или на дату, ближайшую к индексной дате в период до индексации. Индексная дата была определена как дата первого зарегистрированного приема ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) или ингибитора дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Предындексный период определялся как период от 1 года до 1 дня до индексной даты. * Данные п (%), если не указано иное. § Средний возраст > 100 лет был округлен до 100 лет. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина; БГ — бигуаниды; ИМТ — индекс массы тела; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1; НЬА1с — гликированный гемоглобин; БР — стандартное отклонение; БМР — стандартизированная разность средних значений; СМ — сульфонилмочевина.
Таблица 2. Частота сердечно-сосудистых заболеваний, представляющих интерес
Полная когорта С анамнезом ССЗ Без анамнеза ССЗ
иНГЛТ-2 (n=57 070) иДПП-4 (n=568 669) иНГЛТ-2 (n=23 015) иДПП-4 (n=237 923) иНГЛТ-2 (n=34 055) иДПП-4 (n=330746)
гСН (основной анализ)
События, п 390 4708 359 3795 31 913
Человеко-лет 35 557,4 308 481,8 13 698,6 132 143,6 21 858,8 176 338,2
Заболеваемость1 (95% ДИ) 10,97 (9,91-12,11) 15,26 (14,83-15,70) 26,21 (23,57-29,06) 28,72 (27,81-29,65) 1,42 (0,96-2,01) 5,18 (4,85-5,52)
гСН (анализ чувствительности)*
События, п 359 4125 329 3345 30 780
Человеко-лет 33 231,4 285 361,8 12 946,2 122 692,7 20 285,2 162 669,1
Заболеваемость1 (95% ДИ) 10,80 (9,71-11,98) 14,46 (14,02-14,90) 25,41 (22,74-28,31) 27,26 (26,35-28,20) 1,48 (1,00-2,11) 4,80 (4,46-5,14)
Смерть от всех причин
События, п 260 10 486 162 5300 98 5186
Человеко-лет 35 777,2 312 419,8 13 891,5 135 121,2 21 885,7 177 298,6
Заболеваемость1 (95% ДИ) 7,27 (6,41-8,21) 33,56 (32,92-34,21) 11,66 (9,94-13,60) 39,22 (38,18-40,29) 4,48 (3,64-5,46) 29,25 (28,46-30,06)
гСН или смерть от всех причин
События, п 631 14 651 503 8649 128 6002
Человеко-лет 35 580,1 309 104,0 13 708,8 132 431,5 21 871,3 176 672,6
Заболеваемость1 (95% ДИ) 17,73 (16,38-19,17) 47,40 (46,63-48,17) 36,69 (33,55-40,04) 65,31 (63,94-66,70) 5,85 (4,88-6,96) 33,97 (33,12-34,84)
Госпитализация по поводу ИМ
События, п 69 733 52 476 17 257
Человеко-лет 35 747,8 311 902,6 13 871,4 134 770,9 21 876,4 177 131,7
Заболеваемость1 (95% ДИ) 1,93 (1,50-2,44) 2,35 (2,18-2,53) 3,75 (2,80-4,92) 3,53 (3,22-3,86) 0,78 (0,45-1,24) 1,45 (1,28-1,64)
Госпитализация по поводу инсульта
События, п 173 3672 117 2689 56 983
Человеко-лет 35 714,9 310 206,9 13 846,2 133 530,8 21 868,6 176 676,2
Заболеваемость1 (95% ДИ) 4,84 (4,15-5,62) 11,84 (11,46-12,23) 8,45 (6,99-10,13) 20,14 (19,38-20,91) 2,56 (1,93-3,33) 5,56 (5,22-5,92)
Заболеваемость — число событий на 1000 человеко-лет. * Анализ чувствительности с использованием льготного периода в 30 дней. ДИ — доверительный интервал; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4; иНГЛТ-2 — ингибитор натрий-глю-козного котранспортера-2; гСН — госпитализация по поводу сердечной недостаточности; ИМ — инфаркт миокарда.
ных точках, начиная с 90-х суток после начала лечения (рис. 3 С; табл. Д10).
