CC BY
18
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Михалева Л.М., Акопян Э.П., Мидибер К.Ю., Васюкова О.А.
СМЕШАННЫЙ ТИП РАКА ЖЕЛУДКА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, Москва, Россия
Рак желудка является одной из самых распространенных злокачественных опухолей человека. К наиболее известным факторам риска возникновения карцином желудка относятся инфицирование Helicobacter pylori (H. pylori), высокое потребление соли, низкое содержание свежих овощей и фруктов в рационе, а также курение. Еще в 1965 г. P.A. Lauren предложил классифицировать рак желудка по трем гистологическим типам: кишечный, диффузный и смешанный. Данная классификация является актуальной и в настоящее время, она позволяет прогнозировать объем хирургического вмешательства, схему химиотерапии и течение заболевания. В данном обзоре рассматривается смешанный тип рака желудка, для которого, по сравнению с другими типами, характерен возраст старше 65 лет, большой размер опухоли, выраженная местная опухолевая инвазия, высокая частота метастазирования как в лимфатические узлы, так и в другие органы, что обусловливает актуальность данной темы. Поиск литературы осуществлялся по базам данных Scopus, Web of Science в PubMed и на платформе РИНЦ — eLibrary. Глубокое исследование смешанного типа рака желудка в контексте морфологических компонентов, входящих в состав опухоли, а также понимание механизмов его канцерогенеза позволят диагностировать опухоль на ранних стадиях и с большей точностью прогнозировать исход заболевания, а также использовать соответствующую тактику лечения (определить объем хирургического вмешательства и дальнейшей лекарственной терапии, в том числе учитывающей молекулярные характеристики опухолей и PD-L1-статус), что в значительной мере отразится на пятилетней выживаемости пациентов.
Кл ючевые слова : смешанный типа рака желудка; обзор; морфологическая характеристика; прогноз. Для цитирования: Михалева Л.М., Акопян Э.П., Мидибер К.Ю., Васюкова О.А. Смешанный тип рака желудка: классификация, морфологическая диагностика и прогноз заболевания. Клиническая медицина. 2020;98(3):197-202. DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-197-202
Для корреспонденции: Михалева Людмила Михайловна — д-р мед. наук, проф., директор е-mail: mikhalevalm@yandex.ru Mikhaleva L.M., Akopyan E.P., Midiber K.Yu., Vasyukova O.A.
MIXED-TYPE GASTRIC CARCINOMA: CLASSIFICATION, MORPHOLOGICAL DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF THE DISEASE
Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russiа
Gastric cancer is one of the most common malignant neoplasms in humans. Helicobacter pylori (H. pylori) infection, high salt intake, low consumption offresh fruits and vegetables, and smoking are a few best-known risk factors for gastric cancer. Back in 1965, Lauren P.A. proposed to clasify gastric carcinomas in three histological types: intestinal, diffuse, and mixed. This classification is still relevant nowadays, allowing to predict the surgical intervention extent, chemotherapy regimen and the course of the disease. This paper reviews mixed-type gastric carcinomas, which, in comparison with other types, is characterized by senior age (over 65 years) of the patients, a larger tumor size, pronounced local tumor invasion, and a high frequency of metastasis found both in the lymph nodes and in other organs, which determines the relevance of this topic. The search of literature was performed using Scopus and Web of Science databases in PubMed platform, Elibrary was used for the search among articles in Russian. Further in-depth studies of the mixed-type gastric carcinoma in the context of its morphological histological tumor components, as well as the oncogenesis mechanisms are necessary, because they may help in diagnosing the tumor in its early stage and in predicting the outcome more accurately and choosing the appropriate management strategy, that is, determining the extent of the surgical manipulation and further drug therapy, taking into account tumor molecular characteristics and its PD-L1 status, which in the long run will significantly affect the five-year survival of the patients. Keywords: mixed-type gastric carcinoma; review; morphological characteristics; prognosis.
