СМЕШАННАЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С: ТРАНСФОРМАЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Смешанная криоглобулинемия при хроническом гепатите С: трансформация представлений в условиях современной противовирусной терапии

Зубкин М.Л.1-3, Семененко Т.А.4, Червинко В.И.1-3, Фролова Н.Ф.3, Коноплева М.В.4, Крюков Е.В.5

- Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 125212, г. Москва, Российская Федерация ! Филиал федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 107392, г. Москва, Российская Федерация

! Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы», Московский городской научно-практический центр нефрологии и патологии трансплантированной почки, 123182, г. Москва, Российская Федерация

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 123098, г. Москва, Российская Федерация

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

Смешанная криоглобулинемия - наиболее частое внепеченочное проявление хронического гепатита С, развивающееся в результате прогрессирующих лимфопролиферативных расстройств в условиях персисти-рующей стимуляции вирусом иммунокомпетентых клеток, в первую очередь В-лимфоцитов. Клиническими проявлениями лимфопролиферации являются криоглобулинемический васкулит, в патогенезе которого также лежат элементы активации аутоиммунитета, и В-клеточная неходжкинская лимфома. Противовирусная терапия препаратами прямого действия позволяет добиться элиминации вируса гепатита С практически у всех пролеченных пациентов. В условиях устойчивого вирусологического ответа у большинства больных развивается полная или частичная ремиссия криоглобулинемического васкулита, иногда без сопутствующего применения иммуносупрессивной терапии. Реже прекращается продукция криоглобули-нов, еще реже нормализуются такие характерные для этого заболевания иммунологические маркеры, как повышенный уровень ревматоидного фактора и сниженная концентрация С4-компонента комплемента. В обзоре представлены патогенез, клинические проявления, принципы и результаты терапии лимфопролиферативных расстройств, в частности криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хронической НСУ-инфекцией в эпоху современной противовирусной терапии. Обсуждаются гипотезы и возможные последствия сохраняющейся криоглобулинемии после успешного лечения хронического гепатита С.

Ключевые слова:

хронический гепатит С; лимфопроли-ферация; смешанная криоглобулинемия; В-клеточная неходжкинская лимфома; противовирусная терапия; иммуносупрес-сивная терапия

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн - Зубкин М.Л., Семененко Т.А., Крюков Е.В.; написание текста - Семененко Т.А., Зубкин М.Л., Червинко В.И., Фролова Н.Д., Коноплева М.В., Крюков Е.В.; редактирование - Зубкин М.Л., Семененко Т.А., Крюков Е.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Зубкин М.Л., Семененко Т.А., Крюков Е.В.; ответственность за целостность всех частей статьи - Зубкин М.Л., Червинко В.И., Крюков Е.В.

Для цитирования: Зубкин М.Л., Семененко Т.А., Червинко В.И., Фролова Н.Ф., Коноплева М.В., Крюков Е.В. Смешанная крио-глобулинемия при хроническом гепатите С: трансформация представлений в условиях современной противовирусной терапии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 138-150. 001: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-138-150

Статья поступила в редакцию 10.11.2021. Принята в печать 30.05.2022.

Mixed cryoglobulinemia in chronic hepatitis C: transformation of perceptions in the context of modern antiviral therapy

Zubkin M.L.1-3, 1 G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 125212, Semenenko T.A.4, Moscow, Russian Federation

Chervinko V.I.1-3, 2 Branch of the S.M. Kirov Military Medical Academy, 107392, Moscow, Russian Fede-Frolova N.F.3, ration

Konopleva N.V.4, 3 Moscow City Hospital No. 52, Moscow City Clinical and Scientific Center of Nephro-Kryukov E.V.5 logy and Kidney Transplant Pathology, 123182, Moscow, Russian Federation

4 Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, 123098, Moscow, Russian Federation

5 S.M. Kirov Military Medical Academy, 194044, St. Petersburg, Russian Federation

Mixed cryoglobulinemia is the most frequent extrahepatic manifestation of chronic hepatitis C virus, which develops as a result of progressive lymphoproliferative disorders induced by the virus persistent stimulation of immunocompetent cells, primarily, B-lymphocytes. Lymphoproliferation clinical manifestations involve B-cell non-Hodgkin lymphoma and cryoglobulinemic vasculitis, in the pathogenesis of which there are also elements of autoimmunity activation. Antiviral therapy with direct-acting agents enables hepatitis C elimination in almost all treated patients. With a sustainable virologic response, most patients develop a complete or partial cryoglobulinemic vasculitis remission, sometimes without any concomitant immunosuppressive treatment. Cryoglobulin production is occasionally suppressed. Less frequently, such disease associated immunological signs as an increased level of rheumatoid factor and a reduced concentration of complement C4 are normalized. The review covers pathogenesis, clinical manifestations, general principles and outcomes of lymphoproliferative disorders therapy, in particular, the treatment of cryoglobulinemic vasculitis, associated with chronic HCV infection in the era of modern antiviral therapy. Additionally, the review hypothesizes possible consequences of persistent cryoglobulinemia after the successful management of chronic HCV.

Keywords:

chronic hepatitis C; lymphoprolife-ration; mixed

cryoglobulinemia; B-cell non-Hodgkin lymphoma; antiviral therapy; immunosuppressive therapy

Funding. The study had no financial support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. Concept and design - Zubkin M.L., Semenenko T.A., Kryukov E.V.; text writing - Semenenko T.A., Zubkin M.L., Chervinko V.I., Frolova N.F., Konopleva N.V., Kryukov E.V.; approval of the final version of the article - Zubkin M.L., Semenenko T.A., Kryukov E.V.; responsibility for the integrity of all parts of the article - Zubkin M.L., Chervinko V.I., Kryukov E.V.

For citation: Zubkin M.L., Semenenko T.A., Chervinko V.I., Frolova N.F., Konopleva N.V., Kryukov E.V. Mixed cryoglobulinemia in chronic hepatitis C: transformation of perceptions in the context of modern antiviral therapy. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (3): 138-50. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-138-150 Received 10.11.2021. Accepted 30.05.2022.

Криоглобулинами (КГ) называют иммуноглобулины, которые осаждаются из сыворотки или плазмы крови человека либо образуют гель при воздействии температур ниже 37 °С и солюбилизируются при повторном нагревании до уровня температуры тела. В соответствии с общепринятой классификацией, предложенной Brouet и соавт. в 1974 г., выделяют 3 типа криоглобулинемии в зависимости от состава криопреципитата [1].

Тип I, представленный моноклональными иммуноглобулинами (1д) одного класса (1дМ, ^ или 1дА), ассоциирован с В-клеточными пролиферативными заболеваниями, такими как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, лимфомы, моноклональная гаммапатия неопределенного значения. В исследовании, проведенном во Франции с участием 64 пациентов, было показано, что моноклональная гамма-

патия неопределенного значения оказалась самой частой причиной развития криоглобулинемии I типа; доля больных составляла 43,8% общего числа случаев этого расстройства, характеризовавшегося язвенными и некротическими поражениями кожи, а также невропатией и артралгией [2].

Типы II и III представляют собой варианты смешанной криоглобулинемии (СКГ), при которой в состав иммунных комплексов входят поликлональные IgG и моноклональные (в случае типа II) или поликлональные (в случае типа III) IgM.

С помощью иммуноблоттинга был идентифицирован еще один тип смешанной криоглобулинемии, который определяется как тип II-III (тип II СКГ с микрогетерогенностью), поскольку в нем одновременно присутствуют олигоклональ-ные IgM и поликлональные IgG [3].

Типы II и III обычно ассоциируются с инфекциями, а также с аутоиммунными заболеваниями и лимфопролифе-ративными расстройствами. Возбудителями инфекции могут быть вирусы гепатита С (HCV), реже гепатита B, цитомегало-вирус, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус B19, ВИЧ, а также пиогенные бактерии, Coxiella burnetii, лейшмании и некоторые грибы. Аутоиммунные состояния, провоцирующие развитие СКГ, включают системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, билиарный цирроз и, редко, системную склеродермию. Лимфопролиферативные заболевания при II и III типах СКГ чаще представлены В-клеточными неход-жкинскими лимфомами (ВКНХЛ) и хроническим лимфолей-козом [3, 4].

До недавнего времени СКГ, прежде всего II типа, с моно-клональным компонентом IgM, обладающим активностью ревматоидного фактора (РФ), рассматривали как специфический маркер хронической HCV-инфекции. Известно, что СКГ выявляли у 25-60% пациентов, инфицированных HCV, тогда как ее клиническая манифестация в виде криоглобулинемического васкулита (КГВ) развивалась реже - лишь в 5-15% случаев [5, 6].

После внедрения в клиническую практику противовирусных препаратов прямого действия (ППД) и существенного уменьшения числа больных хроническим гепатитом С (ХГС) доли пациентов с СКГ HCV- и не-НСТ-этиологии существенно изменились. Если в 2011 г. почти 2/3 пациентов СКГ были инфицированы HCV, то к 2018 г. ведущей причиной стали такие аутоиммунные заболевания, как системная красная волчанка и синдром Шегрена [7].

Клинически спектр симптомов КГВ может варьировать по степени тяжести от единичных пурпурных высыпаний на коже до угрожающих жизни состояний. Имеются сообщения о возможном прогрессировании СКГ у HCV-позитивных пациентов в ВКНХЛ [8].

