CC BY
14
ОР 0,614; 95% ДИ 0,417-0,903; р=0,013. При этом частота достижения данной конечной точки за 4 года наблюдения в группе дапаглифлозина составила 8,4%, тогда как в контрольной группе — 13,4%, показатель NNT (Number Needed to Treat, число больных, которых необходимо лечить) при этом составило 20 (рис. 1).
При анализе показателя смертности от ХСН результаты были еще более значительными: в группе пациентов, получавших дапаглифлозин, снижение ОР смерти от ХСН за период наблюдения составило 77% (рис. 2): ОР 0,230; 95% ДИ 0,077-0,683; р=0,008. Так, смертность от ХСН в группе дапаглифлозина составила 0,7%, а в контроль-
таблица 1. Исходные характеристики пациентов
Контроль Дапаглифлозин p*
Количество, п 499 499
Возраст, лет (БР) 62,7 (6,0) 62,5 (5,8) p>0,05
Пол, муж., п (%) 205 (41,1) 205 (41,1) 1,000
Длительность СД, лет (БР) 8,7 (4,5) 8,8 (5,6) p>0,05
ИМТ, кг/м2 (БР) 34,04 33,91 p>0,05
САД, мм рт. ст. 133,27 134,87 p=0,013
НЬД1, % 1с' 8,27 8,53 p<0,001
ОХС, ммоль/л, среднее 5,84 5,99 p>0,05
ЛПНП, ммоль/л, среднее 2,75 2,72 p>0,05
Подтвержденное ССЗ, п (%) 217 (43,5) 211 (42,3) p>0,05
Терапия:
Метформин, п (%) 468 (93,8) 429 (86,0) p<0,001
ПСМ, п (%) 289 (57,9) 284 (56,9) p>0,05
иДПП-4, п (%) 63 (12,6) 56 (11,2) p>0,05
Инсулин, п (%) 193 (38,7) 193 (38,7) p>0,05
*р — для сравнений контрольной группы с группой дапаглифлозина.
Примечание. ПСМ — препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ИМТ — индекс массы тела; ОХС — общий холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; СД — сахарный диабет; САД — систолическое артериальное давление; ССЗ — сердечнососудистое заболевание.
месяцы
Контроль Дапа p ОР 95,0% ДИ
Смертность 67 (13,4%) 42 (8,4%) 0,013 0,614 0,417-0,903
Рисунок 1. Смертность от всех причин в группах. Дапа — дапаглифлозин.
■D X
m
£ s
0,04-i
0,03 -
0,02 -
0,01
0,00
Группа _n контроль - дапаглифлозин
12
~г 24
месяцы
177%
—г~ 36
48
Контроль Дапа Р ОР 95,0% ДИ
Смертность от ХСН 17 (3,4%) 4 (0,7%) 0,008 0,23 0,077-0,683
Рисунок 2. Смертность от хронической сердечной недостаточности в группах. Дапа — дапаглифлозин.
к
с
0,20 p ОР 95,0% ДИ
0,014 0,616 0,419 0,905
0,15
ы
! 0,10 ит я
ялу
£
0,05
0,00
Нет подтвержденного ССЗ -г"' Подтвержденное ССЗ
,00 10,00 20,00 30,00 40,00 месяцы (цензурировано 48 мес)
50,00
Рисунок 3. Смертность от всех причин в зависимости от наличия сердечно-сосудистого заболевания на момент включения в анализ данных.
ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание.
ной группе — 3,4% за аналогичный период наблюдения (рис. 2).
Кроме того, наблюдалась тенденция к снижению риска смерти от ССЗ и от СОУЮ-19 в группе пациентов, получавших дапаглифлозин: для ССЗ ОР составил 0,431; 95% ДИ 0,177-1,048; р=0,063, для СОУЮ-19 — 0,667; 95% ДИ 0,329-1,351; р=0,261. При этом при оценке частоты комбинированной конечной точки «смерть от ССЗ + СОУЮ-19» было зарегистрировано статистически значимое снижение риска на 44%: ОР 0,56; 95% ДИ 0,323-0,969; р=0,038, а смертность от ССЗ + СОУЮ-19 составила 2,6% в группе дапаглифлозина и 3,8% в контрольной группе.
При проведении субанализов в зависимости от исходных характеристик пациентов было продемонстрирова-
но, что у пациентов, находившихся на инсулинотерапии до включения в исследование, отмечалась тенденция к снижению смертности от всех причин в группе дапаглифлозина: ОР 0,62; 95% ДИ 0,37-1,10; р=0,064. Кроме того, было показано снижение риска смерти от всех причин среди женщин, получавших дапаглифлозин, на 46%: ОР 0,54; 95% ДИ 0,30-0,98; р=0,042 по сравнению с женщинами контрольной группы.