For citation: Mikhaleva L.M., Akopyan E.P., Midiber K.Yu., Vasyukova O.A. Mixed-type gastric carcinoma: classification, morphological diagnosis and prognosis of the disease. Klinicheskaya meditsina. 2020;98(3):197-202. DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-197-202
For correspondence: Liudmila M. Mikhaleva — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: mikhalevalm@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict ofinterests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Information about authors
Mikhaleva L.M., ORCID: 0000-0003-2052-914X
Akopyan E.P., ORCID: 0000-0002-1826-9169
Midiber K.Yu., ORCID: 0000-0002-1426-968X
Vasyukova O.A., ORCID: 0000-0001-6068-7009
Received 20.01.20 Accepted 18.02.20
Рак желудка (РЖ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей человека, уступая лишь раку легких у мужчин и раку молоч-
ной железы у женщин. В 2018 г. в России установили 36 941 новых случаев РЖ. Средний возраст заболевших — 67,5 года, пик заболеваемости приходится
на возраст старше 70 лет В последние годы в России РЖ занимает восьмое место в структуре онкологических заболеваний и второе место — в структуре онкологической смертности. По данным статистических исследований, в 50% наблюдений РЖ диагностируется на III—IV стадии, а 5-летняя выживаемость больных составляет 5-15%. В то же время, по данным клинических исследований, длительность опухолевой прогрессии РЖ может составлять 10-25 лет [1].
Факторы риска
Рак желудка является примером злокачественного новообразования, на развитие которого оказывают влияние особенности образа жизни. К наиболее известным факторам риска РЖ относится инфицирование Helicobacter pylori (H. pylori), высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.
Носительство H. pylori является фактором развития неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, хроническое воспаление создает условия для возникновения опухоли за счет активации клеточной пролиферации и выделения опухоль-стимулирующих гуморальных факторов [2]. Помимо индукции воспалительного ответа, инфицирование H. pylori сопровождается активацией множества факторов роста. В частности, присутствие H. pylori в слизистой оболочке желудка ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (epidermal growth factor, EGF), гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (heparin-binding epidermal growth factor, HB-EGF), фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) и т.д. Продукция этих полипептидов способствует ангиогенезу и ускоряет клеточную пролиферацию.
Классификация
РЖ представлен различными гистологическими (морфологическими) типами, каждый из которых имеет свои особенности. В 1965 г. P.A. Lauren [3] предложил разделить РЖ на три гистологических типа.
Кишечный тип: строение опухоли сходно с раком кишки: характерны отчетливые железистые структуры, состоящие из высокодифференцированного цилиндрического эпителия с развитой щеточной каемкой.
Диффузный тип: опухоль представлена слабо организованными группами клеток или одиночными клетками с большим содержанием муцина в цитоплазме (перстневидные клетки). Характерен диффузный ин-фильтративный рост.
Смешанный тип: в опухоли присутствуют участки и кишечного, и диффузного типа.
Прогноз заболевания
Известно, что гистологический тип опухоли является одним из решающих факторов для определения объема хирургического вмешательства, лимфодиссек-
ции и химиотерапии при распространенном РЖ [4, 5]. На ранней стадии РЖ гистологический тип определяет риск метастазирования в лимфатические узлы; недифференцированный тип РЖ, в частности, является одним из независимых факторов риска метастазирования в лимфатические узлы [6-8]. В запущенной стадии РЖ гистологический тип опухоли играет роль прогностического фактора, определяющего характер рецидивов и чувствительность пациентов к химиотерапии [9-12]. Таким образом, гистологический тип РЖ ранее рассматривался как решающий фактор, который имел потенциально важную роль в определении лечебной тактики.
Однако опухолевая ткань при РЖ часто обладает гистологической (тканевой) гетерогенностью: новообразование не всегда состоит из одного типа раковых клеток, а может состоять из сочетания нескольких различных паттернов. Поэтому патологоанатомам трудно точно определить степень гистологической дифферен-цировки РЖ смешанного типа из-за ограниченного объема опухоли, даже при исследовании нескольких биопсийных образцов. Кроме того, существуют некоторые различия в определениях гистологического типа, описываемого в 14-й японской классификации РЖ (JCGC) [13] и классификации TNM [14]. Например, согласно японской классификации, РЖ смешанного типа классифицируется по преобладающему в опухоли компоненту, а по системе TNM — по наиболее низкодифференцированному компоненту. Такие различия в классификациях могут привести к разногласиям относительно определения гистологических типов, в частности РЖ смешанного типа.