Представления о патогенезе криоглобулинемии

Патогенетические механизмы СКГ и КГВ при HCV-инфекции до конца не изучены. Дебют заболевания и продукция КГ, по-видимому, связаны с ранним относительно доброкачественным процессом лимфопролиферации, этапы развития которой рассматривают в рамках нескольких гипотез. По мнению большинства исследователей, процесс ини-

циируется, например, дендритными клетками, которые после захвата ими частиц HCV и core-белка, посредством активации Toll-подобных рецепторов высвобождают различные количества цитокинов семейства фактора некроза опухоли -BAFF (B-cell activating factor) и APRIL (а proliferation-inducing ligand) [9, 10]. Представители данного семейства индуцируют плейотропные биологические эффекты, такие как рост, дифференцировка и гибель клеток. В случае СКГ взаимодействие BAFF (также известен как BlyS) с его клеточными рецепторами на В-лимфоцитах стимулирует избыточную В-клеточную пролиферацию. BAFF-рецепторы на VHl-69-экспрессирующих B-клетках, а также на В1-клетках и клетках маргинальной зоны делают их в высшей степени чувствительными к действию BAFF, что приводит к устойчивой клональной экспансии B-лимфоцитов, синтезирующих антитела IgM с активностью РФ и последующим формированием комплекса с IgG, вирусной частицей или core-белком HCV [9].

Такие мультимолекулярные иммунные комплексы, обладающие способностью к криопреципитации, через dq-компонент активируют систему комплемента по классическому пути и через соответствующие рецепторы прикрепляются к поверхности эндотелиоцитов. Стимуляция иммунокомпетентных клеток приводит к развитию лейкоци-токластического васкулита с поражением преимущественно артерий мелкого и реже среднего калибра [9]. Повышенная В-клеточная активность способствует накоплению генетических мутаций, ведущих к опухолевой трансформации. Обнаружено также, что клетки B-клеточной лимфомы становятся резистентными к процессам апоптоза за счет эффектов молекул BAFF и APRIL [11, 12]. Таким образом, BAFF является связующим звеном между патологическими процессами: инфекцией, аутоиммунитетом и лимфопролиферацией. Этот цитокин играет важную роль в развитии В-клеточных опухолевых заболеваний (НХЛ, множественная миелома, хронический лимфолейкоз), где он действует как аутокринный фактор выживания [10]. APRIL, поддерживающий выживание плазматических клеток, был идентифицирован как стимулятор роста в различных линиях раковых клеток. Экспрессия обоих лигандов увеличивается в провоспалительных условиях [12].

Свой вклад в активацию патологического процесса вносит протеин CD81 как мембранный рецептор В-лимфоцитов для HCV, входящий в состав специфического для В-клеток сигнального комплекса, содержащего также CD19 и CD21. Связывание гликопротеина E2 оболочки HCV с CD81 облегчает сборку костимулирующего комплекса CD81/CD19/CD21 с понижением порога активации В-клеток и индуцирует соматическую гипермутацию локуса гена иммуноглобулина [11]. При этом CD21, связывая C3d-компонент комплемента, позволяет CD19 перекрестно связываться с B-клеточным рецептором (BCR) после предварительного распознавания иммуногена системой комплемента, уменьшая таким образом количество молекул BCR, которые должны быть связаны для активации В-клеток.

Хроническая стимуляция рецепторов В-лимфоцитов (CD19, CD21, CD81, BCR) вирусными антигенами и последующая избыточная пролиферация В-клеток способствуют лим-

фомогенезу [13]. Избыточная экспрессия CD81 и экспансия CD5+CD20dim [фенотип, сходный с хроническим лимфолейко-зом (ХЛЛ)] периферических В-клеток у пациентов, инфицированных HCV, возможно, играют определенную роль в развитии HCV-ассоциированного аутоиммунитета и лимфо-пролиферации [13]. Была найдена корреляция между СКГ и количеством клеток с фенотипом CD5+CD20dim. Более того, авторы высказывают мнение, что выявление ХЛЛ-подобного фенотипа B-клеток может позволить идентифицировать инфицированных HCV пациентов с риском развития СКГ и в конечном счете неходжкинской лимфомы, которые должны потребовать более тщательного и более длительного наблюдения [13].

Однако роль CD81 не ограничивается взаимодействием с HCV на поверхности клеток. Вирионы HCV и его субвирусные частицы были обнаружены в экзосомах, обогащенных CD81, особенно у больных с гепатоцеллюлярной карциномой. В экзосомах HCV ассоциирован с CD81 посредством своих белков E1 и E2. Таким образом, экзосомы инкапсулируют частицы и субчастицы HCV, что помогает вирусу избежать взаимодействия с нейтрализующими антителами и защищает его, оказывая действие наподобие троянского коня. Захват экзосомального пути хозяина для секреции HCV эволюционно выгоден для выживания вируса, он вызывает развитие хронического заболевания печени. Внутри экзосом находятся также miR-122 и белок Ago 2, связанные с геномом HCV, обеспечивающие его стабильность и индукцию трансляции. Кроме того, в экзосомах выявили ряд белков, взаимодействующих с CD81 и отвечающих за упаковку вирусных частиц и субчастиц HCV в экзосомах обогащенных CD81. Однако эти белки ассоциированы с воспалением, лимфопролиферативными нарушениями и снижением выработки нейтрализующих антител. Это еще больше способствует персистированию инфекции, прогрессированию заболевания печени, а следовательно, и ассоциированной с HCV криоглобулинемии.

Таким образом, секреция HCV в обогащенных CD81 экзосомах может ограничивать возможности современной противовирусной терапии, поскольку доступные в настоящее время ППД, узконаправленные на элиминацию вируса из клеток, не препятствуют подавлению стратегии ускользания HCV из-под иммунного надзора [14].

Лабораторная диагностика

До сих пор не существует международно признанного стандарта определения КГ, являющихся основным биомаркером для диагностики и дифференцировки разных типов криоглобулинемий. Как правило, обнаружение КГ в сыворотке крови состоит из 3 этапов: преаналитического (сбор, обработка и транспортировка образцов), аналитического (исследование образца в лаборатории) и постаналитического (анализ и интерпретация результатов). Арсенал методов определения КГ достаточно широк и включает качественные, количественные (криокрит), иммунотипические (иммуноблоттинг, электрофорез с иммунофиксацией, имму-нонефелометрия и капиллярный электрофорез с иммуноти-пированием) тесты и этиологический анализ [15]. Однако следует подчеркнуть: если криопреципитаты не хлопьевид-

ные, а студенистые, то гель не может быть использован для дальнейших исследований, т.е. для количественной оценки и иммунотипирования. Кроме того, при явных клинических признаках криоглобулинемии и отрицательных тестах на КГ необходимы динамическое наблюдение и регулярные исследования сыворотки крови, поскольку количество криоглобу-линов в циркуляции значительно варьирует на разных этапах заболевания.

В связи с уязвимостью методики непосредственного определения КГ быстрыми темпами совершенствуется косвенная диагностика этого состояния. К таким показателям относятся повышенные значения сывороточного РФ (в 45-95% случаев), низкие концентрации С4- (в 65-100%), в меньшей степени - С3-компонента комплемента (в 20-70% случаев) [16]. Тот факт, что уровень С3-компонента снижался у пациентов с ХГС без СКГ или у пациентов с СКГ после противовирусного лечения, а показатели С4 уменьшались у больных с ХГС и СКГ, свидетельствует о том, что эти заболевания могут антагонистически и синергически снижать уровни С3 и С4 соответственно [17].

В качестве новой комбинации маркеров НСТ-ассоциированной СКГ в настоящее время рассматриваются подклассы 1дС, сывороточные свободные легкие цепи и фактор роста эндотелия сосудов, изменение уровня которых является свидетельством многоэтапной трансформации системы приобретенного иммунитета [18].

Еще одним перспективным биомаркером является 5уЫесап-1 (С0138) - трансмембранный гепарансульфат-протеогликан, экспрессируемый и активно высвобождаемый большинством миеломных клеток. С0138 представляет собой основной рецепторный белок для прикрепления НСТ к поверхности гепатоцитов, и высокие уровни циркулирующего sCDl38 обнаруживают у пациентов на ранней стадии В-клеточного хронического лимфолейкоза. В соответствии с определением НСТ-обусловленных лимфопролифератив-ных нарушений как следствия многофакторного и многоступенчатого патогенетического процесса, F. СиШ и соавт. высказали предположение, что sCDl38 и свободные легкие цепи можно рассматривать в качестве независимых маркеров прогрессирования СКГ [15].

Поражение органов при криоглобулинемическом васкулите

Проявления криоглобулинемии могут варьировать от бессимптомных до угрожающих жизни состояний в зависимости от длительности персистенции НСТ, накопления генетических мутаций, формирования компонентов крио-преципитата, степени направленной стимуляции В-клеток к клональной пролиферации и других факторов. Наиболее характерными признаками КГВ при СКГ II или III типа являются триада Мельцера, включающая пурпуру, артралгию и слабость, а также такие заболевания, как гломерулонефрит и периферическая невропатия.

Широта спектра вовлеченности в патологический процесс различных органов и систем определяется распространенностью и локализацией поражения сосудов. Заинтересованность центральной и периферической нервной системы в ассоциированном с НСТ-инфекцией КГВ проявля-

ется моторно-сенсорной аксонопатией, нейрокогнитивными расстройствами и симптомами нейропсихологической дисфункции [11]. Реже при КГВ страдают легкие по типу геморрагического альвеолита, облитерирующего бронхиолита, и интерстициального фиброза, а также сердечно-сосудистая система в виде коронарита с возможным инфарктом миокарда, перикардита, дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности [19].

Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием ишемии кишечника и кровотечений в результате вовлечения мезентериальных сосудов может вызывать болевой синдром с картиной острого живота, нередко симулируя острый панкреатит или холецистит [9].

