CC BY
71
сч cv
cv cv
Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования)
Н.Н. Климко1, С.Н. Хостелиди1, О.В. Шадривова1, Т.С. Богомолова1, Ю.Л. Авдеенко1, А.Г. Волкова2, ^ М.О. Попова2, И.А. Михайлова2, А.С. Колбин3, Э.Г. Бойченко3, Н.В. Медведева4, Э.И. Подольцева4,
Л А.В. Климович4, М.Б. Белогурова4, И.С. Зюзгин5, О.С. Успенская6, В.Н. Семелев7, Н.И. Пономарева8,
-J Г.К. Абдилова9, Л.С. Зубаровская2, Б.В. Афанасьев2
ФГБОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; £ Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
ш ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
в Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6—8;
3Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31»; Россия, 197110Санкт-Петербург, просп. Динамо, 3; в 4Санкт-Петербургское ГБУЗ «Детская городская больница № 1», Россия, 198205Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 14, лит. А; — 5ФГБУ«НИИонкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России;
^ Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68;
Е 6ГБУЗ Ленинградской области «Ленинградская областная клиническая больница»;
Россия, 194291 Санкт-Петербург, пр. Луначарского, 45—49; ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; S Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6;
ФГБУ«Российская детская клиническая больница» Минздрава России; Россия, 119571 Москва, Ленинский просп., 117; 9Республиканское государственное казенное предприятие «Научный центр педиатрии и детской хирургии» Минздрава Республики Казахстан; Республика Казахстан, 050040Алматы, ул. Аль-Фараби, 146
Контакты: Николай Николаевич Климко [email protected]
С 2004 по 2016 г. были проспективно обследованы 59 онкогематологических пациентов с мукормикозом (21 ребенок, 38 взрослых). Наиболее частыми фоновыми заболеваниями были острые лейкозы (64 %), основными факторами риска — длительные (медиана — 30 дней) агранулоцитоз и лимфоцитопения после интенсивной цитостатической и (или) кортикостероидной терапии, а также после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Возбудителями мукормикоза являлись Rhizopus spp. (47 %), Rhizo-mucorspp. (28 %), Lichtheimia еогутЫ/вга (17 %) и Mucorspp. (8 %). У детей чаще выделяли Lichtheimia еогутЫ/вга, у взрослых — Rhizopus и Mucor spp. Мукормикоз начинался с поражения легких (73 %) и придаточных пазух носа (15 %), дальнейшее вовлечение других органов и систем выявили у 44 % пациентов. Противогрибковые препараты (позаконазол, липидный комплекс амфотери-цина В, каспофунгин, амфотерицин В) получали 78 % больных, хирургическое лечение — 47 %. Общая выживаемость больных в течение 3 мес составила 59 %. Негативными прогностическими факторами являлись: длительно текущий агранулоцитоз, продолжительное применение глюкокортикостероидов, поражение не менее 2 органов, кровохарканье и двустороннее поражение легких с гидротораксом. Позитивными прогностическими факторами была ремиссия фонового заболевания, а также применение комбинированной антимикотической терапии.
Ключевые слова: мукормикоз, острый лейкоз, позаконазол, Rhizopus, Rhizomucor, Lichtheimia co^mbifera, Mucor
DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22
Mucormycosis in oncohematology patients (results of the prospective study)
N.N. Klimko1, S.N. Khostelidi1, O.V. Shadrivova', T.S. Bogomolova1, Y.L. Avdeenko1, A.G. Volkova2, M.O. Popova2, I.A. Mihailova2, A.S. Kolbin3, E.G. Boychenko3, N.V. Medvedeva4, E.I. Podoltseva4, A.V. Klimovich4, M.B. Belogurova4, I.S. Zuzgin5, O.S. Uspenskaya6, V.N. Semelev7, N.I. Ponomoreva8, G.K. Abdilova9, L.S. Zuborovskaya2, B.V. Afanasiev2
'North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015, Russia;
2I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8L'va Tolstogo St.,SaintPetersburg 197022, Russia;
Children City Hospital No 1; 14 Avangardnaya St., Saint Petersburg, 198205, Russia
4City Clinical Hospital No 31; 3 Dinamo St., St. Petersburg, 197110, Russia;
5N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68, Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia;
6Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg; 45—49 Lunacharskogo Prosp., St. Petersburg, 194291, Russia;
7S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defence of Russia; 6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia;
8Russian Children Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia; 117Leninskiy Prosspect, Moscow, 119571, Russia;
9Republican State Fiscal Organization Scientific Center of Pediatrics and Pediatric Surgery; 146, Al'-Farbi str., Almaty, Kazakhstan, 050040
In 2004—2016 we prospectively observed 59 oncohematology patients with mucormycosis, 21 children and 38 adults. The most frequent underlying diseases were acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia (64 %), and main risk factors were cytostatic chemotherapy and allogeneic HSCT with prolonged (median — 30 days) neutropenia and lymphocytopenia. The etiology agents were Rhizopus spp. (47 %), Rhizomucor spp. (28 %), Lichtheimia corymbifera (17 %) and Mucor spp. (8 %). Lichtheimia corymbifera was found more often in children, Rhizopus and Mucor spp. in adults. Pulmonary mucormycosis was main clinical form (73 %), and >2 organs involvement was noted in 44 % patients. Antifungal therapy was used in 78 % patients, surgery — in 47 %. In treated with antifungals patients 12 weeks overall survival was 59 %. The positive prognostic factors were remission of underlying disease and combination antifungal therapy.