Эти данные обусловливают актуальность проведенного S. Komatsu и соавт. в 2014 г. исследования [15], в котором они предположили, что сочетание дифференцированных и недифференцированных компонентов в опухоли само по себе может быть связано с более неблагоприятным прогнозом у пациентов, перенесших лечебную гастрэктомию по поводу РЖ I стадии. Ученые проанализировали материал от 446 пациентов, которых разделили на две группы: с наличием опухоли с дифференцированным или недифференцированным раком (карциномы несмешанного типа, n = 333) и с новообразованиями, сочетающими признаки дифференцированного и недифференцированного рака (карциномы смешанного типа, n = 113). Общая распространенность смешанного РЖ составила 25,3% (113/446). По сравнению с пациентами с РЖ несмешанного типа пациенты с РЖ смешанного типа, как правило, были старше 65 лет (p = 0,1252) и имели более высокую частоту метастазирования в лимфатические узлы (p = 0,1476). У этих пациентов новообразования были больших размеров (p < 0,0001), характеризовались более глубокой местной опухолевой инвазией (p < 0,0001) и более агрессивной инвазией в лимфатические узлы ( p = 0,0011). Кроме того, с точки зрения молекулярной патологии РЖ смешанного типа демонстрирует повышенную экспрессию маркера Ki-67, индуктора метал-
лопротеиназы внеклеточного матрикса и белков фактора роста эндотелия сосудов, которые участвуют в ан-гиогенезе и пролиферации клеток, а также улучшают статус гиперметилирования CpG-островков в опухолевых супрессорных генах. Эти данные также подтверждают то, что смешанный тип РЖ является клинически более агрессивным заболеванием и имеет значительно более низкие показатели общей выживаемости по сравнению с другими гистологическими типами.
Похожие результаты были получены J.H. Pyo и со-авт. [16] в 2016 г. при исследовании 5309 пациентов, которым была выполнена гастрэктомия по поводу раннего РЖ. Проведено сравнение клинико-патологи-ческих особенностей метастазирования в лимфатические узлы и отдаленных результатов лечения у пациентов со смешанным типом РЖ и пациентов с раком кишечного и диффузного типов. Авторы подтвердили данные S. Komatsu и соавт. [15] о более агрессивном поведении злокачественных опухолей смешанного гистологического типа по сравнению с пациентами с кишечным или диффузным типами рака. Многофакторный логистический регрессивный анализ показал, что классификация Lauren является значимым параметром прогнозирования метастатического поражения лимфатических узлов. Исследователи определили, что важными прогностическими факторами метастазиро-вания в лимфатические узлы при смешанных карциномах являются женский пол, большой размер опухоли, наличие подслизистой и лимфоваскулярной инвазии. Однако общая выживаемость пациентов со смешанным типом РЖ достоверно не отличалась от таковой у пациентов с кишечным или диффузным типами РЖ (p = 0,104). Авторы сделали вывод, что пациентам со смешанным типом РЖ необходимо проводить гастрэк-томию с лимфодиссекцией, а не ограничиваться эндоскопической резекцией.
В 2016 г. C.S. Hwang и соавт. [17] проанализировали 550 случаев раннего РЖ диффузного и смешанного гистологических типов. Как и в вышеупомянутых исследованиях, были оценены клинико-патологические факторы и гистопатологические компоненты, при этом были проанализированы доли каждого компонента опухоли: истинно диффузного типа, смешанного с преимущественно диффузным компонентом (диффузный > кишечный тип), смешанного с преимущественно кишечным компонентом (кишечный > диффузный тип) и смешанного с одинаковым содержанием обоих компонентов (диффузный = кишечный тип). Метастазы в лимфатических узлах были выявлены в 12,9% (71/550) наблюдений раннего РЖ. Из 550 случаев 302 относились к диффузному типу и 248 к смешанному типу. Из 248 наблюдений смешанного типа 163 были диагностированы как смешанные преимущественно диффузного типа, 82 — смешанные преимущественно кишечного типа, и 3 — смешанные диффузного-кишечного типа. Наблюдения с РЖ смешанного типа с преимущественно диффузным гистологическим компонентом
показали более высокую частоту метастазирования в лимфатические узлы (20,2%), чем случаи истинно диффузного типа (9,3%) или с преимущественно кишечным компонентом (12,2%). Данное исследование продемонстрировало, что больший размер опухоли и меньшая степень дифференцировки гистологических компонентов коррелировали с наличием метастазов в лимфатических узлах, однако выявление большего числа перстневидных клеток не выявило такой ассоциации. В связи с этим для определения интенсивности лечения рекомендуется тщательная идентификация и количественная оценка компонентов раннего РЖ смешанного типа после эндоскопической резекции.