Наличие или отсутствие подтвержденного ССЗ в анамнезе на момент включения в анализ является значимым фактором, влияющим на выживаемость пациентов. У пациентов без подтвержденного ССЗ на момент включения в анализ риск смерти был на 39% ниже (ОР 0,616; 95% ДИ 0,419-0,905; р=0,014), чем у больных СД2 с ССЗ в анамнезе (рис. 3).
0
Терапия дапаглифлозином в подгруппе пациентов с подтвержденным ССЗ приводила к снижению ОР смерти от всех причин на 47%, тогда как в когорте пациентов без зарегистрированного ССЗ наблюдалась только тенденция к снижению ОР смерти от всех причин на 23% (рис. 4).
Динамика клинических и лабораторных показателей
Помимо показателей смертности, была оценена динамика ряда клинических и лабораторных показателей. Начиная с 3-го месяца наблюдения в группе дапаглифло-зина было показано статистически значимое снижение уровня НЬА1с, несмотря на более высокие исходные показатели (рис. 5).
Аналогичная положительная динамика была зарегистрирована для показателей массы тела и ИМТ. Так, спустя 48 мес наблюдения масса тела в группе дапаглифлозина составила 92,8 кг, тогда как в контрольной группе — 95,3 кг (р=0,022). При этом важно отметить, что исходное значение данного показателя в группе дапаглифлозина значимо превышало таковое в контрольной группе (исходная масса тела в группе дапаглифлозина — 95,9 кг, в группе контроля — 94,2 кг). ИМТ в группе дапаглифлозина через 48 мес наблюдения составил 29,4 кг/м2 (снижение с начала исследования на 4,5 кг/м2), в контрольной группе — 34,3 кг/м2 (увеличение с начала исследования на 0,4 кг/м2), р<0,001. При этом на старте исследования статистически значимых различий между группами по ИМТ не было выявлено.
0,25 -i
15 0,20 Н
з 0,15 -i
* 0,10 -
ССЗ
Группа _п контроль _п дапаглифлозин
Снижение ОР смерти в подгруппе пациентов с подтвержденным ССЗ, получавших дапаглифлозин
i
12
24
—г~ 36
48
0,25 0,20 0,15 ■ 0,100,05 0,00
Без ССЗ
Группа
контроль _п дапаглифлозин
~~Г 12
I
24
I
36
48
месяцы
месяцы
0
0
Контроль Дапа p ОР 95,0% ДИ
ССЗ 43 (19,8%) 23 (10,9%) 0,013 0,53 0,32-0,88 Без ССЗ 24 (8,5%) 19 (6,6%) 0,4 0,77 0,042-1,4
Рисунок 4. Смертность от всех причин в когортах, распределенных по наличию подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания.
Дапа — дапаглифлозин, ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание.
Рисунок 5. Динамика уровня гликированного гемоглобина в группах за 48 месяцев наблюдения.
140 -i
•p 138 т.с
^ 136 -
ф 134-
ф
н д
<£132 и
130 128
Систолическое АД
134,9
,132>5 132,7 132,9 132,8
133,3" -i".___" "-\131,9
132,3
131,2
131,5 1314
3
12 24
с
.т
р
86 -i 8482
е е н 80
д
е р
C
p=0,043
36 48 месяцы
78-I 76
Диастолическое АД
82,5
81,5 81,5
818 81.9 81,9
81,6
p=0,003
12 24
36 48 месяцы
Дапаглифлозин Контроль
Рисунок 6. Динамика показателей артериального давления в группах за 48 месяцев наблюдения.
3 7
82 -i 80 78
1 76
J 74 ^
5 72 е,
не 70 де 68
р
с Ф,
C
66 64 62 60
p
0,052 0,273 0,009 0,000 0,000 0,001
77 77
76
73 74
72
72
70
70
71
"0 ' 3 ' 12 ' 24 ' 36 ' 48 ' месяцы
Рисунок 7. Динамика расчетной скорости клубочковой фильтрации в группах за 48 месяцев наблюдения.
За 48 мес наблюдения отмечалось значимое снижение как систолического, так и диастолического АД в обеих группах (рис. 6). За время наблюдения отмечалась лишь тенденция к снижению частоты основных сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина. Различия между группами по отдельным показателям (инфаркт миокарда (ИМ)), реваскуляризация, острое нарушение мозгового кровообращения) не достигли статистической значимости.
За период наблюдения была продемонстрирована положительная динамика расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) при применении дапаглифло-
зина: через 48 мес после старта терапии было показано улучшение рСКФ на 2,1% исходного значения (рис. 7). Доля пациентов с нормальными значениями рСКФ через 48 мес наблюдения в контрольной группе составила 12,6%, в группе дапаглифлозина — 22,1%.
Профиль безопасности в группе дапаглифлозина был сравним с таковым в группе контроля и не противоречил результатам ранее проведенных клинических исследований (табл. 2). В группе дапаглифлозина не было зарегистрировано случаев диализа в отличие от контрольной группы.