Key words: acute leukemia, mucormycosis, Lichtheimia corymbifera, Mucor, posaconazole, Rhizopus, Rhizomucor.
cv cv
ев
Введение
Инвазивные микозы — распространенные осложнения у онкогематологических больных. Это связано не только с совершенствованием методов диагностики микозов, но и с более «агрессивными» схемами цито-статической терапии, широким использованием трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и органов как «терапии спасения» [1]. Кроме того, инвазивные микозы отличаются агрессивным течением и достаточно высоким уровнем летальности. Одной из таких инфекций является мукормикоз. Следует отметить, что рост распространенности мукормикоза у онкогематологических больных отмечен во всем мире, и именно острые лейкозы становятся основным фоновым заболеванием для данной инфекции в развитых странах [2]. В иссследовании, проведенном в 2009 г. A.S. Ibrahim, показано, что осложнение му-кормикозом значительно удлиняет пребывание пациента в стационаре, увеличивает нагрузку на службы интенсивной терапии и стоимость лечения почти на 100 тыс. долларов [3]. Причем у этой категории больных летальность в течение 90 дней (от установления диагноза) составила 20—78 % [4, 5].
В настоящее время особенности течения мукор-микоза у онкогематологических больных представлены на основании изучения небольших когорт больных [2].
Цель данного проспективного исследования — изучение факторов риска, этиологии, клинических проявлений, способов и результатов лечения мукор-микоза у онкогематологических больных.
Материалы и методы
В проведенное авторами статьи проспективное исследование 2004—2016 гг. были включены 84 больных мукормикозом в возрасте от 3 мес до 74 лет (медиана возраста равнялась 34,5 ± 15,0 лет), в том числе дети (27 %) и взрослые (73 %). В этой когорте больных мужчин было больше, чем женщин (56 % vs. 44 %). Кроме демографических сведений, учитывали более 200 показателей: анамнез заболевания и жизни пациентов, данные о наличии факторов риска развития инвазивных микозов, результатах обследования и лечения и др.
Лабораторная диагностика включала микроскопическое и культуральное исследования. Из образцов биосубстратов (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж,
аспират из околоносовых придаточных пазух и др.) готовили препараты в просветляющей жидкости (10 % раствор КОН в 10 % водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие нитей несептированного мицелия, ветвящихся под углом 90°.
Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. В дальнейшем срезы окрашивали гематоксилином и эозином, проводили PAS-реакцию (periodic acid — Schiff reaction) и окраску по методу Гомори—Грокотта для выявления элементов гриба в тканях.
Для уточнения диагноза с 2013 г. использовали молекулярно-генетическую идентификацию мукор-мицетов из культур, а также из клинического матери -ала (бронхоальвеолярный лаваж, гистологические препараты).
Для диагностики мукормикоза проводили компьютерную томографию (КТ) легких и придаточных пазух носа в режиме высокого разрешения, магнитную резонансную томографию (МРТ), фиброброн-хоскопию, плевральные и люмбальные пункции, пункции придаточных пазух носа, а также биопсию тканей и патоморфологические исследования.
Диагностировали мукормикоз и оценивали эффективность лечения на основании критериев Европейской организации по изучению и лечению рака (The European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) и исследующей микозы группы (Mycoses Study Group, MSG) Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (The National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) США [6, 7]. Внутрибольничный мукормикоз определяли на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1979 г.) с учетом дополнений 1993 г. Мукормикоз считали внутриболь-ничным, если инфекция развилась через 48 ч и более после поступления в лечебное учреждение, а также если пациент повторно поступал в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации [8].
