CC BY
5
Случай из практики
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13031
Случай успешного лечения тяжелой гипертриглицеридемии
^ В.К. Зафираки
Кафедра терапии № 1 ФПК и ППС ФГБОУВО "Кубанский государственный медицинский университет " Минздрава России, Краснодар
Представлено клиническое наблюдение пациента с тяжелой гипертриглицеридемией (V типа по фенотипической классификации Фредриксона) на фоне впервые выявленного сахарного диабета 2-го типа. Снижения уровня триглицеридов в 68 раз от исходного и достижения его оптимальных значений удалось достигнуть за счет сочетания медикаментозной терапии (фиксированная комбинация розувастатина и фенофибрата — Супрозафен) и строгого выполнения мероприятий, направленных на коррекцию образа жизни пациента. Ключевые слова: тяжелая гипертриглицеридемия, сахарный диабет, нормализация липидного профиля, комбинированная гиполипидемическая терапия.
Введение
Первые десятилетия XXI века связаны с большими успехами в лечении и профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), достигнутыми благодаря широкому применению ста-тинов и других лекарственных препаратов, снижающих уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Однако, несмотря на достижение оптимальных уровней холестерина (ХС) ЛПНП, у многих пациентов сохраняется высокий остаточный сердечно-сосудистый риск (ССР), связанный с целым рядом иных факторов, влияющих на развитие и прогрессирование атеросклероза, таких как курение, неконтролируемая артериальная гипертония, сахарный диабет (СД), хроническое персистирующее воспаление, гиперлипопротеинемия (а), гипертриглицеридемия (ГТГ) и др. [1].
Недавно опубликованные результаты крупных клинических, эпидемиологических и генетических исследований существенно дополняют наши представле-
Контактная информация: Зафираки Виталий Константинович, vzaphir@mail.ru
ния о роли липопротеидов, богатых тригли-церидами (ТГ), а также их метаболических остатков (ремнантов) в атерогенезе [2—4]. У лиц с расчетным уровнем ремнантного ХС >1,5 ммоль/л (в сравнении с его уровнем <0,5 ммоль/л) отношение рисков составляет 4,2 для инфаркта миокарда, 1,8 — для ишемического инсульта и 4,8 — для атеросклеротических заболеваний периферических артерий [5]. При уровне ТГ >2,3 ммоль/л и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <0,8 ммоль/л риск развития ишемической болезни сердца возрастает более чем в 10 раз, несмотря на достижение оптимальных уровней ХС ЛПНП [6]. Кроме того, клиническое значение ГТГ определяется ее ролью 3-й по частоте причины развития острого панкреатита [7]. В качестве новых биомаркеров, вносящих вклад в прогнозирование течения атеросклероза, липопротеиды, богатые ТГ, становятся приоритетными терапевтическими мишенями, воздействие на которые призвано дополнить результаты достижения оптимальных уровней ХС ЛПНП у лиц с высоким риском АССЗ.
Тяжелая гнпертрнглнцерндемня
Клиническое наблюдение
Пациент К., 1985 года рождения, обратился к кардиологу в связи с плохо контролируемой артериальной гипертонией: при домашних измерениях артериальное давление (АД) находилось в диапазоне 135—150/90—100 мм рт. ст. на фоне терапии лозартаном и небивололом. Кроме того, беспокоили ощущение покалывания, онемения в кистях и стопах, зябкость нижних конечностей.
Из анамнеза: периодическое повышение АД до 140—150 мм рт. ст. отмечает в последние 15 лет, максимально до 200/110 мм рт. ст. Антигипертензивные лекарственные препараты принимает непостоянно, курсами. Лозартан 50 мг/сут и небиволол 5 мг/сут принимает в течение последних 2,5 мес, целевых уровней АД не достигает. Не курит. Алкоголь употребляет в виде пива и вина, в расчете на чистый этанол 200—300 мл/нед. В рационе — значительное количество полуфабрикатов, кондитерских изделий, продуктов с высоким содержанием животных жиров (мясо-молочный рацион). Ведет малоподвижный образ жизни, в юности занимался физкультурой и спортом. Масса тела стабилизировалась в диапазоне 100—108 кг на протяжении последних 8 лет, увеличение массы тела началось с юношеского возраста.