Таблица 2. Показатели безопасности в группах на 48-м месяце наблюдения
Контроль
Дапаглифлозин
случаев, n доля, % Случаев, n доля, %
Ампутации 3 0,6 5 1,0 0,48
Переломы 13 2,6 11 2,2 0,68
Острое повреждение почек 1 0,2 1 0,2 1,00
Диализ 3 0,6 0 - 0,08
0
0
3
P
ОБСУЖДЕНИЕ
Целью лечения СД2 является предотвращение развития осложнений путем достижения и длительного поддержания целевых показателей гликемического контроля. На данный момент в терапии СД2 используется несколько классов антигипергликемических препаратов с различными механизмами действия.
В качестве первой линии терапии в большинстве случаев рекомендовано изменение образа жизни, включающее снижение массы тела (для пациентов с избыточной массой тела или ожирением) и повышение физической активности, а также использование метформина (при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости) [4, 5]. Выбор других видов терапии должен быть индивидуализирован в соответствии с анамнезом, массой тела, рисками гипогликемии, наличием ССЗ и/или ХБП, стоимостью препаратов и предпочтениями пациента. Также следует учитывать, что ССЗ являются основной причиной смертности при СД2. Большая часть смертей таких пациентов приходится на ХСН, ИМ и инсульт. Таким образом, особое значение приобретает использование классов препаратов, снижающих сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [18].
иНГЛТ-2 представляют собой относительно новый класс противодиабетических препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови за счет увеличения экскреции глюкозы с мочой. Благодаря независимому от инсулина механизму действия иНГЛТ-2 возможно комбинировать с другими антигипергликемическими препаратами, включая инсулин, с минимальными рисками гипогликемии [19]. Дапаглифлозин — высокоселективный иНГЛТ-2 с доказанной эффективностью и безопасностью у пациентов с СД2 [19]. В клинических исследованиях препарат, принимавшийся в виде моно- и комбинированной терапии с другими препаратами, обеспечивал эффективный контроль гликемии, снижение массы тела и АД у пациентов с СД2, включая пациентов с артериальной гипертензией и/или иными ССЗ [14-17]. Данные реальной клинической практики подтверждают эффективность дапаглифлозина у пациентов с СД2 [20-23].
Нельзя не отметить, что популяции пациентов в исследованиях иНГЛТ-2 отличались по исходным характеристикам. Так, в исследовании EMPA-REG OUTCOME [8] участвовали пациенты с СД2 и установленным ССЗ, при этом у каждого четвертого пациента в исследовании наблюдался высокий пятилетний риск ХСН, еще у 5,1% пациентов — очень высокий. В исследовании DECLARE [15] значительную часть пациентов составляла когорта первичной профилактики, тогда как в исследовании CANVAS [10] у двух третей пациентов наблюдалось ССЗ в анамнезе.
В метаанализе трех рандомизированных плаце-бо-контролируемых исследований иНГЛТ-2 [24], оценивающем сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2, было показано, что иНГЛТ-2 уменьшали риск крупного сердечно-сосудистого события на 11%, риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине ХСН у пациентов с ССЗ на 23%. Кроме того, иНГЛТ-2 снижали частоту ухудшения функции почек, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти по причи-
не почечной дисфункции как у пациентов с атеросклеро-тическими ССЗ, так и без них.
Результаты данного исследования в целом согласуются с результатами крупных рандомизированных клинических исследований иНГЛТ-2. Так, согласно результатам EMPA-REG OUTCOME [24], снижение риска смерти от всех причин в группе эмпаглифлозина составило 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,57-0,82; p<0,001). Согласно данным нашего исследования, применение дапаглифлозина ассоциировалось со снижением риска смерти от всех причин на 39%.
Эффективность дапаглифлозина в предотвращении сердечно-сосудистых событий подтверждается результатами исследования DECLARE-TIMI 58 [15], а также исследованием CVD-REAL Nordic [25]. Дапаглифлозин значимо снижал риск МАСЕ на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,67-0,94), госпитализации по поводу ХСН на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,50-0,77) и смертности от всех причин на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,49-0,72) по сравнению с ингибиторами ди-пептидилпептидазы 4-го типа.
Наличие или отсутствие подтвержденного ССЗ в анамнезе на момент включения пациента в анамнез являлось значимым фактором, оказывавшим влияние на выживаемость пациентов. В нашем исследовании пациенты с подтвержденным ССЗ также получали наибольшую пользу от терапии дапаглифлозином: риск смерти от всех причин снижался на 47% (рис. 8).
Кроме того, применение дапаглифлозина ассоциировалось с отсутствием снижения рСКФ при наблюдении в течение 48 мес по сравнению с контрольной группой. Влияние дапаглифлозина на почечные исходы ранее также оценивали в исследовании DECLARE-TIMI 58 [26]. Было продемонстрировано, что дапаг-лифлозин снижал вероятность прогрессирования почечной недостаточности, о чем свидетельствовала более низкая частота почечных комбинированных и дополнительных почечных конечных точек в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо. В то же время среднее снижение рСКФ по сравнению с исходным уровнем было значимо больше в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо, через 6 мес (p<0,0001), однако эти показатели в группах сравнялись через 2 года наблюдения, а через 3 и 4 года после рандомизации снижение рСКФ в группе плацебо превысило таковое в группе дапаглифлозина [27].