Среди пациентов с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН <30 сут от индексной даты наличие гипогликемии было выше у пациентов, получавших иНГЛТ-2 (37,8%; 54 из 143), по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4 (1,2%; 8 из 642; табл. Д11). Аналогично средний возраст пациентов с гипогликемией, получавших иНГЛТ-2, был выше, чем пациентов, получавших иДПП-4 (84,7 и 78,6 года соответственно), и у большей доли пациентов индексный год был 2015 (97,5 и 24,1% соответственно). Кроме того, пациенты, получавшие иНГЛТ-2, имели более высокую распространенность сопутствующей хронической болезни почек, нефропа-
тии и дислипидемии, а также использовали несколько противодиабетических препаратов, включая инсулины, чем пациенты, получавшие иДПП-4. И наоборот, гипогликемия отмечалась всего у 3,2% пациентов, получавших иНГЛТ-2, с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН >30 сут с индексной даты, что было аналогично пациентам, получавшим иДПП-4 (1,9%; табл. Д12).
Снижение риска смерти от всех причин
Риск смерти от всех причин был значительно ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, во всей когорте (ОР 0,592; 95% ДИ 0,481-0,729), пациентов как с ССЗ (ОР 0,573; 95% ДИ 0,437-0,752), так и без них (ОР 0,640; 95% ДИ 0,457-0,897)
Полная когорта
гСН
Смерть от всех причин гСН или смерть от всех причин Госпитализация по поводу ИМ Госпитализация по поводу инсульта С анамнезом ССЗ гСН
Смерть от всех причин гСН или смерть от всех причин Госпитализация по поводу ИМ Госпитализация по поводу инсульта Без анамнеза ССЗ гСН
Смерть от всех причин гСН или смерть от всех причин Госпитализация по поводу ИМ Госпитализация по поводу инсульта
Г
т
т
0,0 0,2 0,4 В пользу иНГЛТ-2
—1-Г~
0,6 0,8
1,0 1,2
—Г~ 1,4
Т
ОР (95% ДИ)
0,936 (0,765-1,146) 0,592 (0,481-0,729) 0,712 (0,613-0,826) 0,881 (0,602-1,289) 0,838 (0,651-1,079)
0,978 (0,707-1,353) 0,573 (0,437-0,752) 0,762 (0,610-0,953) 1,025 (0,668-1,573) 0,794 (0,572-1,102)
0,507 (0,283-0,907) 0,640 (0,457-0,897) 0,628 (0,463-0,852) 0,568 (0,237-1,326) 0,896 (0,593-1,354)
—1 1,8
1,6
В пользу иДПП-4
Рисунок 2. Лесовидная диаграмма риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (гСН), смерти от всех причин, сочетания гСН и/или смерти от всех причин, госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ) и госпитализации по поводу инсульта в полной когорте и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или без них в анамнезе. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; иНГЛТ-2 — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
в анамнезе (рис. 2). Взвешенная кумулятивная частота смерти от всех причин была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 4, табл. Д8-Д10).
Снижение риска сочетания гСН и/или смерти от всех
причин
Значительное снижение риска сочетания гСН и/или смерти от всех причин наблюдалось у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 2). Взвешенная кумулятивная частота сочетания гСН и/или смерти от всех причин также была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, почти во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 5; табл. Д8- Д10).
Снижение риска госпитализации по поводу ИМ
или инсульта
Значительного снижения риска госпитализации по поводу ИМ или инсульта у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ не наблюдалось (рис. 2). Совокупная частота госпитализаций по поводу ИМ или инсульта была одинаковой в обеих группах лечения во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (табл. Д8- Д10).
Анализ по подгруппам
В полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе риск всех сердечно-сосудистых событий, за исключением госпитализации по поводу ИМ, был значительно ниже при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 у пациентов в возрасте <75 лет, но не у пациентов в возрасте >75 лет (рис. 6).