Данные за 2017 г. (из архивной медицинской документации): индекс массы тела (ИМТ) 35,7 кг/м2, окружность талии 101 см. Глюкоза 5,73 ммоль/л, гликирован-ный гемоглобин 5,3%, ХС 8,4 ммоль/л, ТГ 5,99 ммоль/л, креатинин 78,2 мкмоль/л. Тест толерантности к глюкозе: натощак 5,67 ммоль/л, через 60 мин после нагрузки 75 г глюкозы — 13,43 ммоль/л, через 120 мин — 7,32 ммоль/л.
При осмотре: ожирение с преимущественным отложением жира в области живота. Рост 170 см, масса тела 105 кг, ИМТ 36,3 кг/м2. Окружность талии 114 см. Кожные покровы обычной окраски, высыпаний нет. Отеки отсутствуют. Грудная клетка визуально не изменена, аускультативно ды-
хание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 17 в 1 мин. Ритм сердца правильный, тоны приглушены, шумы не выслушиваются. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 69 в 1 мин; АД 164/98 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет подкожного и абдоминального жира. Печень выступает на 2 см из-под реберной дуги, безболезненна при пальпации. Симптом поколачивания отрицательный. Стул и мочеиспускание без особенностей.
Данные лабораторных и инструментальных методов диагностики от 18.10.22: глюкоза 13,3 ммоль/л, гликированный гемоглобин 9,4%, тиреотропный гормон 4,01 мкМЕ/мл, ХС 25,3 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,4 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,2 ммоль/л, ТГ 46,7 ммоль/л, креатинин 68,3 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза 33,3 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза 5,4 ЕД/л. В лабораторном отчете описан хилез плазмы. В моче обнаружена микроальбуминурия 100 мг/л, а также глюкозурия 3 ммоль/л.
Электрокардиография: синусовый ритм, ЧСС 65 в 1 мин; нормальное положение электрической оси сердца.
Эхокардиография: конечно-диастоличе-ский размер левого желудочка 47 мм, левое предсердие 42 мм, индекс массы миокарда левого желудочка 81,9 г/м2, фракция выброса левого желудочка 63%, нарушений локальной сократимости, клапанной патологии не выявлено.
При триплексном сканировании брахио-цефальных артерий атеросклеротических поражений не обнаружено.
Эндокринологом диагностирован впервые выявленный СД 2-го типа, неврологом — диабетическая дистальная полиневропатия нижних конечностей. Пациент был направлен на консультацию к липидо-логу по поводу тяжелой ГТГ. Выявленные нарушения липидного обмена (гиперхоле-стеринемия, тяжелая ГТГ, гиперхиломикронемия, гипоальфалипопротеинемия) были расценены как вторичные, связанные с СД. Однако, несмотря на столь оче-
-Лечебное дело шз|!
видную предпосылку для выявленных ли-пидных нарушений, как нелеченый СД 2-го типа, при очень высоком уровне ТГ, превышающем 10 ммоль/л, высока вероятность сочетания моногенных причин и вторичных факторов, особенно у лиц молодого возраста [8]. Можно полагать, что описанный случай представляет собой V тип дислипидемии по фенотипической классификации Фредриксона. Такой фенотип дислипидемии является тяжелой ГТГ, связанной с высокими концентрациями липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикронов. В литературе описана связь данного типа дислипидемии с мутациями генов липопротеинлипазы, аполипопротеинов C2 и А5, а также фактора созревания липазы 1. V тип дисли-пидемии, встречающийся у взрослых лиц, имеет фенотипическое сходство с I типом, который встречается у детей (тяжелая ГТГ за счет хиломикронов). Однако при V типе вклад в ГТГ помимо хиломикронов вносят также ЛПОНП. В отличие от IIA, IIB и III типов дислипидемии по классификации Фредриксона V тип не считается атероген-ным, но связан с высоким риском острого панкреатита. В то же время в рассматриваемом случае в анамнезе отсутствовали указания на госпитализации по поводу острого панкреатита — вероятно, из-за непродолжительного существования тяжелой ГТГ.
