CC BY
548
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
УДК 616.5-002.525.2-08
СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Смирнова Л.А., Немцов Б.Ф., Троегубова Л.А., Симонова О.В., Сухих Е.Н.
ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: [email protected].
В статье описан случай тяжелого течения системной красной волчанки у пациентки 17 лет с развитием нефротического синдрома, резистентного к стандартной иммуносупрессивной терапии. Представлен вариант острого течения заболевания с полиорганным поражением внутренних органов, серозных оболочек, цитопеническим синдромом, выраженными иммунологическими изменениями. Применение комбинированной терапии глю-кокортикоидами в высокой дозе и циклофосфа-ном в режиме пульс-терапии было неэффективно. Применение ритуксимаба улучшило течение основного заболевания: уменьшилась суточная протеинурия, исчезли полостные отеки - гидроперикард, гидроторакс, асцит. Но в дальнейшем течение заболевания осложнилось присоединением тяжелой пневмонии. Несмотря на активную комбинированную антибактериальную терапию, развилась сердечно-легочная недостаточность, приведшая к смерти пациентки.
Ключевые слова: системная красная волчанка, нефрит, нефротический синдром, резистентность, глюкокортикоиды, ритуксимаб.
A CASE OF HEAVY COURSE OF A SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Smimova L.A., Nemtsov B.F., Troegubova L.A., Simonova O.V., Sukhikh E.N.
Kirov State Medical Academy, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: [email protected].
The description of a case of a heavy course of a systemic lupus erythematosus in patient 17 years with development of a nephritic syndrome, resistant to standard immunosupressiv therapy. A version of an acute course of the disease with multiple organ lesions of the internal organs, serous membranes, cytopenia, severe immunological changes. The use of combination therapy with corticosteroids at high doses of cyclophosphamide and mode pulse therapy was not effectively. Application of Rituximab improved the the course of disease: daily decreased proteinuria, abdominal swelling disappeared - hydropericardium, hydrothorax, ascites. But course of the disease was complicated by accession of the heavy pneumonia. Despite the active combination antibiotic therapy developed cardiopulmonary failure which led to death of the patient.
Key words: systemic lupus erythematosus, nephritis, nephrotic syndrome, resistance, glucocorticosteroids, Rituximab.
Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание человека, характерной особенностью которого являются выраженные нарушения гуморального и клеточного иммунитета, в первую очередь синтез аутоантител к широкому спектру ядерных антигенов, представляющих собой диагностический серологический биомаркер заболевания [1]. Отложение аутоантител и иммунных комплексов в органах-мишенях лежит в основе системного воспаления, приводящего к тяжелому необратимому поражению внутренних органов.
Клиническая картина СКВ гетерогенна, характеризуется вовлечением многих органов и систем, различной степенью активности, чередованием ремиссий и обострений, развитием необратимого органного повреждения и сопутствующих заболеваний, токсичностью лекарственных препаратов и снижением качества жизни. При СКВ, начавшейся в детском и подростковом возрасте, первыми симптомами болезни могут быть полиартрит, лимфаденопатия, гепа-то- и спленомегалия, а также не свойственный СКВ в целом лейкоцитоз. Более редкими, чем у взрослых, начальными проявлениями заболевания у детей считаются кожно-слизистые поражения, алопеция, фотосенсибилизация и синдром Рейно [2].
Современная терапия СКВ направлена на решение многих задач - контроль над активностью и симптомами болезни, предупреждение ранней смертности и органного поражения, улучшение качества жизни.
Несмотря на успехи в лечении больных СКВ, на фоне длительной иммуносупрессивной терапии и заболевания как такового сохраняется высокий риск развития серьезных коморбидных состояний, включая инфекционные осложнения (особенно инфекции дыхательных и мочевыводящих путей), сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные новообразования. Вероятность летальных исходов у больных СКВ в 2-5 раз выше по сравнению с популяцией [3, 4].
Приводим пример тяжелого течения СКВ у пациентки молодого возраста.
Больная К., 17 лет, поступила в нефрологиче-ское отделение КОКБ с жалобами на общую слабость, выраженные отеки лица и стоп. Заболела остро: в середине августа 2015 г. появились отеки на лице и стопах. Через неделю повысилась температура тела до 38°С. Самостоятельно принимала амок-сициллин в течение 2-х дней, после чего температура снизилась. При обследовании по месту жительства в общем анализе мочи выявлены эритроцитурия 11 в п/зрения, лейкоцитурия 10 в п/зрения, протеинурия 2 г/сутки. Поступила в нефрологическое отделение с диагнозом острый интерстициальный нефрит.