Статистический анализ данных выполняли с использованием пакета программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.1 (StatSoft, Inc., США). Описатель-
cv cv
cv cv
es
cv cv
ная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M ± s, в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Ме [Ql; Q3]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами. Для сравнения 2 несвязанных групп по количественным признакам применялся тест Манна—Уитни. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводили с использованием теста хи-квадрат и точного критерия Фишера. При проверке гипотез результаты считались статистически значимыми прир < 0,05. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана—Мейера с построением графических кривых.
Результаты
C 2004 по 2016 г. нами были обследованы 59 гематологических и онкологических больных, проходивших лечение в 9 лечебно-профилактических учреждениях, что составило 70 % от общего числа больных мукормикозом. Среди них были 33 (56 %) мужчины и 23 (44 %) женщины в возрасте от 3 до 74 лет (медиана 27 ± 15 лет), а также 21 (36 %) ребенок в возрасте от 3 до 17 лет (медиана 11 ± 3 лет), из них 40 % мальчиков и 60 % девочек.
Установлено, что наиболее часто мукормикоз развивался у пациентов с острыми лейкозами (64 %), реже фоновыми заболеваниями были нейробластома, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, апла-стическая анемия, анемия Фанкони, миелодиспласти-ческий синдром, миелоидная саркома и миеломная болезнь (табл. 1).
У 93 % онкогематологических больных мукорми-коз развился как внутрибольничная инфекция после длительного нахождения в стационаре (n = 55). Следует отметить, что данная инфекция проявлялась в среднем на 37-й день госпитализации (медиана равна 37 ± 10). Детей мукормикоз поражал только в стационаре, в то время как у взрослых наблюдали и внебольничный вариант его развития.
Изучение факторов риска показало, что мукор-микоз развивался сразу после или во время проведения цитостатической полихимиотерапии, причем преимущественно после 4-5-го курса ее проведения. Длительный агранулоцитоз в течение месяца до диагностики мукормикоза выявляли у 85 % больных, медиана продолжительности агранулоцитоза — 30 дней. Лимфоцитопению определяли несколько реже (75 % больных), медиана продолжительности — 30 дней (табл. 2).
Глюкокортикостероиды (ГКС) получали 2/3 больных, причем половина из них — длительно, в составе иммуносупрессивной терапии по поводу острой и / или хронической реакции «трансплантат против хозяина». Медиана продолжительности применения ГКС составила 48 дней, но следует отметить, что у де-
Таблица 1. Фоновые заболевания у больных мукормикозом Table 1. Underlying diseases in patients with mucormycosis
Всего Число болы
боль- Numberofna ных, N = 59,
Нозология (МКБ-10*)
Nosology (ICD-10*)
Острый миелобластный лейкоз Acute myeloid leukemia 23 (39,0) 38 40
Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia 15 (25,0) 33 21,0
Лимфома Ходжкина Hodgkin's lymphoma 4 (7,0) 0 10,0
Неходжкинская лимфома Non-Hodgkin's Lymphoma 3(5,0) 0 8,0
Хронический лимфолейкоз Chronic lymphocytic leukemia 3(5,0) 0 8,0
Нейробластома Neuroblastoma 3(5,0) 10 2,5
Волосатоклеточный лейкоз Hairy cell leukemia 1 (1,7) 0 2,5
Апластическая анемия Aplastic anemia 1 (1,7) 5 0
Анемия Фанкони Fanconi Rnemia 1 (1,7) 5 0
Миелодиспластический синдром Myelodysplastic syndrome 1 (1,7) 5 0
Миелоидная саркома Myeloid sarcoma 1 (1,7) 5 0
Миелофиброз Myelofibrosis 1 (1,7) 0 2,5
Хронический миелолейкоз Chronic myeloid leukemia 1 (1,7) 0 2,5
Миеломная болезнь Multiple myeloma 1 (1,7) 0 2,5
* Международная классификация болезней 10-го пересмотра. *The International Classification of Diseases, 10th revision
тей она была короче, чем у взрослых. После аллоген-ной трансплантации стволовых кроветворных клеток мукормикоз развивался у 44 % больных (одинаково часто у детей и взрослых), преимущественно в позднем посттрансплантационном периоде (медиана периода после трансплантации до выявления мукормикоза — 127 дней).
