CC BY
56
Случай успешного лечения мукормикоза легких у ребенка
с апластической анемией
Е.А. Никитина1, Н.Н. Климко2, А.С. Колбин3, Э.Г. Бойченко1, И.А. Гарбузова1, М.В. Голубева1, Т.С. Богомолова2
Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург; 2ГБОУВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»
Минздрава России, Санкт-Петербург; ^медицинский факультет ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Контакты: Екатерина Андреевна Никитина [email protected]
Мукормикоз (зигомикоз) характеризуется высокой летальностью у иммунокомпрометированных больных. Представлен клинический случай успешного лечения мукормикоза у 11-летнего ребенка со сверхтяжелой формой идиопатической апластической анемии. Диагноз инвазивного микоза был установлен на основании критериев EORTC 2008. При компьютерной томографии определена субтотальная инфильтрация правого легкого. При исследовании бронхоальвеолярного лаважа выделили Lichtheimia corymbifera. В результате длительной комбинированной антифунгальной терапии липидным комплексом амфотерицина B и по-законазолом удалось добиться полного купирования клинико-лабораторных и инструментальных проявлений мукормикоза и продолжить успешное лечение апластической анемии.
Ключевые слова: мукормикоз, апластическая анемия, амфотерицин B, позаконазол, дети
Successful treatment of pulmonary mucormycosis in a child with aplastic anemia
Ye.A. Nikitina1, N.N. Klimko2, A.S. Kolbin3, E.G. Boychenko', I.A. Garbuzova1, M.V. Golubeva1, T.S. Bogomolova2
'Children Municipal Hospital № 1, Saint Petersburg;
2I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg;
3Saint Petersburg State University
Mucormycosis (zygomycosis) is a frequently fatal fungal infection in immunocompromized patients. We describe a case of a successfull treatment of pulmonary mucormycosis in 11-year-child with a very severe aplastic anemia. The diagnosis of invasive mycosis has been proved according to EORTC 2008 criteria. Computed tomography showed bilobar right-sided pulmonary infiltration. Lichtheimia corymbifera cultured from BAL. The child achieved complete clinical, laboratory and instrumental response on long-term amphotericin B lipid-formula-ted therapy combined with posaconazole.
Key words: mucormycosis, aplastic anemia, amphotericin B, posaconazole, children
Актуальность
У больных с онкогематологической патологией проблема инвазивных микозов (ИМ) приобрела особую актуальность после внедрения в клиническую практику программ интенсивной полихимиотерапии. Частота грибковых инфекций в отделениях онкологии, гематологии и трансплантации достигает 15—20 % [1]. До недавнего времени наиболее частыми этиологическими агентами были Candida spp. и Aspergillus spp. Однако в последние годы отмечено нарастание частоты выделения возбудителей, вызывающих такие редкие инфекции, как мукормикоз. Количество сообщений о результатах лечения мукормикоза у детей в отечественной и зарубежной литературе крайне ограниченно. В связи с этим целью настоящей публикации явилось описание собственного клинического наблюдения успешного лечения доказанного легочного мукормикоза у ребенка со сверхтяжелой формой апластической анемии.
Пациенты и методы
Представлено описание клинического случая успешного лечения мукормикоза у ребенка, получившего курс иммуносупрессивной терапии (ИСТ) по поводу апластической анемии в отделении гематологии, онкологии и химиотерапии Детской городской больницы № 1 г. Санкт-Петербурга. Для постановки диагноза ИМ использовали критерии Европейской организации по изучению и лечению рака (ЕОЯТС) и Национального института здоровья США (№Н) [2]. Общим клиническим критерием мукормикоза являлась персистирующая более 96 ч лихорадка, рефрактерная к назначению антибиотиков широкого спектра действия. Клиническими критериями мукормикоза нижних дыхательных путей считали признаки инфекции нижних дыхательных путей, такие как кашель, хрипы в легких и обнаружение инфильтратов при компьютерной томографии (КТ). Мукормикоз считали доказанным, если при гистопатологическом исследо-
вании была установлена инфекция глубоких тканей: присутствие в тканях широких (10—15 мкм), нечасто септированных тонкостенных гиф и выделение из стерильного в норме биосубстрата грибов рода Мисог культуральным методом.