При объективном осмотре выявлены эритема кожи лица, отеки лица, стоп, кистей, мраморность кожных покровов на нижних конечностях, систолический шум на верхушке сердца, увеличение заднешей-ных и подмышечных лимфоузлов, сохранялась лихорадка до 38°С. При дообследовании выявлены в ОАК анемия (гемоглобин 101 г/л), лейкопения (лейкоциты 2,4 х 109/л), тромбоцитопения (тромбоциты 121 х 109/л). СОЭ в норме. В ОАМ протеинурия 1,69 г/л, ги-
Клинический случай
попротеинемия общий белок 46,6 г/л, альбумины 24,1 г/л, креатинин в норме. На УЗИ почек паренхима почек сохранна 16-18 мм. На УЗИ органов брюшной полости выявлен асцит, диффузные изменения печени, поджелудочной железы. На фоне активной антибактериальной терапии сохранялось повышение температуры тела. Были выявлены иммунологические феномены: аутоантитела класса IgG к двуспиральной ДНК человека 390 Мед/мл (норма 0-20), антиядерные антитела к нуклеосоме IgG 388,6 (норма 0-20), антиядерные антитела к гистонам IgG 11,6 (норма 0-40).
Поставлен диагноз СКВ, острое течение, активность III степени, нефрит с нефротическим синдромом, дерматит, лимфаденопатия, лихорадка, цитопенический синдром (лейкопения, анемия, тром-боцитопения), иммунологический феномен. ХПН 0. Учитывая тяжесть состояния, переведена в реанимационное отделение. Начата терапия глюкокорти-коидами - метилпреднизолон 40 мг в сутки, введение раствора альбумина. На этом фоне температура тела снизилась до субфебрильных цифр 37,1-37,6°С, уменьшились явления дерматита на лице. Лабора-торно нормализовалось содержание лейкоцитов в ОАК, сохранялась анемия, тромбоцитопения, гипо-протеинемия, гипоальбуминемия на прежнем уровне, суточная протеинурия 1,5 г/сутки.
Через 2 недели от начала терапии метипре-дом в дозе 40 мг у пациентки сохранялись активный волчаночный нефрит, нефротический синдром, анемия, тромбоцитопения, субфебрилитет. Принято решение о проведении пульс-терапии метилпредни-золоном в дозе 500 мг ежедневно (вес больной 56 кг) 3 введения, назначена цитостатическая терапия циклофосфаном в режиме пульс-терапии 600 мг в/в капельно. Пероральная доза метилпреднизолона увеличена до 48 мг в сутки, проводилась терапия антикоагулянтами, ингибиторами АПФ, антиагре-гантами, белковозамещающая терапия альбумином. Положительного ответа на проведенную терапию не было. Продолжалось снижение общего белка до 37,3 г/л, нарастал цитопенический синдром: снижение гемоглобина до 70 г/л, тромбоцитов до 60 х 109/л, сохранялись выраженные отеки, в том числе полостные - асцит, гидроторакс. На Р-грамме легких - легочные поля удовлетворительной прозрачности, в обеих плевральных полостях прослеживается свободная жидкость по верхним отрезкам 6 ребер и затеком по междолевой плевре.
Осмотрена гематологом для исключения заболевания крови. Проведена стернальная пункция. Миелограм-ма: препарат костного мозга нормальной клеточности, полиморфный, представлены все ростки кроветворения. Данных о заболевании костного мозга нет.
С интервалом 10 дней от предыдущей пульс-терапии вновь проведена пульс-терапия метилпред-низолоном в дозе 750 мг в/в капельно ежедневно № 3. Улучшения от проводимой терапии не было. Повторно проведено введение циклофосфана в дозе 600 мг в/в капельно. В динамике лабораторно нарастание суточной протеинурии до 6,9-12,4 г/сутки, снижение общего белка до 35,6 г/л. На ЭХОКС признаки гидроперикарда: эхо-свободное пространство в области правого предсердия - 9 мм, заднее - 8 мм, переднее - 6 мм, боковое - 4 мм. В динамике по УЗИ брюшной полости, малого таза увеличение количества свободной жидкости. На Р-грамме легких в динамике нарастание гидроторакса - уровень жидкости справа до 5 ребра.
Самочувствие больной оставалось средней тяжести - беспокоила одышка, слабость, выраженные отеки нижних конечностей, спины, передней брюшной стенки, появилась артериальная ги-пертензия до 150-160/100 мм рт. ст. Учитывая отсутствие эффекта от комбинированной терапии глюкокортикоидами в высокой дозе, дважды проведенной пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном, принято решение о применении ритуксимаба (РТМ).