Таблица 2. Факторы риска и фоновые состояния у больных мукормикозом при онкогематологической патологии Table 2. Risk factors and underlying conditions in oncohematology patients with mucormycosis
Всего больных, N = 59, абс (%) Число больных, %
Факторы риска и фоновые состояния Number of patients, %
Total number of patients, N = 59, total (%) среди детей, n = 21 среди взрослых, n = 38,
ehildren, n = 21 nilulls, n = 38
Полихимиотерапия Chemotherapy 54 (93) 100 87
Число курсов полихимиотерапии Number of polychemotherapy courses 4* 4 vs. 5
Агранулоцитоз Agranulocytosis 50 (85) 91 82
Длительность агранулоцитоза, дни Duration of agranulocytosis, days 30* 35 vs. 20
Лимфоцитопения Lymphocytopenia 44 (75) 85 69
Длительность лимфоцитопении, дни Duration of lymphocytopenia, days 30* 22 vs. 30
Глюкокортикостероиды Glucocorticosteroids 39 (66) 67 66
Длительность приема глюкокортикостероидов, дни Duration of glucocorticosteroids, days 48* 21 vs. 50
Аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток Allogeneic haematopoietic stem cells transplantation 26 (44) 43 45
*Медиана. *Median.
cv cv
ев
cv cv
■
Следует отметить, что у 52 % больных мукормикоз диагностировали через 1—225 дней после выявления инвазивного аспергиллеза. Причем последний достоверно чаще обнаруживали у взрослых (р = 0,03).
Исследование показало, что первичный очаг поражения, как правило, локализовался в легких (73 %) и придаточных пазухах носа (15 %) как у детей, так и у взрослых, а в единичных случаях находился в костной ткани, кишечнике, коже и мягких тканях (табл. 3). Дальнейшее распространение процесса и вовлечение других органов и систем развилось у 42 % больных, причем с одинаковой частотой в разных возрастных группах.
Клинические исследования включали сбор субъективных и объективных данных (запись жалоб, объективный осмотр). Почти у всех (89 %) больных отмечалось повышение температуры тела (более 38,5 °С). При первичном поражении легких сухой кашель, периодами со скудной мокротой, наблюдали у 63 % пациентов, у 32 % из них он сопровождался кровохарканьем. Чуть более половины больных отмечали локальный болевой синдром (53 %) и одышку (51 %). Заболевание протекало одинаково тяжело в разных возрастных группах. При первичном поражении придаточных пазух носа всех больных беспо-
коили локальные боли, признаки кровотечения наблюдали в 73 % случаев. Некроз тканей и характерный черный струп присутствовали у 2/3 больных с поражением придаточных пазух носа (рис. 1). У пациентов с первичным поражением кишечника основными клиническими признаками были симптомы «острого живота», интенсивность которых постепенно нарастала.
Для выявления поражения различных органов и систем пациентам проводили инструментальные исследования — КТ легких (всем больным) и околоносовых придаточных пазух, МРТ, ультразвуковое исследование (рис. 2). У всех больных с поражением легких (п = 43) на начальных этапах заболевания выявляли очагово-инфильтративные изменения. В 47 % случаев поражение было односторонним, в 53 % — двусторонним. При этом следует отметить, что из 43 больных в 53 % случаев отмечали наличие гидроторакса, в 40 % — междолевого плеврита. Симптом «серпа» описан у 1/4 пациентов. КТ придаточных пазух носа выполнили 47 % из 43 больных. Признаки синусита определены у 32 %. МРТ головного мозга проводили 32 % больных, у 5 человек выявили очаговые поражения. Достоверных различий в частоте проведения инструментальных методов обследования и описан-
cv cv
Таблица 3. Локализация мукормикоза у онкогематологических больных Table 3. Localization of mucormycosis in oncohematological patients
2 Легкие о Lung 43 (73) 67 76
^ Риноцеребральная область ® Rhinocerebral area 9 (15) 29 8
о Желудочно-кишечный тракт Gastrointestinal tract 5 (8) 5 11
Кожа и мягкие ткани Skin and soft tissues N 1 (2) 0 2,5
E Почка £ Kidney 1 (2) 0 2,5 %
Два и более органа a Two or more organs СЧ 25 (42) 43 42
Рис. 1. Некроз тканей («черный струп») при поражении придаточных пазух носа у больной хроническим лимфолейкозом Fig. 1. Tissues necrosis in patient with chronic lymphocytic leukemia and paranasal sinuses involvement
ных результатах между разными возрастными группами выявлено не было.