В ходе консультации липидолога проведена беседа с акцентом на тех факторах образа жизни, которые вызывают/усугубляют ГТГ и СД 2-го типа: избыточная масса тела, малоподвижность, высококалорийное несбалансированное питание с преобладанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов, прием алкоголя. Повторное биохимическое исследование крови было выполнено через 4 сут после первого на фоне полного исключения алкоголя и значительного снижения потребления легкоусвояемых углеводов и продуктов с высоким содержанием жиров, в отсутствие приема гиполипидемических препаратов. За столь непродолжительный срок про-
изошли существенные положительные изменения в липидограмме: общий ХС 20,3 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,6 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,1 ммоль/л, ТГ 19,4 ммоль/л, что демонстрирует высокую вариабельность уровня ТГ в крови в зависимости от воздействия факторов образа жизни, прежде всего алкоголя и питания.
Кроме рекомендаций, относящихся к образу жизни (гипокалорийный рацион питания с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов, полный отказ от алкоголя, контроль массы тела, физические тренировки), пациенту была назначена гипотензивная терапия (фиксированная комбинация телмисартана 80 мг и гидро-хлоротиазида 12,5 мг), гиполипидемическая терапия (фиксированная комбинация ро-зувастатина 10 мг и фенофибрата 145 мг (Супрозафен)), а также метформин пролонгированного действия в дозе 1000 мг/сут по назначению эндокринолога.
На повторном визите через 2 мес: снижение массы тела на 12 кг (на момент визита масса тела 93 кг), уменьшение окружности талии на 6 см (со 114 до 108 см). Лабораторные показатели: глюкоза 6,37 ммоль/л, общий ХС 2,33 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,97 ммоль/л, ХС ЛПНП 1,05 ммоль/л, ТГ 0,69 ммоль/л. В результате проведенного лечения и коррекции факторов образа жизни за 2 мес удалось снизить уровень ТГ в 68 раз от исходного. Полный отказ от алкоголя, регулярные физические тренировки (как аэробные, так и тренировки с отягощениями), снижение массы тела, резкое ограничение в пище легкоусвояемых углеводов и значительное ограничение любых жиров, в том числе растительных, — всё это в сочетании с комбинированной гиполипи-демической терапией и сахароснижающей терапией (фиксированная комбинация ро-зувастатина и фенофибрата — Супрозафен 10/145 мг и метформин пролонгированного действия — глюкофаж лонг 1000 мг/сут) обеспечило снижение уровня ТГ в крови в десятки раз, а также значительно улучшило гликемический профиль.
Тяжелая гнпертрнглнцерндемня
Обсуждение
Наиболее важный принцип лечения пациентов с ГТГ — управление факторами образа жизни, способными приводить к повышению уровня ТГ [9, 10]. Это прежде всего ожирение и метаболический синдром, обусловленные низкой физической активностью и избыточным питанием с высоким содержанием жиров и/или продуктов с высоким гликемическим индексом, а также употребление алкоголя. Ожирение и метаболический синдром являются преморбидными состояниями, связанными с повышенным риском СД в будущем, который и сам часто сопровождается ГТГ. Существует целый ряд лекарственных препаратов, способных повышать уровень ТГ, поэтому при сборе анамнеза у пациента с ГТГ всегда следует уточнять, какие препараты и в каких дозах он принимает. К ГТГ может приводить прием глюкокортикосте-роидов, тиазидных диуретиков, неселективных Р-блокаторов, эстрогенов, тамо-
ксифена, секвестрантов желчных кислот, циклофосфамида, антиретровирусных препаратов, антипсихотических средств II поколения (клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и др.). Другими факторами, способствующими развитию вторичной ГТГ, являются заболевания почек (нефро-тический синдром, уремия, гломерулонеф-рит), гипотиреоз, беременность (особенно в III триместре), парапротеинемия и системная красная волчанка [11].