Описание клинического случая
Пациент 11 лет поступил в клинику 01.09.2011 с жалобами на бледность кожных покровов, кожный геморрагический синдром, рецидивирующие лакунарные ангины (2 эпизода за предшествующие 3мес). В анализе крови при поступлении — панцитопения, агранулоцитоз (таблица). При цитологическом и гистологическом исследовании костного мозга — аплазия кроветворения. На основании клинико-гематологических данных был установлен диагноз сверхтяжелой формы апластической анемии. Через неделю от момента поступления у ребенка на фоне агра-нулоцитоза развилась фебрильная лихорадка и тяжелая некротическая ангина, потребовавшая массивной антибактериальной терапии (меропенем, амикацин, ванкомицин).
Лабораторные показатели пациента при поступлении и через 8 мес от начала лечения
Лабораторный параметр При поступлении Через 8 мес
Гемоглобин (г/л) 57 100
Лейкоциты (х 109/л) 1,5 5,2
Абсолютное число нейтрофилов (кл/мкл) < 200 > 1500
СОЭ (мм/ч) 75 16
Тромбоциты (х 109/л) 10 60
Мочевина (мг/дл) 36 57
Креатинин (мг/дл) 0,5 1,1
В связи с отсутствием родственного совместимого донора после купирования инфекционного процесса был инициирован курс ИСТантитимоцитарным иммуноглобулином (ATGAM), циклоспорином и глюкокортикосте-роидами. Перед началом ИСТ было проведено обследование для исключения ИМ: мультиспиральная КТ (МСКТ) грудной клетки и исследование крови на галактоманнан. Признаков очагового или инфильтративного поражения легких выявлено не было. Галактоманнан в сыворотке — отрицательный. С 16-х суток пребывания в стационаре ребенку была инициирована первичная антифунгальная профилактика вориконазолом с учетом высокого риска развития инвазивного аспергиллеза. Через 2 нед от начала ИСТ развился сухой малопродуктивный кашель. При аускультативном обследовании определялось ослабление дыхания и влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах правого легкого. При рентгенографии легких выявлена инфильтрация в средней доле (Б4, 55) правого легкого (рис. 1). На МСКТ грудной клетки — тотальная инфильтрация правого легкого смешанного характера
Рис. 1. Рентгенограмма грудной клетки через двое суток от появления дыхательной симптоматики
(интерстициальная с элементами альвеолярной), симптом «булыжной мостовой», участок уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» на фоне выраженного усиления и отека междолькового интерстиция, а также выраженная прикорневая инфильтрация с элементами аденопатии бронхопульмональных лимфатических узлов (рис. 2).
При бронхоскопии визуализированы грибковые разрастания в нижнедолевом бронхе справа, обтурирующие просвет. При микроскопии биоптата был обнаружен обильный несептированный мицелий, ветвящийся под прямым углом, а при посеве бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) выделена Lichtheimia corymbifera.
В связи с развившимся угрожающим жизни инфекционным осложнением терапия циклоспорином и глю-кокортикостероидами была приостановлена. Начата терапия липидным комплексом амфотерицина B (ЛКАВ, 5 мг/кг/сут), которая сопровождалась персистирую-щими признаками нефротоксичности: гипокалиемия (K = 2,7—3,2ßm/l), нарушениеазотовыделительнойфункции (мочевина max = 88,8 mg/dl, креатинин = 1,1 mg/dl). Проводилась постоянная стимуляция миелопоэза коло-ниестимулирующим фактором (G-CSF), на фоне которой через 3 нед от начала курса ИСТ уровень гранулоцитов достиг 500 кл/мкл. Состояние пациента характеризовалось высокой лихорадкой, периодическими болями в правой половине грудной клетки и частым непродуктивным кашлем. Признаков дыхательной недостаточности и кровохарканья не отмечалось. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) выявлялось умеренное количество плеврального выпота в правом синусе, не требующее дренирования. На 15-й день терапии ЛКАВ, в связи с сохранением стойкой фебрильной лихорадки с тенденцией к нарастанию количества фебрильных подъемов, антифунгальная терапия была усилена поза-коназолом в дозе 800мг/сут.