Все это в совокупности свидетельствует о возможности применения препаратов класса иНГЛТ-2 и дапаг-лифлозина, в частности, для вторичной профилактики осложнений СД2 в реальной клинической практике. Препарат обладает выраженными кардио- и ренопро-текторными свойствами, что подтверждается результатами предыдущих исследований и данной работы. В будущем исследователям предстоит ответить на вопросы о том, какие еще группы пациентов смогут получить пользу от терапии дапаглифлозином.
Возможные ограничения исследования
Необходимо отметить, что значимый отрезок периода наблюдения (часть 2019 г. и 2020 г.) пришелся на период широкого распространения COVID-19, что могло существенно повлиять на показатели смертности больных СД2, а также на структуру причин смерти.
Смертность от ХСН Смерть от ССЗ Смерть от СОУ!Р-19 Смерть от СОУ!Р-19+ССЗ Смерть от всех причин в подгруппах Инсулинотерапия Другая терапия Мужчины Женщины ССЗ Без ССЗ ХСН Без ХСН
ОР
0.230 0.431 0.667 0.560
0.620 0.609 0.670 0.540 0.530 0.770 0.830 0.470
95% ДИ
0.077 0.177 0.329 0.323
0.338 0.370 0.400 0.300 0.320 0.420 0.480 0.270
0.683 1.048 1.351 0.969
1.097 1.928 1.120 0.980 0.88 1.400 1.440 0.810
p
0.008 0.063 0.261 0.038
0.064 0.098 0.130 0.042 0.013 0.400 0.500 0.007
В пользу дапаглифлозина Рисунок 8. Риски различных исходов в целом и в подгруппах пациентов.
Кроме того, несколько пациентов обеих групп не имели в медицинской документации информации о причине смерти, что также затрудняет понимание истинной структуры причин смерти и выделение категории «сердечно-сосудистая смертность».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование в терапии больных СД2 препаратов из класса иНГЛТ-2, в частности дапаглифлозина, позволяет рассчитывать не только на улучшение показателей гликемического контроля, снижение массы тела и показателей АД, но и на снижение показателей общей смертности. Препарат демонстрирует кардио- и рено-протекторные свойства не только в рандомизированных клинических исследованиях, но и в исследовании реальной клинической практики на популяции российских пациентов. Одновременно с этим дапаглифлозин де-
монстрирует высокий уровень безопасности. Результаты данной работы позволяют рекомендовать дапаглифлозин для лечения широкой популяции больных СД2 с ССЗ и факторами риска их развития.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено на базе Эндокринологического диспансера ДЗМ с использованием ресурсов данного учреждения.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад в концептуализацию исследования, анализ и интерпретацию результатов, написание статьи и ее редактирование. Все авторы одобрили финальную версию рукописи и согласны нести ответственность за все аспекты работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157(4):107843. doi: https://doi.org/10.10167j.diabres.2019.107843
2. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(2):88-98. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.151
3. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. doi: https://doi.org/10.2337/dci18-0033
4. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-493. doi: https://doi.org/10.2337/dci19-0066
5. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. М.:
Минздрав РФ; 2021. [Russian Association of Endocrinologists. Clinical guidelines. Type 2 Diabetes Mellitus in Adults. Moscow: Minzdrav RF; 2021. (In Russ.)].
6. Калашников В.Ю., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, по данным федерального регистра Российской Федерации (2013-2016 гг.). //Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. №2. — С. 105-114. [Kalashnikov VY, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, et al. Epidemiology of cardiovascular diseases among patients with diabetes mellitus according to the federal diabetes register of the Russian Federation (2013-2016). Diabetes mellitus. 2019;22(2):105-114. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM10167
7. Pecoits-Filho R, Abensur H, Betonico CCR, et al. Interactions between kidney disease and diabetes: dangerous liaisons. Diabetol Metab Syndr. 2016;8(1):50. doi: https://doi.org/10.1186/s13098-016-0159-z
8. Fitchett D, Butler J, van de Borne P, et al. Effects of empagliflozin on risk for cardiovascular death and heart failure hospitalization across the spectrum of heart failure risk in
the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J. 2018;39(5):363-370. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx511
9. Home P. Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering medications: an update. Diabetologia. 2019;62(3):357-369. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4801-1
10. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925
11. Usman MS, Siddiqi TJ, Memon MM, et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2018;25(5):495-502. doi: https://doi.org/10.1177/2047487318755531
12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-39. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32590-X
13. Forxiga 10 mg film-coated tablets — Summary of Product Characteristics (SmPC) [Internet]. Available from: https://www. medicines.org.uk/emc/product/7607/smpc [cited April 18, 2022].