Спектр клинико-патологических состояний, развивающихся в результате активации аутоиммунных процессов в условиях В-клеточной экспансии под влиянием HCV, может быть также представлен «сухим» синдромом (синдром Шегрена), аутоиммунным гепатитом и полиартритом, патогенез которых связан с продукцией аутоантител - антину-клеарных, антимитохондриальных и к гладкой мускулатуре. Важно также подчеркнуть, что при СКГ, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией, в 35 раз возрастает риск развития ВКНХЛ [20]. При этом прогноз КГВ до недавнего времени признавался достаточно серьезным и зависел от тяжести поражения органов, иммунного статуса, возраста больных, вариантов применявшейся терапии и других факторов.

Почки являются важной мишенью внепеченочной активности HCV, и их поражение - одно из наиболее распространенных (20-50%) и серьезных проявлений иммуноопос-редованного васкулита, который обычно встречается при СКГ II и III типов. В научной литературе имеются сведения о возможности развития различных гистологических вариантов гломерулопатий при HCV-инфекции, таких как мембрано-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и существенно реже мембранозная нефропатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз, пролиферативный гломерулонефрит, фибриллярный гломерулонефрит, иммунотактоидная гломе-рулопатия, IgA-нефропатия, тромботическая микроангиопа-тия, васкулиты с вовлечением почек.

Патоморфологическая картина при наиболее часто встречающемся классическом МПГН I типа характеризуется отложениями криоглобулинов в мезангиальных, субэндоте-лиальных и капиллярных пространствах почечного клубочка. Капиллярные тромбы, состоящие из КГ, считаются наиболее типичным гистологическим признаком, выявляемым при световой микроскопии. Ультраструктурно они представляют собой крупномолекулярные депозиты в виде нитевидных структур или микротрубочек. При иммунофлуоресцентном исследовании отмечаются внутригломерулярные субэндоте-лиальные отложения IgG, IgM и компонентов комплемента. В тяжелых случаях криоглобулинемического гломерулонеф-рита развивается фибриноидный некроз стенок капилляров с проникновением макромолекул криоглобулинов в пространство капсулы клубочка с последующим формированием полулуний. Нефротропность КГ может частично объясняться высокой аффинностью моноклональных IgM с активностью РФ к фибронектину мезангиального матрикса.

Патология почек при СКГ дебютирует обычно в возрасте от 50 до 60 лет и, как правило, манифестирует картиной нефритического синдрома с протеинурией различной степени выраженности, микрогематурией, артериальной гипертензией и нередко почечной недостаточностью. У значительной части больных (до 20%) отмечается развитие нефротического синдрома, возможно в сочетании с нефритическим синдромом.

Для КГВ при СКГ II или III типа, в отличие от СКГ I типа, характерны меньшие значения криоглобулинов и криокрита (обычно ниже 5%), а также высокий уровень РФ и серьезная депрессия С4-компонента комплемента [11, 21]. Прогноз СКГ, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией, до периода применения современных противовирусных ППД был достаточно серьезен: 5- и 10-летняя выживаемость пациентов составляли соответственно 75 и 63% [15, 21].

Принципы лечения

Идентификация HCV и успехи в области изучения патогенетических механизмов СКГ определили многовекторный подход к тактике ведения пациентов с HCV-криоваскулитом. Основные направления сводятся к применению базовых лечебных принципов - этиологической и патогенетической терапии. Этиологическое лечение (применение противовирусных препаратов) направлено на достижение клиренса HCV, выступающего триггером лимфопролиферации и активации аутоиммунитета. Патогенетическая терапия представлена: а) моноклональными антителами, избирательно нацеленными на В-клетки с целью уменьшения продукции IgM с активностью RF и, как следствие, подавления синтеза иммунных комплексов; б) иммуносупрессивными препаратами (глюкокортикоиды и цитостатики), блокирующими воспалительный процесс и аутоиммунный компонент; в) плаз-мообменом для элиминации иммунных комплексов.

Эффективность противовирусной терапии (ПВТ) при крио-васкулите и других лимфопролиферативных расстройствах, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией, является важным аргументом в пользу этиологической роли вируса. Такой подход в терапии КГВ является ключевым. Развитие устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как элиминация вирусной РНК из сыворотки крови в течение 12 нед после окончания лечения, в настоящее время рассматривается как излечение от HCV-инфекции. Достижение УВО, в свою очередь, связано с уменьшением активности криоваскулита. Однако эффективность лечения КГВ оценивается в зависимости от достижения не только вирусологического, но также клинического и иммунологического ответа. Под последними понимают полное или частичное обратное развитие клинических проявлений КГВ и исчезновение криоглобулинов с нормализацией уровня РФ и С4-компонента комплемента.

В связи с этим для подавления активности криоваску-лита, ассоциированного с хронической HCV-инфекцией, рассматривают необходимость комплексного подхода с применением не только этиологической, но и патогенетической терапии в различных вариантах.

Общепризнанным базовым компонентом современной патогенетической терапии КГВ является препарат ритук-

симаб (1^ТХ), представляющий собой химерные монокло-нальные антитела человека/мыши, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном С020 В-клеток и инициируют реакции, опосредующие их лизис. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-и антителозависимую цитотоксичность и индукцию апо-птоза. В результате 1^ТХ препятствует синтезу монокло-нального !дМ, образованию криоглобулинов и отложению иммунных комплексов на стенках сосудов. Высокая эффективность комбинации ПВТ с моноклональными антителами к С020 была продемонстрирована еще в эпоху интерферо-нотерапии [22].

Известно, например, что добавление 1^ТХ позволяет снизить активность такого трудно поддающегося лечению компонента НСТ-КГВ, как гломерулонефрит. Важным результатом применения комбинации ПВТ и 1^ТХ оказалось статистически достоверное снижение доли VHl-69 В-клеточных клонов, которые играют важную роль в развитии СКГ. Интересен опыт применения низких доз 1^ТХ у больных с КГВ и неэффективной в прошлом ПВТ [23]. Двукратное введение препарата в дозе 250 мг/м2 с интервалом в 1 нед не уступало традиционной схеме лечения.

Назначение 1^ТХ обычно хорошо переносится больными, хотя у некоторых из них, особенно с высоким исходным уровнем КГ, может образоваться комплекс с РФ ^М-карра, ускоряющий процесс криопреципитации. В этом случае возможны тяжелые системные лекарственные реакции, такие как обострение васкулита, острый респираторный дистресс-синдром, токсический эпидермальный некролиз.

Патогенетическое лечение в рамках комплексного подхода к терапии НСТ-ассоциированного КГВ также включает использование глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков (ЦС). Они являются важной составляющей терапии активной фазы КГВ у больных с нефротическим синдромом или быстро прогрессирующей почечной недостаточностью. Цитотоксические препараты, в частности циклофосфа-мид (ЦФ), в комбинации с ГК были достаточно эффективны при тяжелом течении КГВ еще в период применения интерферона. Однако назначение этих агентов связано с развитием широкого спектра побочных эффектов, в частности токсического повреждения печени или увеличения уровня виремии. Накоплены данные о более высокой эффективности применения ПВТ, ГК и, возможно, плазмообмена (до 3 л плазмы трижды в неделю в течение 2-3 нед), особенно на ранних этапах лечения агрессивного васкулита в связи отсроченным эффектом монокло-нальных антител [24]. Изучали и другие афферентные методы лечения КГВ, такие как двойной фильтрующий плазмообмен, криофильтрация или иммуноадсорбционный аферез [25-27]. Однозначных данных об эффективности их применения нет.

Реализация перечисленных принципиальных терапевтических подходов определяется степенью тяжести заболевания (рис. 1).

При относительно легком течении НСТ-ассоциированного КГВ, клинически проявляющимся кожной пурпурой, артрал-гией, полиневропатией, неактивным течением гломеруло-нефрита, приоритетная роль принадлежит ПВТ.

Легкое течение (кожная пурпура, артралгии, полиневропатия, неактивный гломерулонефрит) Средне-тяжелое течение (кожные язвы, множественная мононейропатия, гломерулонефрит с нефритическим/ нефротическим синдромом без нарушения почечной функции) Тяжелое течение [гломерулонефрит с повреждением печеночной функции, вовлечение других внутренних органов (легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт) или центральной нервной системы]

Этиологическая терапия Этиологическая терапия Патогенетическая терапия

^противовирусные препараты -/противовирусные препараты 1 Патогенетическая терапия /кортикостероиды + циклофосфамид (?) + плазмообмен / иммунобиологическая терапия (анти-CD20Ab) 1

S иммунобиологическая терапия ^™-CD20Ab) Sкортикостероиды (пульс-терапия — per os)

Этиологическая терапия

^противовирусные препараты

Рис. 1. Принципы лечения криоглобулинемического васкулита

К клиническим вариантам среднетяжелого течения НСТ-КГВ относятся язвенно-некротические кожные поражения, множественная мононевропатия, гломерулонефрит с нефри-тическим/нефротическим синдромом без нарушения почечной функции. При этом основными направлениями лечения являются элиминация вируса и ослабление пролифератив-ной активности В-лимфоцитов с помощью иммунобиологических препаратов, таких как ритуксимаб.

Тяжелое течение КГВ характеризуется гломерулонефри-том с повреждением почечной функции, поражением ЖКТ, легких, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы. В условиях быстропрогессирующего жизнеугро-жающего варианта КГВ терапией первой линии становится назначение полного комплекса указанных препаратов: ГК/ЦС, ритуксимаба, а также применение плазмообмена. При положительной динамике и уменьшении агрессивности патогенетической терапии подключается ПВТ.

Оценка эффективности современной противовирусной терапии

С внедрением в клиническую практику ППД началась новая эпоха в лечении хронического гепатита С. Применение последней генерации ППД позволяет достичь УВО в 95-100% случаев [28, 29]. При этом не наблюдалось различий в частоте достижения авиремии после терапии ППД у больных без криоглобулинемии и с НСТ-ассоциированным криоваскулитом [30].