С интервалом 2 недели проведено в/в капельное введение РТМ в дозе 1000 мг. Далее проведено очередное введение циклофосфана в дозе 600 мг (суммарная доза 1800 мг). Больная находилась в стационаре в течение двух месяцев. После проведенной терапии на момент выписки суточная протеинурия 11,1 г/сутки, общий белок крови 36,9 г/л, гемоглобин 98 г/л, эритроциты 3,2 х 1012/л, тромбоциты 145 х 109/л.
Повторно пациентка поступила через 17 дней после выписки для очередного введения циклофосфана. За это время уменьшились периферические отеки, исчезли полостные отеки. В день госпитализации повышение температуры тела до 38°С, появился кашель.
При осмотре состояние относительно удовлетворительное. Многочисленные стрии на бедрах и передней стенке живота, отеки стоп, кистей, лица. Бледность кожных покровов. Аускультативно в легких жесткое дыхание, в верхних отделах крепитация. Лабораторно повышение СОЭ 38 мм/час, анемия - гемоглобин 102 г/л, эритроциты 2,82 х 1012/л, нормализация содержания тромбоцитов. Сохранялся нефротический синдром - в ОАМ протеинурия 2,35 г/л, мочевой осадок без изменений, общий белок 38,3 г/л, креатинин 50,7мкмоль/л, повышение с-реактивного белка 4,32 мг/л. На УЗИ органов брюшной полости асцита нет. На ЭХОКС признаков гидроперикарда нет. Выявлена легочная гипертензия, систолическое давление в легочной артерии 65 мм рт. ст. Проведена РКТ органов грудной клетки. Обнаружены участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» сливного характера в проекции S6 справа, S5 слева. Слева утолщение внутри междолькового интер-стиция. Жидкости в плевральных полостях не обнаружено. Назначена антибактериальная (цефтриаксон 1,0 грамма 2 р/сутки в/в капельно) и дезинтоксикационная терапия на фоне базисной терапии метилпреднизоло-ном в высокой дозе 48 мг/сутки. Осмотрена фтизиатром для исключения туберкулеза легких. Эффекта от терапии не наблюдалось: сохранялись субфебрильная температура тела, кашель. Ухудшение состояния через неделю - повышение температуры до 39°С с выраженными ознобами, сохранялась в течение 4-х дней, усилилась одышка, сохранялся сухой кашель. Частота дыхания до 30 в минуту.
Назначена активная антибактериальная терапия - ванкомицин 1,0 грамма/сутки в два введения в/в капельно, цефепим 1,0 грамма/сутки в два введения в/в ка-пельно. Лабораторно нарастание с-реактивного белка. На рентгенограмме легких отрицательная динамика -выраженное симметричное понижение прозрачности легочных полей, прослеживается наличие очаговоподоб-нътх теней, признаки интерстициального отека легких.
Больная переведена в реанимационное отделение, где продолжалась антибактериальная терапия меро-нем 1,0 грамма 3 р/сутки в/в капельно, левофлоксацин 500 мг 2 р/сутки в/в капельно, коррекция гипоальбу-минемии, давался увлажненный кислород. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг в/в ка-
Вятский медицинский вестник, № 1(49), 2016
пельно 2 введения ежедневно. Несмотря на проводимую терапию, сохранялся лихорадочный синдром до
37-38°С, выраженная одышка в покое, лабораторно нарастание анемии, лейкопении, лимфопении 1-4%, значительное повышение с-реактивного белка до 140,5 мг/л. Состояние больной прогрессивно ухудшалось, нарастало тахипноэ - частота дыхания до 48-52 в минуту, тахикардия - пульс 112 в минуту. Sat. О2 при дыхании увлажненным кислородом 65%-82%. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности переведена на ИВЛ. Усилена антибактериальная терапия, назначен моксифлоксацин (авелокс) 400 мг в/в капель-но, цефоперазон + сульбактам (цефлар СВ) 2,0 грамма 2 р/сутки. Находилась на ИВЛ в течение 10 дней. В течение этого времени сохранялась лихорадка до
38-39°С, состояние больной ухудшалось, появились геморрагические высыпания на теле, на спине сливного характера. Прогрессивно ухудшались показатели крови: снижение гемоглобина до 65 г/л, лейкоцитов - до 2,14 х 109/л, тромбоцитов - до 32 х 109/л (минимальное значение 10 х 109/л), повышение уровня креатини-на до 244,1 мкмоль/л. Сохранялся нефротический синдром - гипопротеинемия, гипоальбуминемия. Развился острый ДВС-синдром. Снизился уровень фибриногена, протромбиновый индекс 36%, снижение уровня тромбоцитов, повышение D-димеров. На ФГДС эрозивная гастропатия, однократно мелена. Повысился уровень прокальцитонина (максимальные значения более 100 нг/мл). Проводилась активная антибактериальная (пиперациллин/тазобактам 4,5 грамма 3 р/сутки), противовирусная (виферон 1 млн. ед. 2 р/сутки), противогрибковая (флюконазол 200 мг в/в капельно) терапия. Вводился пентаглобин 2 мл/кг -100 мл. С заместительной целью вводились плазма, эритроцитарная масса, тромбоконцентрат. Эффекта от проводимой терапии не было, развилась анурия. Через двое суток остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия неэффективны, диагностирована смерть.