14. Rosenstock J, Vico M, Wei L, et al. Effects of dapagliflozin, an sglt2 inhibitor, on hba1c, body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care. 2012;35(7):1473-1478. doi: https://doi.org/10.2337/dc11-1693
15. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389
16. Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Med. 2013;11(1):43. doi: https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-43
17. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(10):928-938.
doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01434.x
18. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J. 2015;36(34):2288-2296. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv239
19. Lupsa BC, Inzucchi SE. Use of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: weighing the risks and benefits. Diabetologia. 2018;61(10):2118-2125. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4663-6
20. Wilding J, Bailey C, Rigney U, et al. Dapagliflozin therapy for type 2 diabetes in primary care: Changes in HbA1c, weight and blood pressure over 2 years follow-up. Prim Care Diabetes. 2017;11(5):437-444. doi: https://doi.org/10.1016/j.pcd.2017.04.004
21. Brown RE, Gupta N, Aronson R. Effect of dapagliflozin on glycemic control, weight, and blood pressure in patients with type 2 diabetes attending a specialist endocrinology practice in Canada: A retrospective cohort analysis. Diabetes Techno! Ther. 2017;19(11):685-691. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2017.0134
22. Han E, Kim A, Lee SJ, et al. Characteristics of dapagliflozin responders: A longitudinal, prospective, nationwide dapagliflozin surveillance study in Korea. Diabetes Ther. 2018;9(4):1689-1701. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-018-0470-9
23. Fadini GP, Zatti G, Baldi I, et al. Use and effectiveness of dapagliflozin in routine clinical practice: An Italian multicentre retrospective study. Diabetes, Obes Metab. 2018;20(7):1781-1786. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13280
24. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Eng! J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
25. Persson F, Nyström T, Jorgensen ME, et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: A multinational observationa. Diabetes, Obes Metab. 2018;20(2):344-351.
doi: https://doi.org/10.1111/dom.13077
26. Bajaj HS, Raz I, Mosenzon O, et al. Cardiovascular and renal benefits of dapagliflozin in patients with short and long-standing type 2 diabetes: Analysis from the DECLARE-TIMI 58 trial. Diabetes, Obes Metab. 2020;22(7):1122-1131. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14011
27. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):606-617. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30180-9
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
"Николай Александрович Демидов, к.м.н., врач-эндокринолог [Nikolay A. Demidov, MD, PhD]; адрес: Россия, Москва, г. Московский, мкр. 3, стр. 7, 108111 [address: 7, Moskovskiy, microraion 3, Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; eLibrary SPIN: 7715-4508; e-mail: nicolay13@mail.ru
Михаил Борисович Анциферов, д.м.н., профессор [Mikhail B. Antsiferov, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN: 1035-4773; e-mail: antsiferov@rambler.ru Николай Александрович Демидов, к.м.н., врач-эндокринолог [Nikolay A. Demidov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; eLibrary SPIN: 7715-4508; e-mail: Nicolay13@mail.ru Мария Александровна Балберова, врач-эндокринолог [Maria A. Balberova, MD]; eLibrary SPIN: 7263-5503; e-mail: maria_balberova@mail.ru
Ольга Владимировна Лобанова, врач-эндокринолог [Olga V. Lobanova, MD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2196-8278; e-mail: Olia.lo2011@yandex.ru
Ирина Геннадьевна Мудрикова, врач-эндокринолог [Irina G. Mudrikova, MD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0885-0371; eLibrary SPIN: 8965-5850; e-mail: Ramew@rambler.ru
Динара Гаджимагомедовна Гусенбекова, к.м.н., врач-эндокринолог [Dinara G. Gusenbekova, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8440-7809; eLibrary SPIN: 5332-2890; e-mail: drdinara@yandex.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Анциферов М.Б., Демидов Н.А., Балберова М.А., Лобанова О.В., Мудрикова И.Г., Гусенбекова Д.Г. Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа дапаглифлозина на показатели общей смертности больных сахарным диабетом 2 типа (исследование CARDIA-MOS, Москва) // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №5. — С. 439-448. doi: https://doi.org/10.14341/DM12929
TO CITE THIS ARTICLE:
Antsiferov MB, Demidov NA, Balberova MA, Lobanova OV, Mudrikova IG, Gusenbekova DG. Influence of type 2 sodium-glucose co-transporter inhibitors (dapagliflozin) on the indicators of total mortality in patients with type 2 diabetes (CARDIA-MOS study, Moscow). Diabetes Mellitus. 2022;25(5):439-448. doi: https://doi.org/10.14341/DM12929
РОЛЬ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПОЛНОЙ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ РЕМИССИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА И MODY У ДЕТЕЙ
© Е.А. Сечко*, Е.М. Романенкова, И.А. Еремина, Л.И. Зильберман, Л.В. Никанкина, З.Т. Зураева, О.Б. Безлепкина, В.А. Петеркова, Д.Н. Лаптев
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 1 типа (СД1) характеризуется аутоиммунным разрушением ß-клеток, обусловленным влиянием факторов окружающей среды и генетической предрасположенностью. После начала инсулинотера-пии у 80% детей с СД1 отмечаются снижение дозы инсулина и развитие клинико-лабораторной ремиссии СД1, или «медового месяца». При длительном отсутствии потребности в инсулине в случаях ранней доклинической диагностики СД1 и при полной клинико-лабораторной ремиссии СД1 более 6 мес возникает вопрос о необходимости проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунным СД и неиммунными формами СД.