Из очагов поражения для микологического исследования с целью идентификации возбудителя заболевания проводили забор материала (биосубстраты: мокрота, промывная жидкость из бронхов, плевральная и спинномозговая жидкости, промывные воды придаточных пазух носа, биоптаты). Наличие ветвящегося под прямым углом несептированного мицелия отмечали у 100 % больных (рис. 3).
Рост культуры микромицетов был получен у 61 % больных (п = 46): 57 % детей vs. 64 % взрослых. С помощью молекулярно-генетической идентификации
диагноз мукормикоз был подтвержден у 12 больных (33 %). Возбудителями мукормикоза были В.Ы1орш Брр. (36 %), В.Ы1орш огу1йв (6 %) и ЯН^орш ткгозрогиз (5 %), ЯН^отисог Брр. (14 %) и ЯН^отисог ршШш (14 %), ЫсНЫеМа согутЫ/ега (17 %), а также Мисог Брр. (8 %). У детей чаще, чем у взрослых, выделяли ЫсНЫеМа согутЫ/ега (40 % vs. 7 %), а у взрослых чаще, чем у детей, — ЯН^орш Брр. (33 % vs. 50 %) и Мисог
Брр. (0 % 12 %).
Гистологическое исследование провели у 63 % больных, у 2/3 из них было выполнено исследование биопсийного или послеоперационного материала (64 %), у 1/3 диагноз был подтвержден по данным аутопсии (36 %) (рис. 4).
Антимикотическую терапию мукормикоза получили 78 % больных (п = 46), у 22 % диагноз установлен посмертно (дети — 24 %, взрослые — 21 %). Позаконазол (детям 15—20 мг/кг/сут, взрослым 800 мг/сут) принимали 63 % больных, липидный комплекс амфотерицина В (АмВ) (3—5 мг/кг/сут) — 52 %, каспофунгин (дети — 70 мг/м2 в 1-е сутки, затем 50 мг/м2/сут; взрослые — 70 мг в 1-е сутки, затем 50 мг/сут) — 46 %, ам-фотерицин В (1—1,5 мг/кг/сут) — 43 %. Почечная недостаточность развилась в 33 % случаях после терапии АмВ, что потребовало отмены или снижения дозы препарата. Комбинированную терапию (каспофунгин и АмВ, каспофунгин и липидный комплекс АмВ, каспофунгин и позаконазол) получали 54 % больных. Медиана продолжительности антимикотического лечения составила 70 дней, комбинированного антимикотиче-ского лечения — 24 дня. Особенности антимикотиче-ской терапии у детей и взрослых приведены в табл. 4.
У 47 % больных (29 % детей, 44 % взрослых) применение антимикотиков сочетали с хирургическим
Рис. 2. Компьютерные томограммы: а — органов грудной полости больного мукормикозом на фоне апластической анемии, б — придаточных пазух носа у больной хроническим лимфолейкозом
Fig. 2. СошрШепгеё tomography scans: a — the chest in aplastic anemia patient with mucormycosis, б — paranasal sinuses in patient with chronic lymphatic leukemia
cv cv
CS
Рис. 3. Микроскопия биоптата слизистой придаточных пазух носа у больной хроническим лимфолейкозом
Fig. 3. Microscopy of the biopsy samples of the paranasal sinuses mucosa in patient with chronic lymphatic leukemia
лечением (лобэктомия, резекция ребер, синусотомия, резекция кишечника, некрэктомия кожи и мягких тканей, нефроэктомия).
Основным критерием оценки эффективности лечения мукормикоза считали общую выживаемость больных в течение 3 мес. При проведении антимико-тической терапии она составила 59 %: 50 % у детей и 70 % у взрослых (рис. 5).
За последние 5 лет отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости онкогематологических больных мукормикозом (рис. 6). Установлено, что выживаемость у таких больных достоверно снижается при длительном агранулоцитозе (35 % vs. 68 %,
CV CV
Таблица 4. Антимикотическая терапия мукормикоза у онкогематологических больных Table 4. Antifungal therapy of mucormycosis in oncohematological patients
Всего больных, N = 46, абс (%) Число больных, %
Антимикотические препараты Number of patients, %
Antifungal drugs Total number of patients, N = 46, total (%) среди детей, n = 16 ehildren, n = 16 среди взрослых, n = 30,
Позаконазол Posaconazole 29 (63) 56 69
Липидный комплекс амфотерицина В Amphotericin B lipid complex 24 (52) 81 38*
Каспофунгин Caspofungin 21 (46) 50 45
Амфотерицин В деоксихолат Amphotericin B deoxycholate 20 (43) 12 62**
Комбинированная терапия Combined therapy 25 (54) 75 45
Медиана продолжительности общего курса антимикотической терапии, дни Median of antifungal therapy duration, days 70 (±20) 54 (±18) 74 (±20)
*p = 0,005. **p = 0,006.