В проспективном исследовании 0. БааСоип и соавт. установлено, что у каждого из 41 пациентов с НСТ-КГВ, получавших софосбувир и даклатасвир, был достигнут УВО [31]. Полный клинический ответ наблюдали в 90,2% случаев. В сообщении В. ОЬпБса и соавт. среди пациентов с УВО у 19 из 22 больных без почечной патологии развилась полная, а у 3 - частичная клиническая ремиссия васкулита [28].

Из 9 пациентов с гломерулонефритом на фоне КГВ только у 2 наблюдали полное обратное развитие клинической симптоматики, а у остальных 6 больных картина заболевания оставалась без изменений либо отмечали его прогрес-сирование. Еще в 1 случае был выявлен гломерулонефрит de novo, что потребовало дополнительного назначения имму-носупрессивной терапии.

По данным М.Л. Зубкина и соавт., у 17 больных КГВ, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией, УВО после терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира (при 1b генотипе вируса) или даклатасвира и софосбу-вира (у больных с 3-м генотипом) составил 94% [29]. Клиническая ремиссия наблюдалась у 66,7% больных, а среди пациентов с патологией почек (гломерулонефрит) - лишь в 56% случаев.

О более высокой частоте клинического ответа после ПВТ сообщали L. Gragnani и соавт. [32]. В условиях 100% достижения УВО полный или частичный клинический ответ установлен у 41 из 44 (93%) пациентов с HCV-КГВ. Наиболее низкая частота клинического улучшения (только у половины пациентов) в условиях 90-100% элиминации вируса, наблюдавшейся независимо от генотипа HCV, была продемонстрирована в системном обзоре C. Mazzaro и соавт. [19]. Однако, по мнению этих авторов, достижение УВО остается основной целью терапии HCV-КГВ для уменьшения частоты повреждения различных органов и предотвращения нарастания лим-фопролиферативных расстройств.

Метаанализ, выполненный C. Comarmond и соавт. свидетельствует об отсутствии различий в эффективности комбинаций ППД при КГВ у больных ХГС [30]. По их мнению, элиминация HCV, индуцированная успешной противовирусной терапией, способствует улучшению показателей периферических популяций В- и Т-клеток. Это выражается положительной корреляцией увеличения уровня фолликулярных хелперных Т-клеток с поляризацией в направлении Т-хелперов 1 (Th1) и Т-хелперов 17 (Th17), а также кло-нальной экспансией IgM+CD21/Low B-клеток памяти. Экспансия Т-хелперов была связана с более низким уровнем регуляторных Т-клеток (Treg). Клональные аутореактивные В-клетки памяти и уровень КГ также снижались после элиминации HCV. Нежелательные явления при использовании ППД были достаточно редкими (менее 3%) и отмечены преимущественно при применении ингибиторов белка NS5A (даклатасвир, омбитасвир; реже - ледипасвир и элбасвир). Наиболее частыми из них были головная боль, слабость, тошнота, диарея и бессонница.

В исследовании L. BogLione и соавт. была показана позитивная роль рибавирина в дополнение к ППД [33]. Более высокая частота клинического и иммунологического ответа при HCV-КГВ, по мнению авторов, оказалась связана с его иммуномодулирующими свойствами.

В то же время следует подчеркнуть, что, несмотря на существенное увеличение частоты элиминации вируса на фоне применения новых противовирусных препаратов, у многих пациентов к моменту достижения УВО сохранялись иммунологические отклонения. По данным D. Saa-doun и соавт., исчезновение КГ после ПВТ произошло лишь у 42% пациентов [31]. Недостаточный или еще более сла-

бый иммунологический ответ получен и в других исследованиях - КГ продолжали определяться у 27-44% пациентов [28, 29, 34].

Таким образом, в условиях комплексного подхода к лечению КГВ, ассоциированного с хронической HCV-инфекцией, в том числе с использованием современной ПВТ, несмотря на высокий уровень УВО, у части больных не удается добиться полного клинического, и в особенности иммунологического, ответа. Более того, международной группой по изучению внепеченочных проявлений HCV-инфекции (International Study Group of Extra-hepatic Manifestations related to HCV, 2016) на материале, полученном у 120 больных, было показано, что полный клинический ответ и исчезновение криоглобулинов наблюдали реже после ПВТ с применением ППД по сравнению с интер-феронсодержащими режимами (68 против 76% и 47 против 56% соответственно) [35]. Возможно, это связано не только с противовирусным, но и с иммуномодулирующим эффектом интерферона.

Иммунологические показатели после успешной элиминации HCV

Персистирование КГ, высокие значения РФ и низкий уровень С4-компонента комплемента у значительного числа пациентов после успешного курса ПВТ свидетельствует о продолжающейся продукции антител с активностью РФ, формирующих криоглобулинемический комплекс даже после элиминации вируса из крови. В связи с этим у клиницистов возникает ряд вопросов, связанных с оценкой возможных последствий резидуальной СКГ после достижения авиремии в результате ПВТ.

Во-первых, какова в будущем вероятность исчезновения или уменьшения продукции КГ и нормализации других иммунологических показателей? Во-вторых, сохраняются ли риски обострения КГВ и развития В-клеточной неходж-кинской лимфомы? В-третьих, имеются ли предикторы злокачественной трансформации процесса лимфопролифера-ции? В-четвертых, в каких случаях целесообразно инициальное или повторное применение препаратов, действие которых направлено на подавление клональной экспансии В-лимфоцитов? И, наконец, в какой мере с учетом возможного скрытого присутствия вируса в клетках иммунной системы (оккультный гепатит С?) может обсуждаться целесообразность его детекции и последующего использования нестандартных режимов ПВТ в условиях персистирования КГ и высокого уровня РФ в крови после достижения УВО?

В научной литературе недостаточно информации о возможности исчезновения КГ в отдаленные сроки после успешной ПВТ. Еще в период применения интерферона и рибавирина L. Gragnani и соавт. заметили снижение частоты выявляемой СКГ до 3,3% у 63 больных КГВ через 6 мес после достижения УВО12 [36]. В свою очередь, число больных с высокой концентрацией РФ в этот промежуток времени уменьшилось до 31,1%, а доля пациентов с аномально низким уровнем С4-компонента комплемента - до 9,8%.

Позднее эти же авторы показали, что после достижения УВО и уменьшения активности васкулита по критериям Бер-мингемской шкалы в результате лечения ППД у 44 больных

Щ-УЩ-УРФ^Щ^

Клиническая и иммунологическая ремиссия

Наблюдение

Реконвалесценция?

Щ+уЩ+уРФ^/^^^М) +

Клиническая и иммунологическая

активность *

Патогенетическая терапия

Рис. 2. Гипотетические варианты исходов криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С, после достижения устойчивого вирусологического ответа

КС - клиническая симптоматика; КГ- криоглобулины; РФ - ревматоидный фактор; С4 - компонент комплемента; ЛПЗ - лимфо-пролиферативное заболевание; N - нормальные значения.

КГВ в течение последующих 3 мес наблюдали улучшение иммунологических показателей [32]. Величина криокрита снизилась с 2,5 до 1,8%; доля больных без криоглобулинов возросла с 32 до 39,5%; уровень РФ уменьшился в среднем с 66,2 до 39,0 МЕ/мл, а число пациентов с нормализацией уровня С4-компонента комплемента увеличилось с 45 до 55%.

Похожую динамику иммунологических показателей в аналогичные сроки обнаружили М. Вопасс и соавт. [37]. В последующей публикации в 2018 г. эти же авторы представили результаты лечения 46 пациентов с КГВ и 42 - с бессимптомной СКГ за период наблюдения, равный 24 (17; 41) мес после достижения УВО, который в настоящее время остается наиболее длительным при анализе отдаленных результатов среди всех существующих публикаций [38]. Оказалось, что частота выявления КГ снизилась в обеих группах почти в 5 раз, однако у 22% больных по-прежнему сохранялась СКГ. Иммунологический ответ к этому сроку, под которым понимали исчезновение КГ и нормализацию уровней компонентов комплемента и/или РФ, был констатирован в 66% случаев в группе КГВ и у 70% больных с бессимптомной СКГ. Авторы также продемонстрировали связь более низкого базового уровня криокрита (ниже 2,7%) с более частым развитием иммунологической ремиссии.

А. БШЬЬб и соавт. описали 2 случая длительного (1724 мес) персистирования криоглобулинемии после достигнутого УВО в результате терапии ППД [39]. При этом у обоих больных также сохранялись характерные изменения показателей РФ и С4-компонента комплемента, хотя и наблюдалась некоторая положительная динамика.

И.Г. Ким и соавт. опубликовали клиническое наблюдение за пациенткой с тяжелым длительным течением НСТ-ассоциированного криоваскулита, которую наблюдали в течение 4 лет после развития УВО в результате ПВТ комбинацией асунапревира и даклатасвира. Больная также получала лечение ритуксимабом, ГК и плазмообменом. Через 24 мес после окончания терапии была достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия, в том числе с исчезновением КГ. Однако на протяжении последующих лет все еще сохранялись аномальные значения РФ и С4-компонента комплемента [40].

До сих пор имеется чрезвычайно скудная информация о частоте и сроках рецидивов криоваскулита, а также о возможности формирования В-клеточной неходжкинской лим-фомы при персистировании СКГ или других характерных для нее иммунологических нарушений после успешной ПВТ.