и !_
ПЗ I-O I-
u
та ^
тс та x m
тс £
s
10987 6-1 5
4H 3
2H 1
0-1
иДПП-4 иНГЛТ-2
и
та
I-О I-
и
та ^
тс та х m
тс
s £
10
9-1 8 765
4Н 3
2 Н 1
0-1
иДПП-4 иНГЛТ-2
иДПП-4 иНГЛТ-2
0
569 933 53 772
Т-г
1 2 3
Время от начала индексного лечения (лет)
96 640 9576
50 381 4749
25 620 2241
иДПП-4 иНГЛТ-2
0
238 574 21 651
Т-г
1 2 3
Время от начала индексного лечения (лет)
41 312 4288
21 973 2160
11 220 997
и
та i-
¡2 и
та ^
тс та х m
тс
s
юн
9 8-1 7 654
ЗН 2
1 н 0
иДПП-4 иНГЛТ-2
— иДПП-4
— иНГЛТ-2
0
330 996 33 159
12 Время от начала индексного лечения (лет)
3
55 215 5210
28 345 2576
14 366 1251
Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера кумулятивной частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (гСН) в (Л) полной когорте, (6) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе и (С) у пациентов без ССЗ в анамнезе. Взвешенная кумулятивная частота гСН у пациентов, получавших ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), была выше, чем у пациентов, получавших ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), через 30-60 сут после индексной даты, в полной когорте и у пациентов с ССЗ в анамнезе; кумулятивная частота гСН имела тенденцию быть ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, через 1 год с индексной даты. Напротив, среди пациентов без ССЗ в анамнезе кумулятивная частота гСН у пациентов, получавших иНГЛТ-2, была ниже почти во всех временных точках,
начиная с 90 дней после индексной даты, чем у пациентов, получавших иДПП-4.
А
B
C
CP
ф
и -та £
и У та s ^ Q.
ос с
¡2 х
i Ф
m и
s ш
1°
S £
иДПП-4 иНГЛТ-2
10987654 3 2 1 0
иДПП-4 иНГЛТ-2
12 Время от начала индексного лечения (лет)
569 933 53 772
97 839 9549
51 285 4785
26 207 2253
ф
и -IV £
и у та s ^ Q. ос ¡= та х i ф m и s m
I о
s
иДПП-4 иНГЛТ-2
1098765432 1 0
иДПП-4 иНГЛТ-2
12 Время от начала индексного лечения (лет)
238 574 21 651
42 251 4348
22 665 2187
11 667 1007
ср ф
и -та £
и ^
та s
■У Q.
ОС С
та х
i ф
m и
s ш
tS
S £
иДПП-4 иНГЛТ-2
ЮН 9 8 7 6 5 4 3 2 1 -0-
— иДПП-4
— иНГЛТ-2
12 Время от начала индексного лечения (лет)
330 996 33 159
55 474 5212
28 549 2583
т 3
14 502 1253
Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера кумулятивной частоты смерти от всех причин в (Л) полной когорте, (В) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе и (С) у пациентов без ССЗ в анамнезе. Взвешенная кумулятивная частота смерти от всех причин была ниже у пациентов, получавших ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), по сравнению с пациентами, получавшими лечение ингибитором дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), во всех временных точках после начала приема соответствующих препаратов в полной когорте
и в обеих подгруппах по ССЗ.
А
B
C
-¡- i
и s
I- Z7
ra S
R &
и X
га Ф
^ и
* £
£ о
| ¡5
тс ф
P £
иДПП-4 иНГЛТ-2
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
иДПП-4 иНГЛТ-2
12 Время от начала индексного лечения (лет)
569 933 53 772
96 732 9579
50 450 4752
25 667 2241
i i
и s
I- Z7
ra S
R &
U X
га Ф
^ и
* 2
iE (5
I ¡5
ТС ф
P £
иДПП-4 иНГЛТ-2
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2
иДПП-4 иНГЛТ-2
0
238 574 21 651
12 Время от начала индексного лечения (лет)
41 345 4291
22 008 2160
3
11 243 997
i i Ui
ra s Ü
и x ra Ф
^ и * £
£ 5 i ?