б
а
сч сч
ев
ev сч
завершенное / complete цензурированное / censored Условие исключения: v172 = 0 / Еxclude condition v172 = 0
Рис. 4. Гистологическое исследование ткани легкого у больного апла-стической анемией; PAS-реакция; х600. Визуализируются широкие нити несептированного мицелия
Fig. 4. Histological examination of lung tissue in aplastic anemia patient. PAS reaction; х 600. The wide strands of the unsepted mycelium are visualized
1, 0,
SR 0
g 0, e
0,
£ 0, ©
i 0,
го
Cû
I 0,
.о
Cû
0, 0, 0,
завершенное / complete цензурированное / censored Условие исключения: v173 = 0/ Еxclude condition v173 = 0
1 1
1
-1 А—
0 12 3
Время наблюдения, мес /Time of follow-up, months
группа 0 /
group 0 группа 1 /
group 1
Рис. 5. Общая выживаемость в течение 3 мес онкогематологических больных с мукормикозом, получавших антимикотическую терапию, N = 46: группа 0 — дети, n = 16; группа 1 — взрослые, n = 30. Условие исключения: v173 = 0 (исключены те пациенты, у которых не обнаружен данный признак, т.е. те, кто умер и не получал антимикотическую терапию)
Fig. 5. 3-months overall survival in patients with mucormycosis received antifungal therapy, n = 46: group 0 — children, n = 16; group 1 — adults, n = 30 Exclude condition: v173=0 (excluded those patients who have not detected the symptom, i.e. those who died and did not receive antimycotic therapy)
p = 0,03), продолжительном применении ГКС (33 % vs. 67 %,p = 0,044), распространенном (диссеминиро-ванном) мукормикозе (29 % vs. 71 %, p = 0,002), развитии кровохарканья (35 % vs. 79 %,p = 0,01), а также при двустороннем поражении легких с развитием гидроторакса (30 % vs. 62 %,р = 0,054). Прогноз при развитии мукормикоза достоверно улучшается при ремиссии основного заболевания, а также при применении комбинированной антимикотической терапии (40 % vs. 59 %, р = 0,01).
группа 1/
group 1 группа 2/
group 2
1 2 Время наблюдения, мес /Time of follow-up, months
Рис. 6. Выживаемость онкогематологических больных мукормикозом в течение 3мес: группа 1 — с 2004 по 2010г., группа 2 — с 2011 по 2016г. Условие исключения: v172 = 0 (исключены те пациенты, у которых не обнаружен данный признак, т. е. те, кто умер и не получал анти-микотическую терапию)
Fig. 6. 3-months survival of oncohematologicalpatients with mucormycosis (group 1 — from 2004 to 2010; group 2 — from 2011 to 2016). Exclude condition: v172=0 (excluded those patients who have not detected the symptom, i. e. those who died and did not receive antimycotic therapy)
Обсуждение
Мукормикоз — тяжелый оппортунистический микоз, поражающий преимущественно онкогематологических больных. Его распространенность среди данной категории больных в последние годы увеличилась, что подтверждается международными исследованиями [9—11]. По результатам нашего исследования также наблюдается рост случаев мукормикоза, причем большей частью у пациентов с онкогематологически-ми заболеваниями. Если в начале 2000-х мы регистрировали 1 случай мукормикоза в 1—2 года, то с начала 2010-х его число уже превысило 10 случаев в год.
В ряде зарубежных исследований продемонстрировано, что мукормикоз развивается преимущественно у больных острыми лейкозами [12—16]. Мы также показали, что острые лейкозы были фоновыми заболеваниями у 64 % больных.
У детей мукормикоз развивается в основном на фоне онкогематологической патологии [17]. В европейских исследованиях основным фоновым заболеванием у детей чаще всего отмечается острый мие-лоидный лейкоз (45 % всех больных), в аналогичном исследовании, проведенном в США, около 70 % — это больные острым лейкозом [18, 19]. В группе наблюдаемых нами детей острые лейкозы также составили 64 % среди фоновых заболеваний.