Ранний рецидив КГВ после терапии софосбувиром и рибавирином наблюдали S. Sollima и соавт. [41]. В описанном ими случае через 12 нед после окончания ПВТ была достигнута не только элиминация HCV, но и КГ. При этом отмечалась полная клиническая ремиссия КГВ, включая гломерулонефрит. Однако спустя 2 мес после вакцинации от гриппа развился рецидив васкулита, сопровождавшийся кожными проявлениями, протеинурией до 1,1 г/сут и снижением почечной функции. В течение последующих 2 мес произошли спонтанная частичная регрессия пурпуры и восстановление почечной функции до исходного уровня при сохраняющихся КГ в крови.

Похожее развитие событий отмечали M. Вопаа и соавт., по данным которых, обострения васкулита наблюдали у 5 из 46 больных (4 с циррозом печени) [38]. У 1 из них рецидив случился через 6 мес после окончания ПВТ, а у остальных -в более отдаленные сроки (через 12-23 мес). Терапия ГК потребовалась 2 пациентам с нефротическим синдром и поражением кишечника.

По данным M. Visentini и соавт. КГВ рецидивировал у 4 больных в интервале от 1 до 13 мес после элиминации HCV. Причем у 3 из них провоцирующими факторами оказались респираторные заболевания, а у 1 пациента - развитие онкологического процесса [42].

Заслуживают внимания случаи впервые выявленного криоглобулинемического гломерулонефрита после успешного противовирусного лечения ХГС. По данным B. Obrisса и соавт. у пациента с бессимптомной СКГ, сохранявшейся после элиминации вируса, развилась клиническая картина гломерулонефрита [28]. Похожее развитие событий наблюдали M. Ghosn и соавт., которые впервые диагностировали криоглобулинемический гломерулонефрит у 2 больных примерно через 1 год после достижения УВО (1 пациент после ПВТ симепревиром и еще 1 - после лечения пегилированным INF а, рибавирином и софосбувиром) [43].

Несмотря на успешную ПВТ, у некоторых больных сохраняются КГ, а также повышенные показатели РФ и снижение уровня С4-компонента комплемента (рис. 2).

По мнению некоторых исследователей, такая иммунная дисрегуляция обусловлена изменением В-клеточного фенотипа с повышенным уровнем IgM+ B-клеток памяти и дисбалансом между Т-хелперами и Т-регуляторными клетками, что, по-видимому, может поддерживать продукцию криоглобулинов даже в условиях прекращения вирусной стимуляции В-лимфоцитов [44]. D.A. Landau и соавт. полагали, что HCV, необходимый для инициации трансформации и пролиферации В-клеточных клонов, в последующем теряет свою значимость, т.е. становится весьма вероятной возможность преодоления в процессе лимфопролиферации некоей «точки невозврата» с потерей ее антиген-зависимости [45]. Было замечено, что клоны В-клеток, экспрессирующие BCR, обычно обнаруживающиеся при СКГ, сохраняются в периферической крови некоторых пациентов после элиминации вируса [46, 47], что может привести к их активации, экспансии и рецидиву СКГ. Также установлено, что уровни фактора активации В-клеток (BAFF) могут увеличиваться после завершения противовирусного лечения, и это коррелирует с возникновением рецидивов [3].

Пролиферация В-клеток является причиной гиперпродукции поликлональных свободных легких цепей иммуноглобулинов, которые рассматриваются в качестве биомаркера иммунной стимуляции и активности воспаления при различных аутоиммунных заболеваниях. В связи с этим высокий уровень свободных легких цепей иммуноглобулинов, особенно каппа, вероятно, может являться предиктором как возникновения тяжелого течения, так и рецидива КГВ [4].

Существует и иная точка зрения, а именно предположение, что «выжившие» после элиминации вируса В-клеточные клоны, продуцирующие 1дМк, со временем теряют способность к образованию аутоантител. Однако она может восстанавливаться под влиянием таких неблагоприятных факторов, как вирусные инфекции, злокачественные новообразования [4, 41, 42].

Среди других гипотез персистирования КГ после достижения УВО рассматривают возможность «укрывания» HCV во внепеченочных очагах - криоприципитат, периферические мононуклеары (оккультная HCV-инфекция?), экзосомы, обогащенные CD81, а также снижение способности к элиминации иммунных комплексов в случаях прогрессирующего фиброза печени [34, 38]. Было показано, что в условиях выживания В-клеточных клонов с рекомбинацией в гене bcl-2 с [транслокацией t (14;18)] после успешной ПВТ, в лим-фоидной ткани могут сохраняться небольшие количества вирусной РНК [48].

В этом аспекте большой интерес представляет клиническое наблюдение R. Chowdhury и A. Tsen [49]. По их данным, у пациента с КГВ после лечения ГК и циклофосфамидом, а затем ППД был достигнут УВО, а также полная клиническая ремиссия и элиминация КГ. Однако через 2 мес развился тяжелый рецидив, проявившийся поражением почек с про-теинурией нефротического уровня, гематурией и острым почечным повреждением. В связи с активностью заболе-

вания потребовался курс лечения ритуксимабом и плаз-маферезом. Важной особенностью этого случая оказалось обнаружение РНК HCV в криопреципитате при сохранявшейся авиремии. Возможность более высокой концентрации вируса в криопреципитате по сравнению с сывороткой крови отмечали и другие авторы [50].

Достаточно хорошо известно, что при ^Г, ассоциированной с длительной HCV-инфекцией, возрастает вероятность малигнизации первоначально относительно доброкачественной лимфопролиферации в В-клеточную неходжкин-скую лимфому. Установлено, что случаи ВКНХЛ диагностируются почти у 10% пациентов в среднем через 6,26 года от момента выявления криоглобулинемии, причем вне зависимости от наличия или отсутствия клинической картины васкулита.

Также правомерен интерес к возможности развития HCV-ассоциированных ВКНХЛ в случаях персистирую-щей СКГ после успешной ПВТ. Информация по этой проблеме ограничена единичными публикациями. По данным D.A. Landau и соавт., у 2 из 8 пациентов с рецидивом КГВ после эффективной интерферонотерапии в сочетании с рибавирином обострение заболевания произошло на фоне впервые диагностированной лимфоплазмоцитарной лим-фомы [45]. При этом у 1 из больных также было обнаружено поражение почек на фоне высокого уровня КГ. 3 курса лечения цитостатиками позволили добиться стойкой ремиссии лимфомы, исчезновения криоглобулинов из крови и улучшения почечной функции. Достигнутая ремиссия сохранялась в течение последующих 3 лет наблюдения. Во втором случае временное улучшение наступило в результате двухлетнего курса ГК и хлорамбуцила. К концу указанного срока возник тяжелый рецидив лимфомы с фатальным исходом.

В представленных наблюдениях ВКНХЛ была диагностирована через 2 мес после элиминации HCV и КГ. С учетом короткого срока можно предположить, что рецидив КГВ произошел на фоне ранее не диагностированной лимфоплазмо-цитарной лимфомы.

В ходе отбора публикаций не удалось обнаружить ни одного сообщения о развитии ВКНХЛ в условиях персистирования СКГ после достижения УВО, что, вероятно, связано с относительно коротким периодом наблюдения за этими больными после внедрения в клиническую практику ППД. Более того, после успешного лечения исследования КГ у большинства пациентов c длительным течением ХГС, по-видимому, не выполняются, а в случае выявления ВКНХЛ и последующего наблюдения специалистами другого профиля фактор их наличия в прошлом не принимается во внимание.

В условиях недостаточной информации о возможности развития лимфом после эффективной ПВТ у больных СКГ, тем не менее, имеются сообщения о хороших перспективах применения ППД при ВКНХЛ у HCV-инфицированных пациентов [51, 52]. Это согласуется с представленными ранее результатами лечения интерфероном индолентных (вялотекущих, медленных) лимфом, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией, которые свидетельствовали о регрессии заболевания у 75% больных без назначения химиотерапии [53]. M. Visentini и соавт. сравнили эффективность

безинтерфероновых и интерферонсодержащих режимов лечения ВКНХЛ при ХГС. Показано, что при более высокой частоте УВО в группе пациентов, получавших препараты ППД (98 против 76%), гематологический ответ оказался хуже, чем у больных после интерферонотерапии (соответственно 73 против 83-96%) [54].

Имеются сообщения о позитивном влиянии современной ПВТ на течение и исход прогностически неблагоприятных ИСУ-ассоциированных ВКНХЛ, требующих обязательного применения специфической химиотерапии [53, 55, 56]. Так же как и в случаях с КГВ, регрессия или продолжительная ремиссия заболевания оказалась тесно связана с развитием авиремии; гематологический ответ после достижении УВО у пациентов с особо злокачественным гистотипом ВКНХЛ (диффузная В-крупноклеточная лимфома) наблюдался достоверно чаще, чем в группе больных с неэффективной ПВТ [55].

Таким образом, не вызывает сомнения, что высокая частота развития смешанной криоглобулинемии у больных с длительным течением хронической ИСУ-инфекции требует обязательного тестирования на КГ и иммунологические маркеры СКГ. Применение ППД при ИСУ-ассоциированной СКГ позволяет добиться не только быстрого УВО у подавляющего большинства больных, но и клинико-иммунологического ответа у значительной части пациентов с КГВ. Вместе с тем в условиях элиминации вируса даже в случаях полной клинической ремиссии васкулита у ряда больных сохраняются криоглобулинемия, аномальные значения РФ и С4-компонента комплемента, которые свидетельствуют о персистировании патологических В-клонов с возможностью их последующей

активации и угрозой дальнейшей малигнизации. В связи с этим существует необходимость мониторинга данных параметров после успешного применения современных противовирусных препаратов. Учитывая возможность «укрывания» ИСУ во внепеченочных очагах после достижения УВО, особенно у больных с прогрессирующим фиброзом и циррозом печени, некоторые авторы предлагают назначать более длительные курсы ПВТ [34]. Использование глюкокортикоидов при КГВ, как полагают М. Вопасс и соавт., связано с более высокой частотой иммунологического ответа после элиминации вируса в результате терапии ППД [38]. В свою очередь, у пациентов с сохраняющейся клинической и иммунологической активностью криоваскулита после достижения УВО предпринимаются попытки применения низких/умеренных доз ГК и циклофосфамида [28, 57]. По мнению многих авторов, терапия моноклональными антителами к Сй20, направленная на подавление В-клеточной клональной экспансии, может быть эффективна в отношении как профилактики, так и лечения рецидивов СКГ, включая такие ее клинические проявления, как КГВ и ВКНХЛ [42, 58].