ЦЕЛЬ. Изучить клинические, иммунологические, генетические характеристики ремиссии СД1 и диабета взрослого типа у молодых лиц (MODY) у детей, определить дифференциально-диагностические критерии СД1 и MODY у детей. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Одноцентровое одномоментное двухвыборочное неконтролируемое сравнительное исследование, включающее данные 150 детей, госпитализированных в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016-2021 гг. Изучены 2 популяции пациентов: 1-я популяция — пациенты с полной клинико-лабораторной ремиссией СД1 (n=36), 2-я популяция — пациенты с MODY, подтвержденным в ходе молекулярно-генетического исследования (n=114). РЕЗУЛЬТАТЫ. Медиана возраста манифестации СД значимо выше у пациентов с СД1 — 11,25 года [8,33; 13,78] против MODY — 7,5 года [4,6; 12,2] (p=0,004). У пациентов с ремиссией СД1 уровень гликированного гемоглобина составил 6,0% [5,6; 6,4], при MODY — 6,5% [6,2; 6,7] (p<0,001). Для пациентов с MODY наиболее характерно нарушение гликемии натощак — 6,27 ммоль/л [5,38; 6,72], тогда как для ремиссии СД1 характерна нормогликемия — 5,12 ммоль/л [4,17; 5,87]. При проведении перорального глюкозотолерантного теста уровни гликемии на 120-й минуте в 2 группах значимо не отличались (p=0,08). Отягощенный наследственный анамнез у пациентов с MODY отмечался чаще (93% против 66,7%). Положительный титр аутоантител (АТ) чаще определялся у пациентов с ремиссией СД1 — 77,8%, у пациентов с MODY — 11,4%. У пациентов с MODY выявлялось повышение титра не более 1 вида АТ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наибольшую значимость для проведения дифференциальной диагностики СД1 и MODY при длительном инсулиннезависимом периоде (более 6 мес) у детей с СД показали АТ ZnT8 и IA2. При отсутствии АТ рекомендовано проведение молекулярной диагностики. При выявлении только одного типа АТ решение о необходимости молекулярно-генетического анализа должно проводиться на основании комплексного анализа фенотипических характеристик пациента, включая данные наследственного анамнеза, особенности манифестации, показателей углеводного обмена.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 1 типа; MODY; аутоантитела;ремиссия
THE ROLE OF SPECIFIC PANCREATIC ANTIBODIES IN THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF COMPLETE CLINICAL AND LABORATORY REMISSION OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS AND MODY IN CHILDREN
© Elena A. Sechko*, Elizaveta M. Romanenkova, Irina A. Eremina, Lyubov I. Zilberman, Larisa V. Nikankina, Zamira T. Zuraeva, Valentina A. Peterkova, Olga B. Bezlepkina, Dmitry N. Laptev
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
BACKGROUND: T1D is characterized by autoimmune destruction of pancreatic p-cells, which develops due to genetic and environmental risk factors. Shortly after initiating the treatment with insulin, 80% of children with T1D may require smaller doses of insulin and develop clinical and laboratory remission of the disease so called «honeymoon». The issue of whether there is a need of differential diagnosis between autoimmune DM and non-immune forms of DM raises in cases of preclinical diagnosis of T1D and laboratory remission for more than 6 months.
AIM: To study the clinical, immunological, genetic characteristics of T1D remission phase and MODY in children, to determine the diagnostic criteria for T1D and MODY in children.
MATERIALS AND METHODS: A single-centre, cross sectional noncontrolled comparative study of two independent cohorts. Data of 150 children examined in the Endocrinology Research Center (January 2016-June 2021). First cohort included patients with complete clinical and laboratory remission of T1D (n=36), second cohort included patients with MODY, confirmed by genetic study (n=114).
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 30.05.2022. Accepted: 02.08.2022_BY NC ND
RESULTS: The median age of diabetes manifestation was significantly higher in patients with T1D — 11.25 years [8.33; 13.78] than in patients with MODY — 7.5 years [4.6; 12.2] (p=0.004). In patients with T1D remission the level of glycated hemoglobin was 6.0% [5.6; 6.4], in group with MODY — 6.5% [6.2; 6.7] (p<0.001). Patients with monogenic diabetes had impaired fasting glucose — 6.27 mmol/l [5.38; 6.72], while patients with remission phase had normoglycemia — 5.12 mmol/l [4.17; 5.87]. The oral glucose tolerance test was perform to all patients, two-hour glucose level did not significantly differ in two groups (p=0.08). A strong family history of diabetes in patients with MODY registered more often (93% vs. 66.7%). A positive autoantibody titer detected more often in patients with remission of T1D (77.8%) than in patients with MODY (11.4%). In addition, no more than 1 type of autoantibodies was detected in patients with MODY.