M. Dobri/oiu и соавт. [18] в своем исследовании проанализировали 95 случаев карцином желудка, в которых при анализе морфологических форм в системе стадий pTNM дифференцированные карциномы на
I стадии составили 8 (10,3%) случаев, 37 (47,4%) — на
II стадии, 31 (39,7%) — на III стадии и два (2,6%) — на IV стадии. РЖ смешанной формы был распределен по системе TNM следующим образом: 6 (35,3%) случаев на I стадии, 9 (52,9%) случаев на III стадии и 2 (11,8%) случая на стадии IV. Авторы показали, что смешанные формы были диагностированы на более поздних стадиях (III-IV) в большем числе наблюдений (58,8%) по сравнению с дифференцированными формами (42,3%). Пери- или интраневральная инвазия была выявлена в 29 случаях, из них 29,5% соответствовали фенотипу дифференцированной карциномы, а 35,2% — смешанному типу.
S. Komatsu и соавт. [19] провели анализ расхождений диагнозов касательно морфологического типа рака у пациентов, которым была вначале выполнена эндоскопическая биопсия опухоли, а в последующем — резекция желудка. Так, у 174 пациентов с окончательным диагнозом смешанного типа рака желудка в 119 наблюдениях изначально, по биопсийному материалу, был диагностирован дифференцированный морфологический тип. Было определено, что сочетание гистологических дифференцированных и недифференцированных компонентов отрицательно влияет на точность диагностики до хирургической резекции. Однако патологам трудно точно диагностировать гистологическую дифференциацию рака желудка смешанного типа из-за ограниченного объема опухоли, даже при исследовании нескольких образцов биопсии, которые могут отражать только одну часть (один компонент) опухоли, поэтому точность гистологического типа, по мнению ученых, уступает окончательному диагнозу при анализе операционного материала. При раке желудка смешанного типа следует проявлять осторожность при принятии решений о местно-ограниченном лечении на основе гистологического типа биопсийных образцов.
В 2008 г. H.C. Zheng и соавт. [20] провели исследование 814 наблюдений карциномы желудка, 415 (51,0%) из которых были кишечного типа, 221 (27,1%) — соответствовали диффузному типу и 178 (21,9%) наблюде-
ний были определены как смешанный тип карциномы желудка. Иммуногистохимический анализ кишечных и диффузных компонентов в трех типах карцином желудка показал более интенсивную реакцию к maspin, EMMPRIN, VEGF, MUC-4 и E-cadherin в кишечном компоненте смешанных карцином, чем в их диффузной составляющей. Иммунореактивность к Ki-67, EMMPRIN, и VEGF в карциномах кишечного типа была менее интенсивной по сравнению с кишечным компонентом смешанных карцином (p < 0,05), однако для маркеров CD44, MUC-2 и MUC-6 картина была достоверно противоположной. Напротив, в диффузной составляющей смешанных карцином была выявлена более интенсивная экспрессия к Ki-67, FHIT, VEGF и P-GSK3ß (ser9), чем в карциномах диффузного типа. Экспрессия MUC-5AC оказалась более выраженной в высокодифференцированных карциномах интести-нального типа, чем в смешанных карциномах (p < 0,05). Авторы подтверждают, что локальная инвазия и мета-стазирование в лимфатические узлы встречаются чаще в РЖ смешанного типа по сравнению с интестиналь-ным и диффузным типами карцином (p < 0,05), а также отсутствие значимой разницы между тремя типами карциномы желудка в отношении частоты метастази-рования в печень (р > 0,05).