Принимая во внимание отсутствие четкого представления о последствиях криоглобулинемии, аномальных показателей РФ и С4-компонента комплемента после успешной ПВТ, а также относительно короткий период с момента внедрения в клиническую практику ППД для анализа прогноза таких нарушений требуются более длительные и масштабные наблюдения. На основании полученных данных могут быть выявлены предикторы неблагоприятного течения СКГ, а также разработаны подходы к модификации методов лечения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Зубкин Михаил Леонидович (Mikhail L. Zubkin)* - доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, профессор кафедры терапии неотложных состояний филиала Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, консультант нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: m-zubkin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-5271-1902

Семененко Татьяна Анатольевна (Tatyana A. Semenenko) - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела эпидемиологии ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: semenenko@gamaleya.org https://orcid.org/0000-0002-6686-9011

Червинко Валерий Иванович (Valeriy I. Chervinko) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, доцент кафедры терапии неотложных состояний филиала Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, консультант нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: dok534@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1051-2897

Фролова Надия Фяатовна (Nadia F. Frolova) - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по нефрологической помощи ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: nadia.frolova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6086-5220

* Автор для корреспонденции.

Коноплева Мария Вениаминовна (Maria V. Konopleva) - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории медиаторов и эффекторов иммунитета отдела иммунологии ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: maria-konopleva@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-9724-695X

Крюков Евгений Владимирович (Evgeniy V. Kryukov) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, начальник Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: evgeniy.md@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8396-1936

ЛИТЕРАТУРА

1. Brouet J.C., Clauvel J.P., Danon F. et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases // Am. J. Med. 1974. Vol. 57, N 5. P. 775-788. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9343(74)90852-3

2. Terrier B., Karras A., Kahn J.E. et al. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based on 64 cases // Medicine (Baltimore). 2013. Vol. 92. P. 61-68. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e318288925c

3. Davuluri S., Bansal P. Cryoglobulinemic vasculitis // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : Stat Pearls Publishing, 2021 Jan 22. PMID: 32310505.

4. Basile U., Napodano C., Marino M. et al. Cryoglobulins: putative effectors of adaptive immune response // Clin. Exp. Rheumatol. 2021. Vol. 39, N 2. P. 171-179. PMID: 33124568

5. Bunchorntavakul C., Mitraniy R., Reddy K.R. Advances in HCV and cryoglobulinemic vasculitis in the era of DAAs: are we at the end of the road? // J. Clin. Exp. Hepatol. 2018. Vol. 8, N 1. P. 81-94. DOI: https://doi.org/10.1016 / j.jceh.2017.11.012

6. Aguiar M.F., Faria-Janes A.L., Garcia-Brandes G.I. et al. Prevalence of cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis in chronically HCV-infected Brazilian patients // Ann. Hepatol. 2019. Vol. 18, N 5. P. 685-692. DOI: https://doi. org/10.1016/j.aohep.2019.04.010

7. Boleto G., Ghillani-Dalbin P., Musset L. et al. Cryoglobulinemia after the era of chronic hepatitis C infection // Semin. Arthritis Rheum. 2020. Vol. 50, N 4. P. 695700. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2020.05.004

8. Caviglia G.P., Sciacca C., Abate M.L. et al. Chronic hepatitis C virus infection and lymphoproliferative disorders: mixed cryoglobulinemia syndrome, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and B-cell non-Hodgkin lymphoma // J. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 30, N 4. P. 742-747. DOI: https://doi. org/10.1111/jgh.12837

9. Dammacco F., Racanelli V., Russi S., Sansonno D. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review // Clin. Exp. Med. 2016. Vol. 16, N 3. P. 233-242. DOI: https://doi.org/10.1007/s10238-016-0410-9

10. De Vita S., Quartuccio L., Fabris M. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia and BLyS upregulation: targeting the infectious trigger, the autoimmune response, or both? // Autoimmun. Rev. 2008. Vol. 8, N 2. P. 95-99. DOI: https://doi. org/10.1016/j.autrev.2008.05.005

11. Dammacco F., Lauletta G., Russi S. et al. Clinical practice: hepatitis C virus infection, cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis // Clin. Exp. Med. 2019. Vol. 19, N 1. P. 1-21. DOI: https://doi.org/10.1007/s10238-018-0536-z

12. Smulski C.R., Eibel H. BAFF and BAFF-receptor in B cell selection and survival // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. Article ID 2285. P. 1-10. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2018.02285

13. Russi S., Vincenti A., Vinella A. et al. CD5/CD20 expression on circulating B cells in HCV-related chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia // Eur. J. Intern. Med. 2019. Vol. 66. P. 48-56. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejim.2019.05.016

14. Malik A.M, Mirza I.J, Umar M., Manzoor S. CD81+ exosomes play a pivotal role in the establishment of hepatitis c persistent infection and contribute toward the progression of hepatocellular carcinoma // Viral Immunol. 2019. Vol. 32, N 10. P. 453-462. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2019.0077

15. Gulli F., Santini S.A., Napodano C. et al. Cryoglobulin test and cryoglobulinemia hepatitis C-virus related // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2017. Vol. 9, N 1. Article ID e2017007. DOI: https://doi.org/10.4084/MJHID.2017.007

16. Rui H.L., Cheng H., Chen Y.P. Influence of experimental conditions on the test results of cryoglobulin // Chin. J. Lab. Med. 2016. Vol. 39. P. 901-905. DOI: https:// doi.org/10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2016.12.008

17. Chang M.L., Hu J.H., Chen W.T. et al. Interactive impacts from hepatitis c virus infection and mixed cryoglobulinemia on complement levels // Dig. Dis. Sci. 2020. Vol. 6, N 7. P. 2407-2416. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-020-06507-9

18. Basile U., Marino M., Gragnani L. et al. Sentinel biomarkers in HCV positive patients with mixed cryoglobulinemia // J. Immunol. Methods. 2020. Vol. 476. Article ID 112687. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jim.2019.112687

19. Mazzaro C., Mauro E., Ermacora A. et al. Hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis // Minerva Med. 2021. Vol. 112, N 2. P. 175-187. DOI: https://doi. org/10.23736/S0026-4806.20.07120-7

20. Monti G., Pioltelli P., Saccardo F. et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165, N 1. P. 101-105. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.165.1.101

21. Petersen T., Riviere S., Malbos S. et al. Subclasses of monoclonal (Type I) immunoglobulin G cryoglobulins: report on two distinct cases with myeloma // Clin. Lab. 2018. Vol. 64, N 4. P. 615-618. DOI: https://doi.org/10.7754/Clin.Lab.20171 71043

22. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G. et al. Pegylated interferon-alpha, riba-virin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobuli-nemia: a long-term study // Blood. 2010. Vol. 116, N 3. P. 343-353. DOI: https://doi. org/10.1182/blood-2009-10-245878

23. Visentini M., Tinelli C., Colantuono S. et al. Efficacy of low-dose rituximab for the treatment of mixed cryoglobulinemia vasculitis: phase II clinical trial and systematic review // Autoimmun. Rev. 2015. Vol. 14, N 10. P. 889-896. DOI: https://doi. org/10.1016/j.autrev.2015.05.013

24. Cacoub P., Comarmond C. New insights into HCV-related rheumatologic disorders: a review // J. Adv. Res. 2017. Vol. 8, N 2. P. 89-97. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jare.2016.07.005

25. Ramunni A., Lauletta G., Brescia P. et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia // J. Clin. Apheresis. 2008. Vol. 23, N 3. P. 118-122. DOI: https://doi.org/10.1002/jca.20166

26. Stefanutti C., Vivenzio A., Di Giacomo S. et al. Immunoadsorption apheresis and immunosuppressive drug therapy in the treatment of complicated HCV-related cryoglobulinemia // J. Clin. Apheresis. 2009. Vol. 24, N 6. P. 241-246. DOI: https:// doi.org/10.1002/jca.20222

27. Montero N., Fava A., Rodriguez E. et al. Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 5, N 5. CD011403. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD011403.pub2

28. Obrisca B., Jurubita R., Sorohan B. et al. Clinical outcome of HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis following treatment with direct acting antiviral agents: a case-based review // Clin. Rheumatol. 2019. Vol. 38, N 12. P. 3677-3687. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-019-04625-y

29. Zubkin M.L., Abdurakhmanov D.T., Sagalova O.I. et al. Persistent mixed cryoglobulinemia after successful antiviral treatment of chronic hepatitis C virus infection: what's the next? // Scand. J. Gastroenterol. 2018. Vol. 53, N 7. P. 883-884. DOI: https://doi.org/10.1080/00365521.2018.1477988

30. Comarmond C., Cacoub P., Saadoun D. Treatment of chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia vasculitis at the era of direct-acting an-tivirals // Ther. Adv. Gastroenterol. 2020. Vol. 13. P. 1-11. DOI: https://doi. org/10.1177/1756284820942617

31. Saadoun D., Pol S., Ferfar Y. et al. Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir for treatment of HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis // Gastro-enterology. 2017. Vol. 153, N 1. P. 49-52.e5. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ga-stro.2017.03.006

32. Gragnani L., Visentini M., Fognani E. et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia // Hepatology. 2016. Vol. 64, N 5. P. 1473-1482.