Клинические и экспериментальные наблюдения, посвященные мукормикозу, демонстрируют, что основным фактором риска, играющим решающую роль в патогенезе заболевания, являются повреждения гранулоцитов (качественные и количественные) и нарушение фагоцитарного звена иммунного ответа [20]. Наше исследование подтвердило, что мукормикоз
развивался у больных во время или непосредственно после полихимиотерапии на фоне длительного (более 30 дней) агранулоцитоза.
Результаты нашего исследования, а также данные литературы свидетельствуют, что у онкогематологиче-ских больных наиболее частой клинической формой мукормикоза является поражение легких (50—81 %) [2, 11—13]. В то же время у детей чаще развивается риноцеребральный мукормикоз (29 % vs 8 %).
Диагностика мукормикоза у онкогематологиче-ских больных — трудная задача. Методы диагностики (эффективные серологические и метод полимеразной цепной реакции) не разработаны, необходимы повторные микологические исследования материала из очагов поражения, что часто трудновыполнимо ввиду тяжести состояния пациентов. Мы диагностировали мукормикоз посмертно у 22 % больных, что сопоставимо с результатами зарубежных исследований
[9-11].
Микроскопические признаки этого заболевания в материале из очагов поражения обнаружили у всех больных. Результаты посевов были позитивными у 61 % пациентов, что совпадает с зарубежными данными [9-11]. В результате микологического обследования у онкогематологических больных определили возбудителей болезни — ЯН^орш Брр. (47 %), ЯН^оти-сог Брр. (28 %), ЫсНЫеМа согутЫ/ега (17 %) и Мисог Брр. (8 %). У детей мы чаще выделяли ЫсНЫеМа согутЫ/ега, а у взрослых — ЯН^орш и МисогБрр. Спектр возбудителей сходен с аналогичными данными в опубликованных европейских исследованиях [2, 9—11].
Согласно современным международным рекомендациям, обязательными условиями успешного лечения мукормикоза у онкогематологических больных являются ранняя высокодозная противогрибковая терапия в сочетании с активным хирургическим удалением пораженных тканей, а также устранение или уменьшение выраженности факторов риска (контроль основного заболевания, коррекция нейтропении, отмена ГКС и пр.) [21].
Для стартовой терапии рекомендовано применение липидных форм АмВ, из которых в нашей стране доступен только липидный комплекс АмВ, его использование возможно в комбинации с каспофунги-ном [21].
Позаконазол — единственный зарегистрированный в нашей стране пероральный препарат, активный против возбудителей мукормикоза. Позаконазол рекомендовано применять после стабилизации состояния пациента, а также при невозможности стартовой терапии липидным АмВ [21]. В связи с выраженной нефротоксичностью АмВ деоксихолат является
альтернативным препаратом. В нашем исследовании почти у половины больных (преимущественно взрослых) использовали АмВ деоксихолат в качестве стартовой терапии, при этом почечная недостаточность развилась у 33 % пациентов, что потребовало отмены или снижения дозы препарата.
В настоящем исследовании применение комбинированной терапии, наряду с ремиссией фонового заболевания, было статистически достоверным прогностическим фактором, что совпадает с ранее полученными результатами [22]. Поэтому лечение мукормикоза у онкогематологических больных надо начинать с применения липидного комплекса АмВ в сочетании с каспофунгином, а после стабилизации состояния пациента использовать позаконазол.
Выводы
1. Пациенты с гематологическими и онкологическими заболеваниями (наиболее часто с острым миелоидным и острым лимфобласт-ным лейкозами) составляют 70 % всех больных мукормикозом.
2. У онкогематологических больных мукормикоз развивается на фоне длительного (медиана — 30 дней) агранулоцитоза и лимфоцитопении после интенсивной цитостатической и / или иммуносупрессивной терапии, а также трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
3. Возбудители мукормикоза у онкогематологи-ческих больных — это В.Ы1орш Брр. (47 %), ЯН^отисог Брр. (28 %), ЫсЫНеМа согутЫ/ега (17 %) и Мисог Брр. (8 %). У детей чаще выделяли ЫсЫНеМа согутЫ/ега, у взрослых — 1орш и Мисог Брр.
4. Заболевание начинается с поражения легких (73 %) и придаточных пазух носа (15 %), дальнейшее вовлечение других органов и систем выявили у 44 % пациентов.
5. Противогрибковые препараты (позаконазол, липидный комплекс АмВ, каспофунгин, амфо-терицин В) получали 78 % больных, хирургическое лечение — 47 %. Общая выживаемость пациентов в течение 3 мес составила 59 %.