При повторной фибробронхоскопии через месяц от начала противогрибковой терапии была выявлена язва в устье промежуточного бронха справа, без признаков
Рис. 2. МСКТгрудной клетки на момент установления диагноза ИМ
кровотечения, диаметром 2 х 1 см. При посеве и микроскопии БАЛ грибов выявлено не было. УЗИ в динамике установило нарастание количества жидкости в правой плевральной полости. Под УЗИ-контролем произведена плевральная пункция, получено 1100 мл мутного геморрагического экссудата, клеточный состав которого составляли: эритроциты — 5%, нейтрофилы — 56 %, эози-нофилы — 1 %, гистиоциты — 24 %. Грибы не обнаружены.
Через 2 мес от момента диагностики мукормикоза МСКТ в режиме ангиографии с контрастированием (рис. 3) продемонстрировала субтотальные деструктивные изменения в нижней и средней долях правого легкого с максимальными изменениями в S6 по типу «абсцедиро-вания». Умеренное количество плеврального выпота справа с признаками организации. В левом легком очаговых и инфильтративных изменений не было.
Клинически состояние пациента оставалось стабильным, фебрильная лихорадка регрессировала, кашель не нарастал, кровохарканья не отмечалось.
С учетом полученной динамики изменений с формированием деструкции правого легкого в непосредствен-
ной близости к крупным сосудам, у ребенка имелся высокий риск развития угрожающего жизни кровотечения. В связи с этим интенсивно обсуждался вопрос о проведении срочного оперативного вмешательства при условии обеспечения адекватной трансфузионной поддержки компонентами донорской крови. На этот момент ребенок находился в постоянной зависимости от переливания компонентов крови, базальный уровень тромбоцитов на тот момент составлял 10 х 109/л. Родители приняли решение о переводе ребенка в зарубежную клинику для проведения хирургического лечения. С 20.12.2011 по 30.12.2011 ребенка наблюдали в отделении торакальной хирургии университетской клиники Гейдельберга (Германия), где было принято решение отказаться от проведения хирургического вмешательства и рекомендовано продолжить антимикотическую терапию по месту жительства. С 31.12.2011 ребенок наблюдался в ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, продолжая антимикотиче-скую терапию (ЛКАВ и позаконазол), прием циклоспорина А не возобновляли. От проведения хирургического лечения родители ребенка отказались. Состояние ребен-
Рис. 3. МСКТ легких в режиме ангиографии через 2 мес от постановки диагноза ИМ
ка оставалось достаточно стабильным, кровохарканья не наблюдали. Отмечено достижение частичной ремиссии апластической анемии: с конца декабря не получал G-CSF, уровень гранулоцитов стабильно > 2500 кл/мкл, больной перестал нуждаться в трансфузиях эритроци-тарной массы. Однако сохранялась глубокая тромбоци-топения и зависимость от трансфузий тромбокон-центрата. По данным миелограммы, через 4 мес от проведения курса ИСТ получено восстановление всех ростков кроветворения, увеличение клеточности костного мозга. В середине января при аускультации отмечено увеличение зоны проведения дыхания над средней долей правого легкого.