33. Boglione L., Cusato J., Pinna S.M. et al. Role of ribavirin in the treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with interferon-free regimens // Arch. Virol. 2018. Vol. 163, N 4. P. 961-967. DOI: https://doi.org/10.1007/s00705-017-3684-7

34. Cornella S.L., Stine J.G., Kelly V. et al. Persistence of mixed cryoglobulinemia despite cure of hepatitis C with new oral antiviral therapy including direct-acting antiviral sofosbuvir: a case series // Postgrad. Med. 2015. Vol. 127, N 4. P. 413-417. DOI: https://doi.org/10.1080/00325481.2015.1021660

35. Ramos-Casals M., Zignego A.L., Ferri C. Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2017. Vol. 66, N 6. P. 1282-1299. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2017.02.010

36. Gragnani L., Fognani E., Piluso A. et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study // Hepatology. 2015. Vol. 61, N 4. P. 1145-1153. DOI: https://doi. org/10.1002/hep.27623

37. Bonacci M., Lens S., Londono M.C. et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 15, N 4. P. 575-583. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158

38. Bonacci M., Lens S., Marino Z. et al. Long-term outcomes of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure // Gastroenterology.

2018. Vol. 155, N 2. P. 311-315. DOI: https://doi.Org/10.1053/j.gastro.2018. 04.024

39. Stubbs A., Kowal C., Askari A. Achieving sustained viral remission in patients with chronic HCV infection and cryoglobulinemia vasculitis does not always correlate with normalization of the serologic markers // J. Clin. Cell. Immunol. 2018. Vol. 9, N 5. P. 562. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000562

40. Ким И.Г. Фролова Н.Ф. Володина Е.В. и др. Успешное лечение и длительный мониторинг пациента с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией. Клиническое наблюдение // Нефрология и диализ. 2019. Т. 21, N 4. С. 450-457. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2019-4-450-457

41. Sollima S., Milazzo L., Vassalini P. et al. Recurrence of mixed cryoglobu-linaemia vasculitis following influenza vaccination despite clearance of hepatitis C virus infection // Clin. Exp. Reumatol. 2018. Vol. 111, N 2. P. 161-162. PMID: 29185964.

42. Visentini M., Quartuccio L., Del Padre M. et al. Late relapses of hepatitis C virus-cured mixed cryoglobulinaemia associated with infection or cancer // Rheumatology (Oxford). 2018. Vol. 57, N 10. P. 1870-1871. DOI: https://doi.org/10.1093/ rheumatology/key157

43. Ghosn M., Palmer M.B., Najem C.E. et al. New-onset hepatitis C virus-associated glomerulonephritis following sustained virologic response with direct-acting antiviral therapy // Clin. Nephrol. 2017. Vol. 87, N 5. P. 261-266. DOI: https://doi. org/10.5414/CN109019

44. Comarmond C., Garrido M., Pol S. Direct acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus induced cryoglobulinemia vas-culitis // Gastroenterology. 2017. Vol. 152, N 8. P. 2052-2062. DOI: https://doi. org/10.1053/j.gastro.2017.02.037

45. Landau D.-A., Saadoun D., Halfon Ph. et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, N 2. P. 604-611. DOI: https://doi.org/10.1002/ art.23305

46. Del Padre M., Todi L., Mitrevski M. et al. Reversion of anergy signatures in clonal CD21low B cells of mixed cryoglobulinemia after clearance of HCV viremia // Blood. 2017. Vol. 130, N 1. P. 35-38. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-77128

47. Sang A., Niu H., Cullen J. et al. Activation of rheumatoid factor-specific B cells is antigen dependent and occurs preferentially outside of germinal centers in the lu-pusprone NZM2410 mouse model // J. Immunol. 2014. Vol. 193, N 4. P. 1609-1621. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1303000

48. Giannelli F., Moscarella S., Giannini C. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation // Blood. 2003. Vol. 102, N 4. P. 1196-1201. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1537

49. Chowdhury R., Tsen A. Recurrent mixed cryoglobulinemia despite sustained virologic response to treatment: a case report // Am. J. Kidney Dis. 2017. Vol. 70, N 2. P. 301-304. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2017.01.041

50. Bichard P., Ounanian A., Girard M. et al. High prevalence of hepatitis C virus RNA in the supernatant and the cryoprecipitate of patients with essential and secondary type II mixed cryoglobulinemia // J. Hepatol. 1994. Vol. 21, N 1. P. 58-63. DOI: https://doi.org/10.1016/s0168-8278(94)80137-1

51. Arcaini L., Besson C., Frigeni M. et al. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection // Blood. 2016. Vol. 128, N 21. P. 2527-2532. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-714667

52. Ferri C. Feld J.J., Bondin M., Cacoub P. Expert opinion on managing chronic HCV in patients with non-Hodgkin lymphoma and other extrahepatic malignancies // Antivir. Ther. 2018. Vol. 23, N 2. P. 23-33. DOI: https://doi.org/10.3851/IMP3250

53. Merli M., Carli G., Arcaini L., Visco C. Antiviral therapy of hepatitis C as curative treatment of indolent B-cell lymphoma // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 38. P. 8447-8458. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i38.8447

54. Visentini M., Fiorilli M., Casato M. From the pathogenesis to the cure of indolent B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection: which role for direct-acting antivirals? // Expert Rev. Hematol. 2017. Vol. 10, N 8. P. 719-727. DOI: https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1349607

55. Alric L., Jaccard A., Pol S. et al. Antiviral treatment of HCV-infected patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 10. Article ID e0162965. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162965

56. Frigeni M., Besson C., Visco C. et al. Interferon-free compared to interferon-based antiviral regimens as first-line therapy for B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection // Leukemia. 2020. Vol. 34, N 5. P. 14621466. DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-019-0687-2

57. Santoriello D., Pullela N.K., Uday K.A. et al. Persistent hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis in patients successfully treated with direct-acting antiviral therapy // Kidney Int. Rep. 2018. Vol. 3, N 4. P. 985-990. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.ekir.2018.03.016

58. Tasleem S., Sood G.K. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy // J. Clin. Transl. Hepatol. 2015. Vol. 3, N 2. P. 134-139. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2015.00011

REFERENCES

1. Brouet J.C., Clauvel J.P., Danon F., et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med. 1974; 57 (5): 775-88. DOI: https://doi. org/10.1016/0002-9343(74)90852-3

2. Terrier B., Karras A., Kahn J.E., et al. The spectrum of type I cryoglobulinemia vasculitis: new insights based on 64 cases. Medicine (Baltimore). 2013; 92: 61-8. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e318288925c

3. Davuluri S., Bansal P. Cryoglobulinemic vasculitis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: Stat Pearls Publishing, 2021 Jan 22. PMID: 32310505.

4. Basile U., Napodano C., Marino M., et al. Cryoglobulins: putative effectors of adaptive immune response. Clin Exp Rheumatol. 2021; 39 (2): 171-9. PMID: 33124568

5. Bunchorntavakul C., Mitraniy R., Reddy K.R. Advances in HCV and cryoglobulinemic vasculitis in the era of DAAs: are we at the end of the road? J Clin Exp Hepatol. 2018; 8 (1): 81-94. DOI: https://doi.org/10.1016 / j.jceh.2017.11.012

6. Aguiar M.F., Faria-Janes A.L., Garcia-Brandes G.I., et al. Prevalence of cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis in chronically HCV-infected Brazilian patients. Ann Hepatol. 2019; 18 (5): 685-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j. aohep.2019.04.010

7. Boleto G., Ghillani-Dalbin P., Musset L., et al. Cryoglobulinemia after the era of chronic hepatitis C infection. Semin Arthritis Rheum. 2020; 50 (4): 695-700. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.semarthrit.2020.05.004

8. Caviglia G.P., Sciacca C., Abate M.L., et al. Chronic hepatitis C virus infection and lymphoproliferative disorders: mixed cryoglobulinemia syndrome, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and B-cell non-Hodgkin lymphoma. J Gastroenterol Hepatol. 2015; 30 (4): 742 - 7. DOI: https://doi.org/10.1111/ jgh.12837

9. Dammacco F., Racanelli V., Russi S., Sansonno D. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review. Clin Exp Med. 2016; 16 (3): 233-42. DOI: https://doi.org/10.1007/s10238-016-0410-9

10. De Vita S., Quartuccio L., Fabris M. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia and BLyS upregulation: targeting the infectious trigger, the autoimmune response, or both? Autoimmun Rev. 2008; 8 (2): 95-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.autrev.2008.05.005

11. Dammacco F., Lauletta G., Russi S., et al. Clinical practice: hepatitis C virus infection, cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis. Clin Exp Med. 2019; 19 (1): 1-21. DOI: https://doi.org/10.1007/s10238-018-0536-z

12. Smulski C.R., Eibel H. BAFF and BAFF-receptor in B cell selection and survival. Front Immunol. 2018; 9: 2285. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285

13. Russi S., Vincenti A., Vinella A., et al. CD5/CD20 expression on circulating B cells in HCV-related chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia. Eur J Intern Med. 2019; 66: 48-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.05.016

14. Malik A.M, Mirza I.J, Umar M., Manzoor S. CD81+ exosomes play a pivotal role in the establishment of hepatitis c persistent infection and contribute toward the progression of hepatocellular carcinoma. Viral Immunol. 2019; 32 (10): 453-62. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2019.0077

15. Gulli F., Santini S.A., Napodano C., et al. Cryoglobulin test and cryoglobulinemia hepatitis C-virus related. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017; 9 (1): e2017007. DOI: https://doi.org/10.4084/MJHID.2017.007