Тс Ф
p
£
иДПП-4 иНГЛТ-2
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
— иДПП-4
— иНГЛТ-2
0
330 996 33 159
12 Время от начала индексного лечения (лет)
55 273 5210
28 373 2580
г 3
14 390 1250
Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера кумулятивной частоты сочетания госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (гСН) и/или смерти от всех причин в (Л) полной когорте, (6) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе и (С) у пациентов без ССЗ в анамнезе. Взвешенная кумулятивная частота сочетания гСН и/или смерти от всех причин была ниже у пациентов, получавших ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), по сравнению с пациентами, получавшими лечение ингибитором дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), почти во всех временных точках после начала приема соответствующих препаратов в полной когорте и в обеих подгруппах по ССЗ.
А
B
0
C
гСН
<75 >75
Смерть от всех причин
<75 >75
гСН или смерть от всех причин
<75 >75
Госпитализация по поводу ИМ
<75 >75
Госпитализация по поводу инсульта
<75 >75
ОР (95% ДИ)
0,772 (0,632-0,944) 1,188 (0,878-1,606)
0,560 (0,474-0,663) 0,912 (0,739-1,124)
0,438 (0,338-0,568) 0,776 (0,589-1,023)
0,869 (0,558-1,354) 0,960 (0,474-1,943)
0,738 (0,554-0,982) 1,047 (0,695-1,577)
i-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2
В пользу иНГЛТ-2
В пользу иДПП-4
гСН
<75 >75
Смерть от всех причин
<75 >75
гСН или смерть от всех причин
<75 >75
Госпитализация по поводу ИМ
<75 >75
Госпитализация по поводу инсульта
<75 >75
ОР (95% ДИ)
0,745 (0,606-0,915) 1,259 (0,784-2,023)
0,453 (0,303-0,678) 0,697 (0,495-0,980)
0,614 (0,501-0,751) 0,932 (0,683-1,273)
1,014 (0,584-1,759) 1,074 (0,543-2,124)
0,497 (0,353-0,698) 1,225 (0,767-1,956)
I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2
В пользу иНГЛТ-2
В пользу иДПП-4
гСН
<75 >75
Смерть от всех причин
<75 >75
гСН или смерть от всех причин
<75 >75
Госпитализация по поводу ИМ
<75 >75
Госпитализация по поводу инсульта
<75 >75
ОР (95% ДИ)
0,696 (0,363-1,337) 0,298 (0,082-1,079)
0,436 (0,307-0,619) 0,997 (0,619-1,606)
0,484 (0,355-0,659) 0,918 (0,580-1,453)
0,775 (0,315-1,904) 0,020 (0,003-0,145)
1,349 (0,855-2,129) 0,339 (0,135-0,851)
i-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2
В пользу иНГЛТ-2
В пользу иДПП-4
Рисунок 6. Подгрупповой анализ (<75 лет; >75 лет). Лесовидная диаграмма риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (гСН), смерти от всех причин, гСН или смерти от всех причин, госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ) и госпитализации по поводу инсульта в (А) полной когорте, (В) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе и (С) у пациентов без ССЗ в анамнезе. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков; иНГЛТ-2 — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2; иДПП-4 — ингибиторы
дипептидилпептидазы-4.
А
B
C
Среди пациентов без ССЗ в анамнезе риск смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин был значительно ниже при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 только у пациентов в возрасте <75 лет. Однако риск госпитализации по поводу ИМ или инсульта был значительно снижен на фоне приема иНГЛТ-2 только у пациентов в возрасте >75 лет.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем крупном ретроспективном когортном исследовании, основанном на административных данных больниц, изучался риск развития сердечно-сосудистых событий у >600 000 пациентов с СД2, недавно начавших прием иНГЛТ-2 или иДПП-4, с использованием моделей Кокса с обратным взвешиванием вероятностей. В этом исследовании риск гСН, смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин был значительно снижен при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 среди пациентов без ССЗ в анамнезе. Во всей когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе, по сравнению с иДПП-4, иНГЛТ-2 также были связаны со значительным снижением риска смерти от всех причин и сочетания гСН и/или смерти от всех причин, но не гСН. Эти результаты свидетельствуют о том, что раннее лечение иНГЛТ-2 может помочь предотвратить развитие гСН и смерть от всех причин у пациентов с СД2 без ССЗ в анамнезе. Кроме того, эти результаты подчеркивают пользу иНГЛТ-2 и поддерживают использование этого класса препаратов у японских пациентов с СД2.