МСКТ (рис. 4) продемонстрировала восстановление пневматизации верхней и средней долей правого легкого, с сохранением тотальной инфильтрации нижней доли. По данным фибробронхоскопии: язва в устье промежуточного бронха справа в стадии рубцевания, просвет промежуточного бронха частично обтурирован грануляциями слизистой, но проходимость его восстановилась. При микроскопии БАЛ были выявлены гифы мукормице-та. Клинически получена отчетливая положительная динамика: самочувствие хорошее, состояние пациента ближе к удовлетворительному, кровохарканье и признаки дыхательной недостаточности отсутствовали. По данным функциональных дыхательных проб пневма-тизация правого легкого улучшилась, что было обусловлено восстановлением проходимости промежуточного и среднедолевого бронхов. С учетом полученной регрессии
воспалительного процесса в легких и высокого риска потенцирования нефротоксических осложнений на фоне планируемого возобновления ИСТ циклоспорином, было принято решение о снижении дозы ЛКАВ с 5 до 2,5 мг/ кг/сут. Пациент получал ЛКАВ в дозе 5мг/кг/сут в течение 3 мес, еще 1,5 мес — в 50 % дозе. Всего терапию ЛКАВ проводили почти 5мес (суммарная доза составила 23 г), и прервали в связи с прогрессирующей нефроток-сичностью: нарушением азотовыделительной функции и снижением концентрационной способности почек. Терапию позаконазолом в суточной дозе 800 мг проводили непрерывно в течение 6мес, нежелательных явлений отмечено не было. Позднее, через 5мес от момента его отмены, по улучшении скорости клубочковой фильтрации с 32 до 56 мл/мин х 1,73 м2, был возобновлен прием циклоспорина А в дозе 2,5 мг/кг (50 % от расчетной). По данным легочных проб функция внешнего дыхания восстановилась полностью. Клинически, по данным аускуль-тативного исследования, наблюдалась дальнейшая положительная динамика. МСКТ через 8 мес от момента диагностирования мукормикоза продемонстрировала уменьшение размеров зоны инфильтративных изменений в виде полной регрессии фокуса уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» в средней доле правого легкого, сохранялась картина тотального ателектаза нижней доли на фоне перераздутой верхней доли правого легкого (рис. 5). При бронхоскопии выявлено уменьшение в объеме грануляций в промежуточном бронхе. При микроскопии и посеве БАЛмукормицеты не обнаружены.
Рис. 4. МСКТгрудной клетки через 4 мес от начала антифунгальной терапии
Рис. 5. МСКТ грудной клетки через 8 мес от начала заболевания
Таким образом, на основании данных комплексного обследования через 8мес от постановки диагноза мукор-микоза противогрибковая терапия позаконазолом была отменена.
В настоящее время, спустя 15 мес от развития апластической анемии и мукормикоза легких, у ребенка сохраняется ремиссия заболевания, независимость от трансфузий гемокомпонентов, самочувствие ребенка не страдает, дыхательная симптоматика отсутствует, одышки нет.
Обсуждение
Мукормикоз является наиболее агрессивной, быстро прогрессирующей инвазивной грибковой инфекцией, вызываемой мицелиальными возбудителями [3, 4]. Заболевание характеризуется высокой атрибутивной летальностью. Описано около 867 разновидностей му-кормицетов, однако более 80 % культурально доказанных случаев мукормикоза вызывают ЯЫ1орт огу1ае (аггЫ1ш), Я. шктзрогиз уаг., КЫ1орой1/огт18, LicНtНeimia согушЫ/ега и ЯЫ1ошисогршШш.
Основными факторами риска развития мукорми-коза являются длительный агранулоцитоз, ИСТ и вы-сокодозная цитостатическая терапия, длительное применение глюкокортикостероидов, хелаторная терапия дефероксамином, а также диабетический кетоацидоз [5]. Таким образом, основной группой риска развития мукормикоза являются пациенты с гемобластозами, апластической анемией и реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.
Поражение нижних дыхательных путей — наиболее частый вариант локализации инвазивного мукор-микоза у пациентов с длительной нейтропенией и иммуносупрессией [6]. Клинические проявления неспецифичны и сходны с любой грибковой инфекцией нижних дыхательных путей: гипертермия, не отвечающая на массивную антибактериальную терапию, хрипы и кашель, возможны боли в грудной клетке и кровохарканье. При КТ в легких определяются инфильтраты. Ангиоинвазивный рост мукормицетов приводит к некрозу паренхимы легких, появлению полостей и кровотечения, которое может быть фатальным при поражении крупного сосуда [7]. Общая летальность при легочном мукормикозе составляет около 65 % [8], а при диссеминированном процессе, который чаще является осложнением инфекции нижних дыхательных путей, почти 100 % [9].