В многоцентровом исследовании K. Takizawa и со-авт. [21] изучили варианты сочетания различных компонентов в составе смешанных карцином. Так, по данным раннего одноцентрового исследования K. Takizawa и соавт. [22], умеренно дифференцированная тубуляр-ная карцинома с недифференцированным компонентом встречалась у 30 пациентов (57%) пациентов, умеренно дифференцированная тубулярная карцинома с перстне-видноклеточным компонентом — у 18 (34%). Эти данные не противоречат новому исследованию, в котором наиболее часто диагностировалось сочетание умеренно дифференцированной тубулярной карциномы с недифференцированным компонентом (67%), а на втором месте расположилась умеренно дифференцированная ту-булярная карцинома с перстневидноклеточным компонентом (20%). Высокодифференцированная тубулярная аденокарцинома сочеталась с недифференцированным компонентом в 10%, а с перстневидноклеточным — в 2% случаев. Этот результат подтверждает гипотезу о том, что дедифференцировка происходит чаще в опухолях умеренно дифференцированного типа по сравнению с высокодифференцированными опухолями.
Влияние ВЭБ, ЦМВЧ и H. pylori на развитие рака желудка смешанного типа
По данным O. Del Moral-Hernández и соавт. [23], в зрелом возрасте примерно 50% населения инфицированы H. pylori и около 95% — вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), который находится в латентном состоянии. Оба этих патогена приобретаются в детстве. Частота и распределение подтипов рака желудка и частоты H. pylori и ВЭБ различаются в разных географических регионах
мира. Доля обнаружения ВЭБ-инфекции у больных раком желудка варьирует от 4,3 до 18%. Белок EBNA-1 (Epstein-Barr virus nuclear antigen 1), содержащийся в вирусных частицах, не был выявлен у здоровых субъектов, однако он был обнаружен в 8Q-9Q% случаев рака желудка, у 16,7-75,6% лиц с язвенной болезнью и у 4,137,3% пациентов с неязвенной патологией желудка.
Вирус Эпштейна-Барр может инфицировать поверхностный эпителий желудка через В-клетки, несущие реактивированный ВЭБ, что может инициировать канцерогенез [24, 25]. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) классифицирует ВЭБ как канцерогенный тип I, и все больше доказательств связывают ВЭБ с раком желудка [26, 27]. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что В-клетки, пораженные ВЭБ, генерируют высокую степень инфицированности эпителиальных клеток [28]. ВЭБ может вызывать гибель эпителиальных клеток желудка или сохраняться в виде латентной инфекции и способствовать прогрес-сированию рака [29]. Некоторые карциномы желудка содержат моноклональный ген ВЭБ в каждой опухолевой клетке; эти данные позволяют предположить, что все эти клетки происходили из одной и той же инфицированной клетки-предшественника. Вирусная моно-клональность при ВЭБ-положительном раке желудка усиливает причинно-следственную связь между ВЭБ и канцерогенезом карцином желудка [30-32]. Кроме того, ВЭБ-положительные злокачественные опухоли желудка характеризуются повторяющимися мутациями PIK3CA, гиперметилированием ДНК и амплификацией JAK2, CD274 и PDCD1LG2, которые могут быть частью патогенетического механизма, участвующего в канцерогенезе. Вероятно, что ВЭБ проявляет свои онкогенные свойства посредством ядерных антигенов (EBNA) и латентных мембранных белков (latent membrane proteins, LMP), которые взаимодействуют с сигнальными путями и генами — супрессорами опухолей [27]. На основании молекулярных характеристик ВЭБ-ассоциированный рак желудка был выделен как специфический подтип encodes желудка.
В данном исследовании группа ученых из Мексики рассматривала инфицированность ВЭБ, ЦМВЧ и H. pylori у 28 пациентов с диагностированным раком желудка, из которых у 7 из них был диагностирован РЖ кишечного типа, у 18 — диффузного типа и у 3 — смешанного типа по классификации Lauren. Во всех случаях был выявлен, по крайней мере, один инфекционный агент, а чаще коинфекция.