На сегодня положительные эффекты иНГЛТ-2 для профилактики гСН при СД2 противоречивы. Четыре РКИ продемонстрировали преимущества иНГЛТ-2 в снижении заболеваемости гСН по сравнению с плацебо у пациентов с СД2 с высоким риском ССЗ [1-6]; в этих исследованиях наблюдалось относительно одинаковое процентное снижение случаев гСН [21]. Аналогичным образом, два обсервационных исследования (СУР-КЕАЬ и СУР-КЕАЬ 2) показали значительно более низкий риск гСН у пациентов с СД2, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с другими сахароснижающими препаратами, независимо от наличия у пациентов ССЗ [7-9]. В настоящем исследовании иНГЛТ-2 значительно снижали риск гСН почти на 50% у пациентов без ССЗ в анамнезе, что согласуется с результатами крупного многонационального обсервационного исследования применения иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 без ССЗ и почечных заболеваний [12]. Эти результаты также отражают итоги недавнего обсервационного исследования, в котором сообщалось о значительном улучшении функции левого желудочка в группе эмпаглифлозина по сравнению с контрольной группой, особенно при ранней кардиомиопатии, связанной с СД2, по сравнению с прогрессирующей кардиомиопатией [22]. Кроме того, в настоящем исследовании иНГЛТ-2 были связаны со значительно сниженным риском развития гСН у пациентов с СД2 в возрасте до 75 лет, но не у пациентов в возрасте >75 лет, что позволяет предположить зависимость положительных эффектов иНГЛТ-2 от возраста пациентов с СД2 [10]. Таким образом, хотя на эффект иНГЛТ-2 в предотвращении гСН потенциально влияют другие факторы, включая возраст, тяжесть ССЗ, наличие микро- и макро-сосудистых осложнений и этническую принадлежность,
которые в дополнение к более строгим критериям приемлемости РКИ также могут объяснить различия, наблюдаемые между РКИ и обсервационными исследованиями, результаты настоящего исследования показали, что раннее лечение иНГЛТ-2 может быть эффективным для снижения риска гСН у пациентов без ССЗ в анамнезе.
В настоящем исследовании кумулятивная заболеваемость гСН была выше при применении иНГЛТ-2, чем при применении иДПП-4, на ранних этапах лечения в полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе. Эти результаты могут быть частично объяснены тем фактом, что пациенты, получавшие иНГЛТ-2, с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН вскоре после начала лечения имели исходные характеристики, свидетельствующие о более высоком риске гСН по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4. По сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, эти пациенты, получавшие иНГЛТ-2, были старше и имели более высокую распространенность гипогликемии, поскольку их лечили несколькими противо-диабетическими препаратами с инсулином или без него. Распространенность сопутствующих заболеваний, включая хроническую болезнь почек и нефропатию, также была выше у этих пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, и почти все они начали лечение в 2015 г., то есть приблизительно вскоре после того, как иНГЛТ-2 стали впервые назначаться в Японии. Кроме того, учитывая, что результаты исследования сердечно-сосудистых исходов эмпаглифлозина у пациентов с СД2 (EMPA-REG OUTCOME - Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) были опубликованы в 2015 г. [1], врачи в то время, возможно, предпочли бы назначать иНГЛТ-2 пациентам с более тяжелой формой СД2 и ССЗ. Тем не менее в более поздней фазе наблюдалась более низкая кумулятивная частота событий гСН, что позволяет предположить, что долгосрочное использование иНГЛТ-2 может показать б0льшую пользу в снижении риска гСН независимо от ССЗ в анамнезе пациентов.