Успех в лечении мукормикоза зависит от нескольких факторов: это, прежде всего, — ранняя диагностика, активная антифунгальная терапия, устранение факторов риска и своевременная хирургическая санация очагов. К сожалению, не существует серологических тестов или методов полимеразной цепной реакции, позволяющих быстро установить предполагаемый диагноз мукормикоза. Для постановки диагноза доказанного мукормикоза необходимым является биопсия и гистологическое исследование тканей. Большое зна-
чение имеет устранение или коррекция предрасполагающих факторов, таких как нейтропения, а также отмена или снижение дозы глюкокортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов. Третье и четвертое звено успеха — это немедленное начало интенсивной противогрибковой терапии и хирургическое лечение. В одном из исследований летальность при мукорми-козе в случае применения только противогрибковой терапии составила 68 %, в то время как в группе, где противогрибковую терапию сочетали с адекватным хирургическим удалением очагов, летальность снизилась до 11 % [10]. К сожалению, применение агрессивных хирургических методов может быть затруднено у онкогематологических пациентов и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток в связи с сопутствующей тромбоцитопенией и коагу-лопатией.
Возбудители мукормикоза полирезистентны, поэтому перечень противогрибковых препаратов для лечения этого заболевания крайне ограничен. Лекарственными средствами (ЛС) выбора для стартовой терапии являются липидные формы амфотерицина В. Для ЛКАВ стандартная дозировка при мукормикозе составляет 5 мг/кг/сут как у детей, так и у взрослых. Для обычной формы амфотерицина В, который является альтернативным ЛС, максимальная дозировка составляет 1,5 мг/кг/сут [11].
Позаконазол — пероральное ЛС из группы азолов, показал эффективность против мукормицетов in vitro при экспериментальном мукормикозе, а также в клинических исследованиях у пациентов, которые были рефрактерны или не переносили лечение различными формами амфотерицина B. Позаконазол применяют как в комбинации с липидными формами амфотери-цина B при мукормикозе, рефрактерном к стартовой терапии, так и в качестве монотерапии при непереносимой токсичности амфотерицина B [12, 13].
Немногочисленные обзоры по мукормикозу у детей основываются на единичных или небольших серийных описаниях случаев. Тем не менее они суммируют имеющийся опыт лечения и способствуют пониманию течения такого редкого заболевания, как мукормикоз.
В одном из опубликованных обзоров, посвященных мукормикозу у детей, общее число включенных пациентов составило 157 (медиана возраста — 5 лет) [14]. В группу анализа летальности вошли 33 новорожденных; смертность новорожденных с мукормикозом составила 64 %. В группе детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет имела место летальность 56 %, сравнимая с показателями у взрослых, — 53 % (408/772) [15]. У детей и новорожденных, которым был рано установлен диагноз и начата антифунгальная терапия (большинство выживших пациентов получали липидные формы амфотерицина B), смертность снизилась до 36 % по сравнению с 88 % среди пациентов, которые не получали антифунгальной терапии (р < 0,0001) [16]. Еди-
ничные опубликованные случаи применения терапии позаконазолом у детей с диагностированным мукор-микозом показали хорошую его эффективность, как для лечения, так и для профилактики при высоком риске внутригоспитальной инфекции, и отсутствие побочных явлений даже у пациентов младшего возраста [17].
У представленного в нашей статье пациента возбудителем заболевания был Lichtheimia corymbifera (другие названия — Absidia corymbifera, Mycocladus corymbifer), микромицет, ассоциированный с более высоким риском диссеминации легочного мукорми-коза у реципиентов после органной трансплантации [18]. Успех лечения данного больного, как нам представляется, обусловлен многими факторами, как со стороны макроорганизма и характеристик самого возбудителя, так и со стороны активной тактики ведения пациента. Безусловно, большую роль сыграло и то, что в ходе ИСТ по поводу апластической анемии был достигнут быстрый ответ: в ранние сроки после проведения курса ATGAM восстановились гранулоциты, а с ними и напряженность иммунитета в борьбе с возникшим жизнеугрожающим инфекционным осложнением. Наряду с эффективностью курса лечения по поводу основного заболевания, быстрая специфическая диагностика и активное начало терапии мукормикоза адекватными дозами ЛКАВ, усиленной затем позаконазолом, а также длительная суммарная продолжительность терапии (5 мес терапии ЛКАВ в суммарной дозе 23 г и почти 8 мес непрерывной терапии позаконазо-лом) позволили в данном случае справиться с легочным мукормикозом. Этому также способствовала своевре-
менная отмена глюкокортикостероидов и циклоспорина. Безусловно, при подобном массивном легочном поражении целесообразным представлялось добавление к консервативному лечению хирургического удаления очагов, однако в нашем случае это было невозможным из-за отказа родителей пациента от операции.