Изолированно ВЭБ был выявлен в двух случаях рака кишечного типа и в трех — диффузного типа, а ЦМВЧ и H. pylori — по одному самостоятельному наблюдению рака диффузного типа. Сочетание ВЭБ/ЦМВЧ было обнаружено в двух опухолях кишечного и в семи диффузного типов, а также в одном случае рака желудка смешанного типа. Сочетание ВЭБ/H. pylori было зарегистрировано в трех наблюдениях кишечного и двух
диффузного типа новообразований, а ВЭБ/ЦМВЧ/ H. pylori-инфекция — в трех диффузного и двух случаях смешанного типа. Авторы предположили, что частота двойных и тройных инфекций H. pylori, ВЭБ и ЦМВЧ напрямую связаны с канцерогенезом желудка.
Опухолевое микроокружение в смешанном типе рака желудка
L. Mu и соавт. [33] изучали опухолевое микроокружение в диффузном/смешанном раке желудка с прицельным исследованием корреляции между опухоль-ассоциированными фибробластами (tumor-associated fibroblasts, TAF) и клетками, экспрессирующими PD-L1.
TAF являются наиболее важными компонентами в строме микроокружения опухоли, которые участвуют в конструировании внеклеточного матрикса и развитии раковых колоний. По сравнению с нормальными тканевыми фибробластами TAF имеют значительно различающуюся морфологию и паттерны экспрессии белков. Например, TAF экспрессируют a-SMA и виментин и се-кретируют компоненты TGF-P, PDGF, FGF, VEGF, IL-11, IL-6 и внеклеточного матрикса, которые могут стимулировать рост раковых клеток, индуцировать ангиогенез опухоли и усиливать метастазирование и инвазию. В настоящее время ясно, что существует постоянная перекрестная связь не только между опухолевыми клетками и иммунными клетками, но также и между другими клетками стромы, такими как TAF и иммунные клетки.
Запрограммированный фактор смерти 1 (PD-1) и его лиганды PD-L1/PD-L2 являются отрицательным регу-ляторным фактором, который играет очень важную роль в иммунном ответе хозяина. В нормальном организме человека PD-1 и CD28 находятся в динамическом равновесии, но PD-1 и его лиганд высоко экспрессиру-ются у пациентов с опухолями [34]. PD-L1 у больных РЖ связаны с большей глубиной инвазии, метастазами в лимфатических узлах, патологическим паттерном и общей выживаемостью.
Ученые оценивали уровни экспрессии PD-L1 в тканях рака желудка и анализировали его связь с клиническим и патологическим состояниями пациентов [33]. Авторы не выявили значимого различия между уровнями PD-L1 и полом, локализацией и инвазией опухоли, а также метастазированием и стадией опухоли (по TNM), однако была выявлена положительная корреляция между экспрессией PD-L1 и более молодым возрастом. Экспрессия к TAF была положительной для PD-L1 в 82% случаев и проявлялась в виде рассеянных точек в цитоплазме опухолевых клеток. Плотность внутриопухолевых TAF показала значительную положительную корреляцию с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках. TAF также положительно коррелировали с возрастом и стадией TNM. Исследование показало, что экспрессия PD-L1 была связана с массивной лимфоцитарной инфильтрацией, диффузной/смешанной гистологией и внутриопухолевыми TAF в раке желудка.
Заключение
Более глубокое изучение типов рака желудка, в особенности смешанного, с учетом морфологических компонентов, входящих в состав опухоли, а также понимание механизмов его канцерогенеза позволят диагностировать опухоль на ранних стадиях и с большей точностью прогнозировать исход заболевания, использовать соответствующую тактику лечения (определить объем хирургического вмешательства и дальнейшей лекарственной терапии на основании PD-L1-статуса), что в значительной мере отразится на пятилетней выживаемости пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕ РАТУРА/R EFERENCES
1. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V., eds. Malignant tumors in Russia in 2018. (in Russian). [Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU «NMITs ra-diologii» Minzdrava Rossii; 2019.
2. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454(7203):436-44. doi: 10.1038/na-ture07205.
3. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965;64:31-49. doi: 10.1111/apm.1965.64.1.31.
4. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric. Cancer. 2011;14(2):113-23. doi: 10.1007/s10120-011-0042-4.
5. Nakajima T. Gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric. Cancer. 2002;5(1):1-5. doi: 10.1007/s101200200000.
6. Popiela T., Kulig J., Kolodziejczyk P., Sierzega M. Long-term results of surgery for early gastric cancer. Br. J. Surg. 2002;89:1035-42. doi: 10.1046/j.1365-2168.2002.02156.x.
7. Gotoda T., Sasako M., Ono H., Katai H., Sano T., Shimoda T. Evaluation of the necessity for gastrectomy with lymph node dissection for patients with submucosal invasive gastric cancer. Br. J. Surg. 2001;88(3):444-9. doi: 0.1046/j.1365-2168.2001.01725.x.
8. Folli S., Morgagni P., Roviello F., De Manzoni G., Marrelli D., Saragoni L. et al. Risk factors for lymph node metastases and their prognostic significance in early gastric cancer (EGC) for the Italian Research Group for Gastric Cancer (IRGGC). Jpn. J. Clin. Oncol. 2001;31(10):495-9. doi: 10.1093/jjco/hye107.
9. Adachi Y., Yasuda K., Inomata M., Sato K., Shiraishi N., Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differentiated type. Cancer. 2000;89:1418-24. PMID: 11013353.
10. Noda S., Soejima K., Inokuchi K. Clinicopathological analysis of the intestinal type and diffuse type of gastric carcinoma. Jpn. J. Surg. 1980;10:277-83. doi: 10.1007/bf02468788.
11. Ribeiro M.M., Sarmento J.A., Sobrinho Simoes M.A., Bastos J. Prognostic significance of Lauren and Ming classifications and other pathologic parameters in gastric carcinoma. Cancer. 1981; 47:780-4. doi: 10.1002/1097-0142(19810215)47:4<780::aid-cn-cr2820470424>3.0.co;2-g.
12. Maehara Y., Anai H., Kusumoto H., Sugimachi K. Poorly differentiated human gastric carcinoma is more sensitive to antitumor drugs than is well differentiated carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 1987;13:203-6. PMID: 3036603.
13. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition. Gastric Cancer. 2011;14:101-12. doi: 10.1007/s10120-011-0040-6.
14. James D. Brierley, Gospodarowicz M., Wittekind C., eds. International union against cancer. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. New York: Wiley-Blackwell. 2017.
15. Komatsu S. Histological mixed-type as an independent prognostic factor in stage I gastric carcinoma. World J. Gastroenterol. 2015;21(2):549-55. doi: 10.3748/wjg.v21.i2.549.
16. Pyo J.H., Lee H., Min B.H., Lee J.H., Choi M.G., Lee J.H. et al. Early gastric cancer with a mixed-type Lauren classification is more aggressive and exhibits greater lymph node metastasis. J. Gastroenterol. 2017;52(5):594-601. doi: 10.1007/s00535-016-1254-5.
17. Hwang C.S., Ahn S., Lee B.E., Lee S.J., Kim A., Choi C.I. et al. Risk of lymph node metastasis in mixed-type early gastric cancer determined by the extent of the poorly differentiated component. World J. Gastroenterol. 2016;22(15):4020-6. doi: 10.3748/wjg. v22.i15.4020.
18. Dobritoiu M., Stepan A.E., Vere C.C., Simionescu C.E. Evaluation of gastric carcinomas histological patterns in relation to tumors aggressiveness parameters. Curr. Health Sci. J. 2018;44(4):342-6. doi: 10.12865/CHSJ.44.04.03.
19. Komatsu S., Ichikawa D., Miyamae M., Kosuga T., Konishi H., Shiozaki A. et al. Discrepancies in the histologic type between biopsy and resected specimens: A cautionary note for mixed-type gastric carcinoma. World J. Gastroenterol. 2015;21(15):4673-9. doi: 10.3748/wjg.v21.i15.4673.
20. Zheng H.C., Li X.H., Hara T., Masuda S., Yang X.H., Guan Y.F. Mixed-type gastric carcinomas exhibit more aggressive features and indicate the histogenesis of carcinomas. Virchows Arch. 2008;452(5):525-34. doi: 10.1007/s00428-007-0572-7.