Первый и важнейший практический шаг по изменению образа жизни пациентов с высоким уровнем ТГ состоит в прекращении употребления алкоголя в любом виде и количестве. Повышение физической активности является еще одним краеугольным камнем рекомендаций по коррекции образа жизни при ГТГ и связано со множеством дополнительных полезных метаболических и оздоровительных эффектов, не сводимых лишь к улучшению липидного профиля. Что касается диеты, то наиболее
Таблица 1. Модификация образа жизни и оценка ответа по снижению уровня ТГ у пациентов с ГТГ [11]
Вмешательство в образ жизни Снижение уровня ТГ, % Ответ на вмешательство
Снижение массы тела <70 Хотя у большинства пациентов на фоне снижения массы тела уровень ТГ снижается на 10-20%, у некоторых пациентов его снижение может достигать 70%
Изменение питания (включая ограничение алкоголя или полный отказ от него) >70 Величина ответа изменчива и зависит от исходного уровня ТГ и от степени приверженности диетическим рекомендациям
Физическая активность <30 Величина ответа изменчива и зависит от типа, продолжительности и интенсивности физической активности
Таблица 2. Рекомендации по изменению образа жизни при ГТГ [11]
Параметр ТГ <5,6 ммоль/л ТГ 5,6—11,3 ммоль/л ТГ >11,3 ммоль/л
Потребление сахара, % калорий <6 <5 Исключить
Потребление жиров, % калорий 30-35 20-25 10-15
Алкоголь Ограничить Полностью исключить Полностью исключить
Аэробные физические нагрузки Не менее 150 мин/нед умеренных физических нагрузок или 75 мин/нед интенсивных физических нагрузок
Снижение массы тела от исходной Снизить на 5-10%
Таблица 3. Сравнение эффективности фенофибрата, статинов и эзетимиба (в %) [10]
Механизм действия
Статины (ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который в синтезе
[ участвует тезе ХС)
Эзетимиб (селективно ингибирует абсорбцию
ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике)
Фенофибрат (активирует работу клеточных PPAR-a, которые нормализуют метаболизм липидов)
Снижение концентрации ХСЛПНП 18-55 15-30 5-20
Снижение уровня ТГ 7-20 3-5 20-50
Увеличение уровня ХС ЛПВП 5-15 3-5 10-20
Увеличение размеров частиц ЛПНП Нет Нет 50
Обозначения: PPAR-a - рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, a. Здесь и на рисунке: ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза.
важным принципом является снижение потребления калорий (табл. 1, 2). Рафинированные продукты с высоким содержанием углеводов, а также сахароза и фруктоза способны значительно повышать уровень ТГ, поэтому предпочтительны богатые клетчаткой продукты с низким гликемиче-ским индексом [12]. Следует стремиться к замене насыщенных жиров на моно- и полиненасыщенные везде, где это возможно, а также избегать трансжиров. Продукты, богатые насыщенными жирными кислотами (тропические масла, жирное или переработанное мясо, кондитерские изделия, сливки и масло), должны быть заменены на овощи, цельнозерновые продукты и рыбу. Предпочтительны мононенасыщенные (оливковое масло extra virgin) и полиненасыщенные (нетропические растительные масла) жиры. Однако данные рандомизированных контролируемых исследований, которые бы подтверждали эти конкретные диетические рекомендации, отсутствуют. Для пациентов с тяжелой ГТГ и гиперхиломикронемией натощак общее количество жиров в рационе должно быть максимально снижено (<30 г/сут). Поскольку ТГ со среднецепочечными жирными кислотами (с 6-12-углеродными атомами в цепи) непосредственно транспортируются в печень по воротной вене, минуя образование хи-
ломикронов, их применение в рационе также может быть рассмотрено [11].
Все известные липидснижающие препараты (статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9 (пропротеиновая конвертаза суб-тилизин/кексин типа 9), фибраты, ю3-жир-ные кислоты и ниацин) в разной степени влияют на уровень ТГ. Влияние на уровень ТГ препаратов, снижающих уровень ЛПНП, таких как статины, эзетимиб и ингибиторы PCSK9, обычно весьма умеренное — снижение на 5—15% [9, 10]. В то же время фибраты, ю3-жирные кислоты и ниа-цин оказывают более выраженное влияние на ТГ, снижая их концентрацию на 25—45% (табл. 3).