CONCLUSION: Antibodies ZnT8 and IA2 showed the greatest significance for the differential diagnosis of T1D and MODY in cases with long absents of insulin requirement in children with diabetes mellitus. Genetic test is recommended in seronegative cases. If only one type of AT is detected, specialist should decide on the need to do diagnostic genetic test based on a comprehensive analysis of the patient's clinic characteristics, including family history, manifestation and blood glucose levels.
KEYWORDS: type 1 diabetes; mody; autoantibodies; remission
ОБОСНОВАНИЕ
Сахарный диабет 1 типа (СД1) характеризуется аутоиммунным разрушением р-клеток, обусловленным влиянием факторов окружающей среды и генетической предрасположенностью. В детском возрасте более 90% всех случаев СД приходится на СД1 [1]. Развитие СД1 включает в себя 3 стадии: 1-я стадия характеризуется наличием аутоиммунного процесса, нарушения углеводного обмена отсутствуют; 2-я стадия — аутоиммунный процесс, который сопровождается дисгликемией, клинические симптомы СД отсутствуют; 3-я стадия — манифестация заболевания, появляются клинические проявления СД (полиурия, полидипсия, снижение массы тела и т.д.). По данным проспективных исследований по изучению детей из групп риска по развитию СД1, выявление гипергликемии возможно задолго (более 2 лет) до манифестных проявлений СД1 [2, 3].
После начала инсулинотерапии у 80% детей с СД1 отмечаются снижение дозы инсулина и развитие клинико-ла-бораторной ремиссии СД1, или «медового месяца» [4]. У 0-3,2% возможна полная отмена инсулина, в таких случаях говорят о полной клинико-лабораторной ремиссии [1, 5]. Развитие ремиссии отражает частичное функциональное восстановление р-клеток, повышение периферической чувствительности к инсулину [6]. Длительность «медового месяца» редко превышает полгода, в отдельных случаях может продолжаться в течение года и более [1].
При длительном отсутствии потребности в инсулине в случаях ранней доклинической диагностики СД1 и при полной клинико-лабораторной ремиссии СД1 более 6 мес возникает вопрос о необходимости проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунными и неиммунными формами СД, в первую очередь MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц). Схожесть клинической картины при СД1 и MODY приводит на догенетическом этапе как к гипердиагностике MODY и избыточному направлению на молекулярно-ге-нетическое исследование пациентов с аутоиммунным СД, так и недостаточному выявлению MODY. По данным В. Shields и соавт., до 80% случаев MODY не диагностированы, по данным исследования SEARCH, 94% молодых пациентов с MODY наблюдались с диагнозами СД1 и СД 2 типа (СД2) [7, 8]. Правильный клинический диагноз оказывает влияние на выбор тактики ведения,
определяет прогноз заболевания у пациента и позволяет рассчитать риск развития заболевания у родственников. Таким образом, вопрос дифференциальной диагностики полной клинико-лабораторной ремиссии СД1 и MODY у детей остается актуальным и требует дальнейшего изучения.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение клинических, иммунологических, генетических характеристик ремиссии СД1 и MODY у детей, определение дифференциально-диагностических критериев СД1 и MODY у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Место проведения. Исследование проведено в детском отделении сахарного диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Время исследования. В исследование включены данные из историй болезни пациентов, проходивших стационарное обследование с января 2016 г. по июнь 2021 г.
Изучаемые популяции (одна или несколько)
Изучены 2 популяции пациентов: 1-я популяция — пациенты с полной клинико-лабораторной ремиссией СД1. 2-я популяция — пациенты с MODY, подтвержденным в ходе молекулярно-генетического исследования.
Критерии включения для популяции пациентов с полной клинико-лабораторной ремиссией СД1:
• возраст менее 18 лет;
• диагноз СД1 установлен согласно диагностическим критериям по уровню гликемии и/или гликированно-го гемоглобина (НЬА1с), а также наличию повышения титра одного или более аутоантител (АТ), ассоциированных с диабетом, при отсутствии АТ — наличию острого характера манифестации СД (диабетический кетоацидоз (ДКА) и/или повышенный уровень кето-нов в крови/моче, полиурия, полидипсия, потеря массы тела и др.) и отсутствию патогенных вариантов при молекулярно-генетическом исследовании;
• длительность СД не менее 6 мес;
• отсутствие потребности в инсулине без ухудшения показателей гликемии на момент проведения обследования.