Таким образом, мукормикоз является жизнеугро-жающей инфекцией у детей и новорожденных, при которой наиболее целесообразной стратегией лечения является раннее начало комбинированной антифун-гальной терапии липидными формами амфотерицина В и позаконазолом, с добавлением хирургического удаления очагов вовлечения.
Выводы и рекомендации
1. У онкогематологических пациентов и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток с длительной нейтропенией и выраженной им-муносупрессией существует вероятность развития му-кормикоза.
2. Мукормикоз — это агрессивная, быстро (в течение 2—3 нед) прогрессирующая и нередко фатальная инфекция.
3. Для ранней диагностики мукормикоза необходимо проведение прямой микроскопии и посева материала (БАЛ, мокрота, выделения из носа, аспират из пазух носа) из очага поражения.
4. Для эффективного лечения мукормикоза необходимы стабилизация основного заболевания, уменьшение выраженности нейтропении и иммуносупрес-сии, адекватная антифунгальная терапия, а также хирургическое удаление пораженных тканей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей.
2-е изд. перераб. и доп. М.: Премьер МТ, 2008. 336 с.
2. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46:1813-21.
3. Климко Н.Н., Васильева Н.В., Елинов Н.П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов. СПб., 2001. 24 с.
4. Gonzalez C.E., Rinaldi M.G., Sugar A.M. Zygomycosis. Infect Dis Clin North Am 2002;16(4):895-914.
5. Kontoyiannis D.P., Lionakis M.S., Lewis R.E. et al. Zygomycosis in a tertiary-
care cancer center in the era of Aspergillus-active antifungal therapy: A case-control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis 2005;191:1350-60.
6. Marr K.A., Carter R.A., Crippa F. et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:909-17.
7. Harada M., Manabe T., Yamashita K. et al. Pulmonary mucormycosis with fatal massive hemoptysis. Acta Pathol Jpn 1992;42:49-55.
8. Tedder M., Spratt J.A., Anstadt M.P. et al. Pulmonary mucormycosis: Results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg 1994;57:1044-50.
9. Gleissner B., Schilling A., Anagnostopolous I. et al. Improved outcome of zygomycosis in patients with hematological diseases? Leukemia Lymphoma 2004;45:1351-60.
10. Tedder M., Spratt J.A., Anstadt M.P. et al. Pulmonary mucormycosis: results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg 1994;57:1044-50.
11. Spellberg B., Walsh T.J., Kontoyiannis D.P. et al. Recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009;48(12):1743-51.
12. Van Burik J-A., Hare R.S., Solomon H.F. et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis 2006;42:e61-5.
13. Spellberg B., Ibrahim A., Roilides E. et al. Combination therapy for mucormycosis: why, what, and how? Clin Infect Dis 2012;54 Suppl 1:S73.
14. Zaoutis T.E., Roilides E., Chiou C.C. et al. Zygomycosis in children: a review and analysis of reported cases. Pediatr Infect Dis J 2007;26:723-7.
15. Roden M.M., Zaoutis T.E., Buchanan W.L. et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis 2005;41:634-53.
16. Roilides E., Zaoutis T.E. and Walsh T.J. Invasive zygomycosis in neonates and
children. Clin Microbiol Infect 2009;15:50-4. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.02981.x 17. Garner D., Machin K. Investigation and management of an outbreak of mucormycosis in a paediatric oncology unit. J Hosp Infect 2008;70(1):53-9.
18. Sun H.Y., Aguado J.M., Bonatti H. et al. Zygomycosis Transplant Study Group. Pulmonary zygomycosis in solid organ transplant recipients in the currentera. Am J Transplant 2009;9(9): 2166-71.