21. Takizawa K., Ono H., Yamamoto Y., Katai H., Hori S., Yano T. Incidence of lymph node metastasis in intramucosal gastric cancer measuring 30 mm or less, with ulceration; mixed, predominantly dif-ferentiated-type histology; and no lymphovascular invasion: a multicenter retrospective study. Gastric. Cancer. 2016;19(4):1144-8. doi: 10.1007/s10120-015-0569-x.
22. Takizawa K., Ono H., Kakushima N., Tanaka M., Hasuike N., Mtsubayashi H. et al. Risk of lymph node metastases from intra-mucosal gastric cancer in relation to histological types: how to manage the mixed histological type for endoscopic submucosal dissection. Gastric. Cancer. 2013;16:531-6. doi: 10.1007/s10120-012-0220-z.
23. Del Moral-Hernández O., Castañón-Sánchez C.A., Reyes-Navar-rete S., Martínez-Carrillo D.N., Betancourt-Linares R., Jiménez-Wences H. et al. Multiple infections by EBV, HCMV and Helicobacter pylori are highly frequent in patients with chronic gastritis and gastric cancer from Southwest Mexico: An observational study. Medicine (Baltimore). 2019;98(3):e14124. doi: 10.1097/ MD.0000000000014124.
Reviews and lectures
24. Fukayama M., Hayashi Y., Iwasaki Y. et al. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma and Epstein-Barr virus infection of the stomach. Lab. Invest. 1994;71:73-81. PMID: 8041121.
25. Shannon-Lowe C.D., Neuhierl B., Baldwin G. et al. Resting B cells as a transfer vehicle for Epstein-Barr virus infection of epithelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;03:7065-70. doi: 10.1073/ pnas.0510512103.
26. De Aquino P.F., Carvalho P.C., Da Gama Fischer J.S. et al. Epstein-Barr virus DNA associated with gastric adenocarcinoma and adjacent non-cancerous mucosa in patients from Manaus, Brazil. Genet. Mol. Res. 2012;11:4442-6. doi: 10.4238/2012.0ctober.15.3.
27. Murphy G., Pfeiffer R., Camargo M.C. et al. Meta-analysis shows that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs based on sex and anatomic location. Gastroenterology. 2009;137:824-33. doi: 10.1053/j.gastro.2009.05.001.
28. Singh S., Jha H.C. Status of epstein-barr virus coinfection with heli-cobacter pylori in gastric cancer. J. Oncol. 2017;2017:3456264. doi: 10.1155/2017/3456264.
29. Liang Q., Yao X., Tang S. et al. Integrative identification of Epstein-Barr virus-associated mutations and epigenetic alterations in gastric cancer. Gastroenterology. 2014;147:1350-62. doi: 10.1053/j.gas-tro.2014.08.036.
30. Imai S., Koizumi S., Sugiura M. Gastric carcinoma: monoclonal epithelial malignant cells expressing Epstein-Barr virus latent infection protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;91(19):9131-5. doi: 10.1073/pnas.91.19.9131
31. Nishikawa J., Yoshiyama H., Iizasa H. et al. Epstein-Barr virus in gastric carcinoma. Cancers (Basel). 2014;6(4):2259-74. doi: 10.3390/cancers6042259.
32. Chen X.Z., Chen H., Castro F.A. et al. Epstein-Barr virus infection and gastric cancer: a systematic review. Medicine (Baltimore). 2015;94(20):e792. doi: 10.1097/MD.0000000000000792.
33. Mu L., Yu W., Su H., Lin Y., Sui W., Yu X. et al. Relationship between the expressions of PD-L1 and tumour-associated fibroblasts in gastric cancer. Artif. Cells Nanomed Biotechnol. 2019;47(1):1036— 42. doi: 10.1080/21691401.2019.1573741.
34. Ghebeh H., Barhoush E., Tulbah A., Elkum N., Al-Tweigeri T., Der-mime S. F0XP3+ Tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 2008;8:57. doi: 10.1186/14712407-8-57.
Поступила 20.01.20 Принята в печать 18.02.20