16. Rui H.L., Cheng H., Chen Y.P. Influence of experimental conditions on the test results of cryoglobulin. Chin J Lab Med. 2016; 39: 901-5. DOI: https://doi. org/10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2016.12.008

17. Chang M.L., Hu J.H., Chen W.T., et al. Interactive impacts from hepatitis c virus infection and mixed cryoglobulinemia on complement levels. Dig Dis Sci. 2020; 6 (7): 2407-16. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-020-06507-9

18. Basile U., Marino M., Gragnani L., et al. Sentinel biomarkers in HCV positive patients with mixed cryoglobulinemia. J Immunol Methods. 2020; 476: 112687. DOI: https://doi.org/10.1016/jjim.2019.112687

19. Mazzaro C., Mauro E., Ermacora A., et al. Hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. Minerva Med. 2021; 112 (2): 175-87. DOI: https://doi. org/10.23736/S0026-4806.20.07120-7

20. Monti G., Pioltelli P., Saccardo F., et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med. 2005; 165 (1): 101-5. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.165.1.101

21. Petersen T., Riviere S., Malbos S., et al. Subclasses of monoclonal (Type I) immunoglobulin G cryoglobulins: report on two distinct cases with myeloma. Clin Lab 2018; 64 (4): 615-8. DOI: https://doi.org/10.7754/Clin.Lab.2017.! 71043

22. Dammacco F., Tucci F.A., Lauletta G., et al. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryo-globulinemia: a long-term study. Blood. 2010; 116 (3): 343-53. DOI: https://doi. org/10.1182/blood-2009-10-245878

23. Visentini M., Tinelli C., Colantuono S., et al. Efficacy of low-dose rituximab for the treatment of mixed cryoglobulinemia vasculitis: phase II clinical trial and systematic review. Autoimmun Rev. 2015; 14 (10): 889-96. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.autrev.2015.05.013

24. Cacoub P., Comarmond C. New insights into HCV-related rheumatologic disorders: a review. J Adv Res. 2017; 8 (2): 89-97. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jare.2016.07.005

25. Ramunni A., Lauletta G., Brescia P., et al. Double-filtration plasmapheresis in the treatment of leg ulcers in cryoglobulinemia. J Clin Apheresis. 2008; 23 (3): 118-22. DOI: https://doi.org/10.1002/jca.20166

26. Stefanutti C., Vivenzio A., Di Giacomo S., et al. Immunoadsorption apher-esis and immunosuppressive drug therapy in the treatment of complicated HCV-related cryoglobulinemia. J Clin Apheresis. 2009; 24 (6): 241-6. DOI: https://doi. org/10.1002/jca.20222

27. Montero N., Fava A., Rodriguez E., et al. Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5 (5): CD011403. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD011403.pub2

28. Obrisca B., Jurubita R., Sorohan B., et al. Clinical outcome of HCV-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis following treatment with direct acting antiviral agents: a case-based review. Clin Rheumatol. 2019; 38 (12): 3677-87. DOI: https:// doi.org/10.1007/s10067-019-04625-y

29. Zubkin M.L., Abdurakhmanov D.T., Sagalova O.I., et al. Persistent mixed cryoglobulinemia after successful antiviral treatment of chronic hepatitis C virus infection: what's the next? Scand J Gastroenterol. 2018; 53 (7): 883-4. DOI: https://doi.org/10 .1080/00365521.2018.1477988

30. Comarmond C., Cacoub P., Saadoun D. Treatment of chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia vasculitis at the era of direct-acting antivirals. Ther Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1-11. DOI: https://doi.org/10.1177/1756284820 942617

31. Saadoun D., Pol S., Ferfar Y., et al. Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir for treatment of HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology. 2017; 153 (1): 49-52.e5. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.03.006

32. Gragnani L., Visentini M., Fognani E., et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology. 2016l; 64 (5): 1473-82.

33. Boglione L., Cusato J., Pinna S.M., et al. Role of ribavirin in the treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with interferon-free regimens. Arch Virol. 2018; 163 (4): 961-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s00705-017-3684-7

34. Cornella S.L., Stine J.G., Kelly V., et al. Persistence of mixed cryoglobulinemia despite cure of hepatitis C with new oral antiviral therapy including direct-acting antiviral sofosbuvir: a case series. Postgrad Med. 2015; 127 (4): 413-7. DOI: https://doi. org/10.1080/00325481.2015.1021660

35. Ramos-Casals M., Zignego A.L., Ferri C. Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2017; 66 (6): 1282-99. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jhep.2017.02.010

36. Gragnani L., Fognani E., Piluso A., et al. Long-term effect of HCV eradication in patients with mixed cryoglobulinemia: a prospective, controlled, open-label, cohort study. Hepatology. 2015; 61 (4): 1145-53. DOI: https://doi.org/10.1002/hep. 27623

37. Bonacci M., Lens S., Londono M.C., et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15 (4): 575-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.09.158

38. Bonacci M., Lens S., Marino Z., et al. Long-term outcomes of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure. Gastroenterology. 2018; 155 (2): 311-5. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.024

39. Stubbs A., Kowal C., Askari A. Achieving sustained viral remission in patients with chronic HCV infection and cryoglobulinemic vasculitis does not always correlate with normalization of the serologic markers. J Clin Cell Immunol. 2018; 9 (5): 562. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000562

40. Kim I.G., Frolova N.F., Volodina E.V., Stolyarevich E.S., et al. Successful treatment and long-term monitoring of patient with cryoglobulinemic vasculitis, associated with chronic HCV infection. Clinical observation. Nefrologiya i dializ [Nephrology and Dialysis]. 2019; 21 (4): 450-7. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2019-4-450-457 (in Russian)

41. Sollima S., Milazzo L., Vassalini P., et al. Recurrence of mixed cryoglobu-linaemia vasculitis following influenza vaccination despite clearance of hepatitis C virus infection. Clin Exp Reumatol. 2018; 111 (2): 161-2. PMID: 29185964.

42. Visentini M., Quartuccio L., Del Padre M., et al. Late relapses of hepatitis C virus-cured mixed cryoglobulinaemia associated with infection or cancer. Rheumatology (Oxford). 2018; 57 (10): 1870-1. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/ key157

43. Ghosn M., Palmer M.B., Najem C.E., et al. New-onset hepatitis C virus-associated glomerulonephritis following sustained virologic response with direct-acting antiviral therapy. Clin Nephrol. 2017; 87 (5): 261-6. DOI: https://doi.org/10.5414/ CN109019

44. Comarmond C., Garrido M., Pol S. Direct acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virus induced cryoglobulinemia vas-culitis. Gastroenterology. 2017; 152 (8): 2052-62. DOI: https://doi.org/10.1053/j. gastro.2017.02.037

45. Landau D.-A., Saadoun D., Halfon Ph., et al. Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis in patients with sustained viral response. Arthritis Rheum. 2008; 58 (2): 604-11. DOI: https://doi.org/10.1002/art.23305

46. Del Padre M., Todi L., Mitrevski M., et al. Reversion of anergy signatures in clonal CD21low B cells of mixed cryoglobulinemia after clearance of HCV viremia. Blood. 2017; 130 (1): 35-8. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-77128

47. Sang A., Niu H., Cullen J., et al. Activation of rheumatoid factor-specific B cells is antigen dependent and occurs preferentially outside of germinal centers in the lu-pusprone NZM2410 mouse model. J Immunol. 2014; 193 (4): 1609-21. DOI: https:// doi.org/10.4049/jimmunol.1303000

48. Giannelli F., Moscarella S., Giannini C. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation. Blood. 2003; 102 (4): 1196-201. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1537

49. Chowdhury R., Tsen A. Recurrent mixed cryoglobulinemia despite sustained virologic response to treatment: a case report. Am J Kidney Dis. 2017; 70 (2): 301-4. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2017.01.041

50. Bichard P., Ounanian A., Girard M., et al. High prevalence of hepatitis C virus RNA in the supernatant and the cryoprecipitate of patients with essential and secondary type II mixed cryoglobulinemia. J Hepatol. 1994; 21 (1): 58-63. DOI: https:// doi.org/10.1016/s0168-8278(94)80137-1

51. Arcaini L., Besson C., Frigeni M., et al. Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Blood. 2016; 128 (21): 2527-32. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-714667

52. Ferri C. Feld J.J., Bondin M., Cacoub P. Expert opinion on managing chronic HCV in patients with non-Hodgkin lymphoma and other extrahepatic malignancies. Antivir Ther. 2018; 23 (2): 23-33. DOI: https://doi.org/10.3851/IMP3250

53. Merli M., Carli G., Arcaini L., Visco C. Antiviral therapy of hepatitis C as curative treatment of indolent B-cell lymphoma. World J Gastroenterol. 2016; 22 (38): 8447-58. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i38.8447

54. Visentini M., Fiorilli M., Casato M. From the pathogenesis to the cure of indolent B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection: which role for direct-acting antivirals? Expert Rev Hematol. 2017; 10 (8): 719-27. DOI: https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1349607

55. Alric L., Jaccard A., Pol S., et al. Antiviral treatment of HCV-infected patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. PLoS One. 2016; 11 (10): e0162965. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0162965

56. Frigeni M., Besson C., Visco C., et al. Interferon-free compared to interferon-based antiviral regimens as first-line therapy for B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Leukemia. 2020; 34 (5): 1462-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41375-019-0687-2

57. Santoriello D., Pullela N.K., Uday K.A., et al. Persistent hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis in patients successfully treated with direct-acting antiviral therapy. Kidney Int Rep. 2018; 3 (4): 985-90. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ekir.2018.03.016

58. Tasleem S., Sood G.K. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy. J Clin Transl Hepatol. 2015; 3 (2) 134-9. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2015.00011