Как и в предыдущих исследованиях, начало приема иНГЛТ-2 было связано со значительным снижением риска смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин по сравнению с началом приема иДПП-4 у пациентов без ССЗ в анамнезе [12, 13, 23]. В настоящем исследовании кумулятивная частота смерти от всех причин и сочетания гСН и/или смерти от всех причин также была ниже во всех временных точках после начала лечения. В Японии назначение иНГЛТ-2 остается редким по сравнению с иДПП-4 [16, 24]. В действующем японском руководстве по лечению сахарного диабета нет конкретной схемы лечения СД2, и выбор препарата осуществляется лечащим врачом с учетом фармакологического профиля и безопасности, а также возраста пациента и течения заболевания [15]. Фактически иНГЛТ-2 рекомендуется по сравнению с другими противодиабетическими препаратами только у пациентов с атеросклеротически-ми ССЗ или высоким/очень высоким риском ССЗ в соответствии с европейскими рекомендациями [25], а также у пациентов с СН или высоким риском ССЗ в японском консенсусном заявлении [14]. Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что иНГЛТ-2 также могут быть рекомендованы для более широкой популяции пациентов. Кроме того, иНГЛТ-2 являются
потенциальными препаратами первой линии для лечения СД2 в Японии с целью предотвращения гСН, смерти от всех причин и сочетания гСН и смерти от всех причин даже у пациентов без ССЗ в анамнезе.
В настоящем исследовании иНГЛТ-2 не были связаны со значительным снижением риска госпитализации по поводу ИМ или инсульта по сравнению с иДПП-4 в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ. Эти результаты были аналогичны результатам предыдущих обсервационных исследований [11, 12]. Однако противоречивые результаты наблюдались в субанализе исследования «Сравнительная эффективность сердечно-сосудистых исходов у новых пользователей ингибиторов натрий-глюкозно-го котранспортера-2» (СУР-КБДЬ 2), которое показало, что иНГЛТ-2 значительно снижают риск ИМ и инсульта по сравнению с иДПП-4 [23]. Кроме того, корейское ретроспективное когортное исследование пожилых пациентов с СД2 и недавнее японское когортное исследование пациентов с СД2 без установленных ССЗ и почечных заболеваний показали, что иНГЛТ-2 были связаны со значительно сниженным риском инсульта, но не ИМ, по сравнению с иДПП-4 [10, 13]. В настоящем исследовании риск госпитализации по поводу инсульта был значительно снижен у пациентов в возрасте до 75 лет, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с иДПП-4, в полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе, но частота госпитализации по поводу ИМ или инсульта была значительно снижена при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 у пациентов в возрасте >75 лет без ССЗ в анамнезе. Таким образом, преимущества иН-ГЛТ-2 при этих сердечно-сосудистых событиях также могут зависеть от характеристик пациента, включая возраст и сопутствующие заболевания.
Сильные стороны настоящего исследования включали статистические методы. Для оценки эффекта лечения у пациентов с СД2 из базы данных МРУ использовали обратное взвешивание вероятностей, а эффекты лечения иНГЛТ-2 и иДПП-4 сравнивали с использованием реальных характеристик пациентов, только что начавших терапию препаратами этих классов. В этом исследовании приняли участие 57 070 и 568 669 пациентов, впервые начавших прием иНГЛТ-2 и иДПП-4 соответственно. Средний возраст пациентов был выше, чем в предыдущих исследованиях [12, 13, 23], что, по-видимому, лучше отражает истинный возраст населения Японии с СД2. Таким образом, метод обратного взвешивания вероятностей мог бы обеспечить большую обобщаемость результатов исследования, чем в предыдущих исследованиях, в которых обычно использовалось сопоставление показателей склонности. Кроме того, предыдущие исследования должны были рассмотреть «систематическую ошибку выжившего» [26]; в настоящем исследовании, поскольку был выбран дизайн для новых пользователей, нам не требовалось устранять эту ошибку.