Существуют 2 различных клинических аспекта снижения уровня ТГ: первый имеет целью снизить риск АССЗ, второй — риск острого панкреатита. Хотя препараты, снижающие уровень ЛПНП, оказывают лишь умеренное влияние на ТГ, тем не менее они снижают риск АССЗ у пациентов как с ГТГ, так и без нее [13]. После достижения целевого уровня ХС ЛПНП следует решить, будет ли остаточный риск развития острого панкреатита и/или АССЗ, связанный с ТГ, достаточно высоким, чтобы обосновать начало приема специфических препаратов, назначаемых именно с целью снижения уровня ТГ, таких как фибраты и ю3-жирные кислоты. Фибраты способны снижать уро-
Алгоритм коррекции ГТГ [10]. * Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. ю3-ПНЖК — ю3-полиненасыщенные жирные кислоты.
вень ТГ вплоть до 70% от исходного, хотя ответ на лечение весьма вариабелен [14]. Риск АССЗ фибраты снижают как в виде монотерапии, так и в комбинации со ста-тинами (эффект был продемонстрирован у пациентов с ГТГ и низким уровнем ХС ЛПВП), хотя доказательная база для этих эффектов не так значительна, как у стати-нов [15, 16]. Многие липидные клиники в США и Канаде рассматривают назначение терапии фибратами у пациентов с повышенным риском АССЗ и сохраняющейся ГТГ (ТГ >2,3 ммоль/л), несмотря на модификацию образа жизни и достижение целевого уровня ХС ЛПНП [17]. Высокие дозы ю3-жирных кислот (>2 г/сут) могут снижать уровень ТГ, но их эффект вариабелен. Недавно опубликованы результаты исследования REDUCE-IT, в котором было продемонстрировано, что 4 г икосапента этила (васцепа) в течение 4,9 года снизили риск связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых событий на 25% у пациентов высокого риска с повышенным уровнем ТГ, несмотря на терапию статинами [18].
Российские клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена, опуб-
ликованные в 2023 г., пациентам высокого и очень высокого ССР при ГТГ предписывают в качестве гиполипидемической терапии первой линии назначение статинов, а в дальнейшем, при сохраняющемся на фоне статинотерапии уровне ТГ >2,3 ммоль/л, добавление фенофибрата (рисунок) [10]. Причем в случае назначения комбинированной терапии статин + фенофибрат рекомендуется применение фиксированной комбинации (в России зарегистрирована фиксированная комбинация ро-зувастатина и фенофибрата в дозах 5/145 и 10/145 мг — Супрозафен). При тяжелой ГТГ (ТГ >5,0 ммоль/л) рекомендовано сразу назначать комбинацию фенофибрата и препарата ю3-полиненасыщенных жирных кислот (в РФ представлены единственным лекарственным препаратом Омакор). При этом подразумевается, что в случае принадлежности пациента к категории высокого или очень высокого ССР он будет получать еще и статин с целевым уровнем ХС ЛПНП <1,8 и <1,4 ммоль/л соответственно, т.е. находиться на тройной гиполипи-демической терапии. В этом случае также возможно применение фиксированной
комбинации розувастатина и фенофибрата (Супрозафен), так как известно, что использование фиксированных комбинаций повышает приверженность лечению [19]. В описанном случае наличие СД с поражением органов-мишеней (периферической нервной системы и почек) позволило отнести пациента к категории очень высокого ССР, даже несмотря на отсутствие субклинического атеросклероза.
Заключение
Приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует развитие в течение нескольких лет тяжелой ГТГ сложного патогенеза
(вторичная на фоне СД 2-го типа, в сочетании с неблагоприятными факторами образа жизни, способствующими развитию ГТГ, и вероятным полигенным характером предрасположенности). Применение ро-зувастатина с фенофибратом в виде фиксированной комбинации (Супрозафен) в сочетании со строгим выполнением мероприятий, направленных на коррекцию играющих роль в развитии ГТГ факторов образа жизни, позволило достигнуть нормализации липидного профиля у пациента.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
A Case of Successful Treatment of Severe Hypertriglyceridemia V.K. Zafiraki
This article presents a case of severe hypertriglyceridemia (type V dyslipidemia according to Fredrickson classification), associated with type 2 diabetes mellitus. The reduction of triglyceride level by 68 times from the initial level and achievement of its optimal value were accomplished with the help of a combination of drug therapy (Suprosafen, a fixed combination of rosuvastatin and fenofibrate) and strict adherence to measures aimed at correcting the patient's lifestyle.
Key words: severe hypertriglyceridemia, diabetes mellitus, normalization of lipid profile, combined lipid-lowering therapy.