6. Обязательными условиями успешного лечения мукормикоза являются ранняя высокодозная антифунгальная терапия в сочетании с активным хирургическим удалением пораженных тканей, а также контроль основного заболевания, коррекция нейтропении и отмена ГКС. Препарат выбора для стартовой терапии — липидный комплекс АмВ в сочетании с каспофунгином, для продолжения лечения — позаконазол.
см см
ев
сч см
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
CV CV
es
cv
«V
1. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S. et al. The burden of serious fungal diseases
in Russia. Mycoses 2015;58(5):58-62. DOI: 10.1111/myc.12388.
2. Petrikkos G., Skiada A., Drogari-Apiran-thitou M. Epidemiology of mucormycosis in Europe. Clin Microbiol Infect 2014;20(6):67-73.
DOI: 10.1111/1469-0691.12563.
3. Ibrahim A.S., Edwards JE Jr, Bryant R., Spellberg B. Economic burden of mucormycosis in the United States: can a vaccine be cost-effective? Med Mycol 2009;47(6):592-600.
DOI: 10.1080/13693780802326001.
4. Hammond S.P., Baden L.R., Marty F.M. Mortality in hematologic malignancy and hematopoietic stem cell transplant patients with mucormycosis, 2001 to 2009. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):5018—21.
DOI: 10.1128/AAC.00536-11.
5. Zilberberg M.D., Shorr A.F., Huang H. et al. Hospital days, hospitalization costs, and inpatient mortality among patients with mucormycosis: a retrospective analysis of US hospital discharge data. BMC Infect Dis 2014;14:310.
DOI: 10.1186/1471-2334-14-310.
6. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813-21. DOI: 10.1086/588660.
7. Segal B., Herbrecht R., Stevens D. at al. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Clin Infect Dis 2008;47(5):674-683. DOI: 10.1086/590566.
8. Ducel G., Fabry J., Nicolle L. Prevention of hospital-acquired infections. Geneva: World Health Organization, 2002.
9. Skiada A., Pagano L., Groll A. et al. European Confederation of Medical Mycology Working Group
on Zygomycosis. Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect 2011;17(12):1859-67. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2010.03456.x.
10. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O., Roilides E. et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect Dis 2012;54(1):23-34.
DOI: 10.1093/cid/cir866.
11. Lanternier F, Dannaoui E, Morizot G. et al. A Global Analysis of Mucormycosis in France: The RetroZygo Study (2005— 2007). Clin Infect Dis 2012;54(1):35-43. DOI: 10.1093/cid/cir880.
12. Hu R., Jiang X., Wu Y. Risk factors for invasive pulmonary fungal infection in patients with hematological malignancies not receiving hematopoietic stem cell transplant. Neoplasma 2012;59(06):669-675. DOI: 10.4149/neo_2012_085.
13. Bitar D., Van Cauteren D., Lanternier F. et al. Increasing incidence of zygomycosis (mucormycosis) in France, 1997—2006. Emerg Infect Dis 2009;15(9):1395-401. DOI: 10.3201/eid1509.090334.
14. Neofytos D., Horn D., Anaissie E. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265-273. DOI: 10.1086/595846.
15. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for
infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis 2008;47(8):1041-50. DOI: 10.1086/591969.
16. Kontoyiannis D.P., Marr K.A., Park B.J. et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010;50(8): 1091-100.
DOI: 10.1086/651263.
17. Prasad P., Vaughan A., Zaoutis T. Trends in zygomycosis in children. Mycoses 2011;55(4):352-356.
DOI: 10.1111/j.1439-0507.2011.02124.x
18. Dabritz, J., Attarbaschi, A., Tintelnot, K. et al. Mucormycosis in paediatric patients: demographics, risk factors and outcome of 12 contemporary cases. Mycoses 2011;54(6):e785-e788.
DOI: 10.1111/j.1439-0507.2011.02025.x.
19. Phulpin-Weibel A., Rivier A., Leblanc T. et al. Focus on invasive mucormycosis in paediatric haematology oncology patients: a series of 11 cases. Mycoses 2012:56(3);236-240.
DOI: 10.1111/myc.12010.
20. Ibrahim A., Spellberg B., Walsh T., Kontoyiannis D. Pathogenesis
of mucormycosis. Clin Infect Dis
2012;54(1):16-22.
DOI: 10.1093/cid/cir865.
21. Tissot F., Agrawal S., Pagano L. et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433-444. DOI: 10.3324/haematol.2016.152900.
22. Klimko N., Khostelidi S., Volkova A. et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses 2014;57(1):91-96.
DOI: 10.1111/myc.12247.