Ограничения настоящего исследования включали административную базу данных. Мы не смогли учесть какие-либо неизвестные искажающие факторы, которые потенциально определяли выбор терапии и исходы. Поскольку важная клиническая информация и информация о заболевании, включая тяжесть ССЗ в анамнезе пациентов, не была доступна в базе данных МРУ, в этом исследовании также не удалось оценить, как тяжесть ССЗ могла
повлиять на исходы. База данных также не отслеживает пациентов, если они меняют больницу; следовательно, пациенты могли быть подсчитаны и зарегистрированы несколько раз. Кроме того, смерти, произошедшие вне больниц, не учитывались. Тем не менее, поскольку большинство смертей в Японии происходит в больницах [27], предполагается, что влияние этого ограничения незначительно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Настоящее исследование дополнительно подтвердило, что иНГЛТ-2 связаны со значительным снижением сердечно-сосудистых событий в более широкой популяции пациентов с СД2 в Японии, особенно у тех, у кого нет анамнеза ССЗ. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее начало терапии иНГЛТ-2 может оказывать кардио-протективное действие у пациентов без ССЗ в анамнезе. В совокупности иНГЛТ-2 не следует исключать в качестве варианта лечения первой линии для улучшенного и комплексного контроля СД2 и профилактики ССЗ, особенно гСН и смерти от всех причин, у пациентов с СД2.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Благодарности. Это исследование спонсировалось Astellas Pharma Inc. Помощь в составлении медицинских текстов была предоставлена Hana Nomura, BPharm (с отличием), и Prudence Stanford, доктор философии, из Proscribe — Envision Pharma Group, и финансировалась Astellas Pharma Inc. Услуги Proscribe соответствуют международным рекомендациям для надлежащей практики публикации (GPP3). Помощь в разработке протокола и окончательного отчета об исследовании была предоставлена Broadstreet HEOR и профинансирована Astellas Pharma Inc. Astellas Pharma Inc. участвовала в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе данных и подготовке рукописи.
Конфликт интересов. A. Kashiwagi получал финансирование в качестве консультанта группы Sunstar. S. Shoji, S. Onozawa, Y. Kosakai и Y. Ito являются сотрудниками Astellas Pharma Inc. M. Waratani является бывшим сотрудником Astellas Pharma Inc. M. Waratani сменила место работы после завершения исследования; в настоящее время она работает директором по исследованиям экономики здравоохранения и результатов, медицинские вопросы, Alexion Pharma GK Alexion-AstraZeneca Rare Disease, AstraZeneca.
Одобрение протокола исследования. Комитет Японии по рассмотрению протоколов по медицинским вопросам рассмотрел и одобрил протокол исследования до начала исследования.
Информированное согласие: не требуется.
Дата утверждения реестра и регистрационный номер исследования: нет данных.
Исследования на животных: недоступны.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ДОСТУПНОСТИ ДАННЫХ
Исследователи могут запросить доступ к анонимным данным участников, данным испытаний и протоколам клинических испытаний, спонсируемых Astellas, на сайте www.clinicalstudydatarequest. com. Критерии Astellas по обмену данными см. на странице https:// clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Дополнительную информацию можно найти онлайн в разделе «Вспомогательная информация» в конце этой статьи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type
2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
2. Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139(11):1384-1395.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.037778
3. Guthrie R. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2018;130(2):149-153.
doi: https://doi.org/10.1080/00325481.2018.1423852
4. Râdholm K, Figtree G, Perkovic V, et al. Canagliflozin and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation. 2018;138(5):458-468. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.034222
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744
7. Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, et al. Cardiovascular events associated With SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs. J Am Coll Cardiol. 2018;71(23):2628-2639. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.03.009
8. Cavender MA, Norhammar A, Birkeland KI, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2018;71(22):2497-2506. doi: https://doi.org/10.1016/ijacc.2018.01.085
9. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs. Circulation. 2017;136(3):249-259.
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.029190
10. Han SJ, Ha KH, Lee N, Kim DJ. Effectiveness and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in older adults with type 2 diabetes:
A nationwide population-based study. Diabetes, ObesMetab. 2021;23(3):682-691. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14261
11. Kohsaka S, Takeda M, Bodegârd J, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors compared with other glucose-lowering drugs in Japan: Subanalyses of the CVD-REAL 2 Study. J Diabetes Investig. 2021;12(1):67-73. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13321
12. Birkeland KI, Bodegard J, Banerjee A, et al. Lower cardiorenal risk with <scp>sodium-glucose</scp> cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes without cardiovascular and renal diseases: A large multinational observational study. Diabetes, Obes Metab. 2021;23(1):75-85.