Критерии включения для популяции MODY:
• возраст менее 18 лет;
• выявление гетерозиготной мутации в одном из генов, известных как приводящие к моногенному СД (ABCC8, ALMS1, AKT2, ARMC5, BLK, CACNA1D, DIS3L2, EIF2AK3, FOXA2, GATA6, GCG, GCGR, GCK, GLIS3, GLUD1, GPC3, HADH, HNF1A, HNF1B, HNF4A, IGF1, IGF1R, INS, INSR, KDM6A, KCNJ11, LIPE, MC3R, MC4R, NEUROD1, NSD1, PAX4, PDX1, PGM1, PIK3CA, PPARG, PTF1A, RFX6, SH2B1, SIM1, SLC16A1, TUB, UCP2, WFS1, ZFP57). Критериями направления на молекулярно-генетическое исследование были: отсутствие или небольшая потребность в инсулине (менее 0,5 Ед/кг/сут), сохранная секреция инсулина и С-пептида, отсутствие специфических панкреатических антител и/или отягощенный семейный анамнез по СД.
Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)
Выборка формировалась сплошным методом. Дизайн исследования
Исследование одноцентровое одномоментное двух-выборочное неконтролируемое сравнительное.
Методы
Изучены общеклинические данные, которые включали следующие показатели: возраст диагностики СД1, характер диагностики, наследственный анамнез, антропометрические показатели (SDS ИМТ (число стандартных отклонений от среднего индекса массы тела для конкретного возраста и пола)). За диагностический критерий ожирения был принят SDS ИМТ>2,0 (ВОЗ, 2007).
Оценка состояния углеводного обмена и секреция С-пептида проводились на основании стандартного пе-рорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) из расчета 1,75 г безводной глюкозы на 1 кг массы тела ребенка, но не более 75 г сухого вещества (ВОЗ, 1998-2013): уровни глюкозы и С-пептида исследовались натощак, на 60-й и 120-й минуте в ходе нагрузки.
Молекулярно-генетическое исследование проводилось в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» методом NGS [9]. Иммунологическое исследование: количественное определение АТ к цитоплазматическим структурам ß-клеток
(ICA), к глутаматдекарбоксилазе (GAD) и антиинсулино-вых AT (IAA) проводилось с помощью иммунофермент-ных наборов Isletest-ICA, GADA, IAA фирмы Biomerica, AT к тирозинфосфатазе (IA-2) — наборов Medizym фирмы Medipan MGBH, AT к транспортеру цинка 8 (ZnT8) — имму-ноферментных наборов Zinc Transporter 8 Autoantibody Human ELISA фирмы BioVendor.
Статистический анализ
Огатистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26.0 (ША), MS Excel 2010 (Microsoft, ^А). Данные представлены в виде медианы значения и интерквартильного размаха (Ме (25; 75 пер-центиль)); качественные данные представлены в виде абсолютных значений (n) и частот (%). Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, по качественным признакам — критерий хи-квадрат (x2). Критический уровень значимости различий принимался при p<0,05.
Этическая экспертиза
Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ ЖМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №7 от 24.04.2019 г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проанализированы данные историй болезни 1592 пациентов, которые проходили обследование в детском отделении сахарного диабета ФГБУ ЖМИЦ эндокринологии» Минздрава России. ^гласно установленным критериям, отобраны 2 группы пациентов: 36 пациентов с полной ремиссией ОД1 с длительностью заболевания не менее 6 мес и 114 пациентов с MODY. У пациентов с MODY были выявлены гетерозиготные мутации в следующих генах: GCK — в 85,7% (n=98), HNFlA — в 3,5% (n=4), ABCC8 — в 1,8% (n=2), HNFlB — в 1,8% (n=2), INSR — в 1,8% (n=2), HNF4A — в 0,9% (n=1), INS — в 0,9% (n=1), WFSl — в 0,9% (n=1), CEL — в 0,9% (n=1), AKT2 — в 0,9% (n=1), PTFlA — в 0,9% (n=1).
Клинико-лабораторная характеристика пациентов
Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Пациенты с ремиссией ОД1
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов
Клинико-лабораторный показатель Ремиссия СД1 n=36 MODY n=114 p
Соотношение полов, м:ж 1,4:1 1:1,07 >0,05
Возраст при обследовании, лет 13,5 [9,45; 15,3] 11,9 [8,28; 14,4] >0,05
Длительность заболевания, лет 1,1 [0,75; 2,2] 2,1 [1,1; 4,8] <0,001
Возраст при диагностике, лет 11,25 [8,33; 13,78] 7,5 [4,6; 12,2] 0,004
ИМТ, кг/м2 БРБ ИМТ 19,05 [15,93; 22,13] 0,37 [-0,47; 1,09] 17,62 [15,56; 20,56], -0,10 [-0,61; 0,76] >0,05 >0,05
ИЬД1, % 1с' 6,0 [5,6; 6,4] 6,5 [6,2; 6,7] <0,001
Примечания. СД1 — сахарный диабет 1 типа; MODY — акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц; ИМТ — индекс массы тела. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Me [Q1; Q3]. Сравнение групп проводилось с использованием критерия Манна-Уитни.