doi: https://doi.org/10.1111/dom.14189
13. Komuro I, Kadowaki T, Bodegârd J, et al. Lower heart failure and chronic kidney disease risks associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor use in Japanese type 2 diabetes patients without established cardiovascular and renal diseases. Diabetes, Obes Metab. 2021;23(S2):19-27. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14119
14. Araki E, Tanaka A, Inagaki N, et al. Diagnosis, prevention, and treatment of cardiovascular diseases in people with type 2 diabetes and prediabetes — A consensus statement jointly from the japanese circulation society and the Japan diabetes society. Circ J. 2020;85(1):82-125. doi: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-20-0865
15. Araki E, Goto A, Kondo T, et al. Japanese clinical practice guideline for diabetes 2019. J Diabetes Investig. 2020;11(4):1020-1076.
doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13306
16. Nishimura R, Kato H, Kisanuki K, et al. Treatment patterns, persistence and adherence rates in patients with type 2 diabetes mellitus
in Japan: a claims-based cohort study. BMJ Open 2019; 9: e025806.
17. Tanaka S, Seto K, Kawakami K. Pharmacoepidemiology in Japan: medical databases and research achievements. J Pharm Heal Care Sci. 2015;1(1):16. doi: https://doi.org/10.1186/s40780-015-0016-5
18. Poole RM, Dungo RT. Ipragliflozin: First Global Approval. Drugs. 2014;74(5):611-617. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-014-0204-x
19. Suzuki K, Hasegawa K, Watanabe M. Efficacy and patient satisfaction of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor after switching from once-daily DPP-4 inhibitor to once-weekly regimen. J Clin Med Res. 2018;10(8):641-647. doi: https://doi.org/10.14740/jocmr3456w
20. Chang HY, Weiner JP, Richards TM, et al. Validating the adapted Diabetes Complications Severity Index in claims data. Am J Manag Care 2012;18(11):721-726.
21. Kashiwagi A, Araki S, Maegawa H. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors represent a paradigm shift in the prevention of heart failure in type 2 diabetes patients. J Diabetes Investig. 2021;12(1):6-20. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13329
22. Oka S, Kai T, Hoshino K, et al. Effects of empagliflozin in different phases of diabetes mellitus-related cardiomyopathy: a prospective observational study. BMCCardiovascDisord. 2021;21(1):217.
doi: https://doi.org/10.1186/s12872-021-02024-3
23. Kohsaka S, Lam CSP, Kim DJ, et al. Risk of cardiovascular events and death associated with initiation of SGLT2 inhibitors compared with DPP-4 inhibitors: an analysis from the CVD-REAL 2 multinational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):606-615.
doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30130-3
24. Ito Y, Van Schyndle J, Nishimura T, et al. Characteristics of patients with diabetes initiating Sodium Glucose Co-transporter-2 Inhibitors (SGLT2i): Real-World Results from Three Administrative Databases in Japan. Diabetes Ther. 2019;10(2):549-562.
doi: https://doi.org/10.1007/s13300-019-0577-7
25. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines
on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486
26. Suissa S. Reduced mortality with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in observational studies. Circulation. 2018;137(14):1432-1434. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.032799
27. Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare. Vital Statistics of Japan 2019: Table 1-25 Number of deaths and percentage distribution by place of occurrence, by year [Internet]. 2019 [cited March 9, 2021]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/ english/database/db-hh/xlsx/1-25.xlsx.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Atsunori Kashiwagi; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6049-3236; e-mail: kashiwagi@seikoukai-sc.or.jp ЦИТИРОВАТЬ:
Kashiwagi A., Shoji S., Onozawa S., Kosakai Y., Waratani M., Ito Y. Снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2, по сравнению с ингибитором дипептидилпептидазы-4: ретроспективный анализ реальных данных из административной базы данных в Японии // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №2. — С. 157-171. doi: https://doi.org/10.14341/DM13029
TO CITE THIS ARTICLE:
Kashiwagi A, Shoji S, Onozawa S, Kosakai Y, Waratani M, Ito Y. Reduction in cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes mellitus treated with a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor versus a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: A real-world retrospective administrative database analysis in Japan. Diabetes Mellitus. 2023;26(2):157-171. doi: https://doi.org/10.14341/DM13029