Патологоанатомический диагноз: основное заболевание - системная красная волчанка с поражением почек, легких, печени, сердца, селезенки. Осложнение основного заболевания - септицемия на фоне иммунодефицита. Двусторонняя тотальная фибринозная пневмония с очагами микоза. Интер-стициальный миокардит. Экстра- и интракапил-лярный нефрит. Язвенный энтероколит. Редукция лимфоидных фолликул селезенки. ДВС-синдром. Кровоизлияния в кожу, легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт. Отёк головного мозга. Отек легких.
Сопутствующее заболевание - сахарный диабет.
Для подросткового возраста характерно острое течение заболевания с быстрым развитием типичной полиорганной симптоматики и частым вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов, в первую очередь почек и ЦНС [5]. Данный клинический пример демонстрирует вариант острого течения СКВ с развитием активного волчаночного нефрита с резистентным нефротическим синдромом, цитопени-ческого синдрома с выраженными иммунологическими сдвигами. Ответа на стандартную базисную комбинированную терапию глюкокортикоидами в высоких дозах (включая дважды проведенную пульс-терапию метилпреднизолоном) и циклофосфаном не было.
Поскольку гиперпродукция аутоантител является основным патогенетическим механизмом развития СКВ, подавление активности В-лимфоцитов становится одной из стратегических целей терапии.
Основным анти-В-клеточным препаратом в современной клинической практике является ритуксимаб (РТМ), который в значительной степени угнетает функцию и уменьшает количество В-лимфоцитов [6]. РТМ разрешен для лечения в основном тяжелых больных СКВ с 2002 г. Проведенная терапия РТМ у данной больной уменьшила проявления нефроти-ческого синдрома. Однако позднее присоединились инфекционные осложнения - двусторонняя пневмония, резистентная к активной антибактериальной терапии, осложнившаяся впоследствии отеком легких, сепсисом, острым ДВС-синдромом, в конечном итоге приведших к летальному исходу.
Список литературы
1. Системная красная волчанка. В кн.: Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 429-81.
2. Font J., Cervera R., Espinosa E. et al Systemic lupus erythematosus in childhood: analysis of clinical and immunological findings in 34 patients and comparison with SLE characteristics in adults / Ann Reum Dis 1998; 57: 456-9.
3. Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients / Medicine (Baltimore) 2003; 82: 299-308.
4. Goldblatt F., Chambers S., Rahman A., Isenberg
D.A. Serious infections in British patients with systemic lupus erythematosus: hospitalizations and mortality. Lupus 2009; 18: 682-9.
5. Marini R., Costallat L.T. Young age at onset, renal involvement and arterial hypertension are adverse prognostic significance in juvenile systemic lupus erythematosus / Review of Rheumatology of Engl. Education. 1999; 66(6): 303-9.
6. Sanz I., Lee F.E. B-cells as therapeutic targets in SLE / Nat Rev Rheumatol. 2010; 6(6): 326-37. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.68.
References
1. Sistemnaya krasnaya volchanka. V kn.: Revmatologiya: Klinicheskie rekomendatsii / Pod red.
E.L. Nasonova. M.: GEOTAR-Media, 2010, pp. 429-81.
2. Font J., Cervera R., Espinosa E. et al. Systemic lupus erythematosus in childhood: analysis of clinical and immunological findings in 34 patients and comparison with SLE characteristics in adults / Ann Reum Dis 1998; 57: 456-9.
3. Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients / Medicine (Baltimore) 2003; 82: 299-308.
4. Goldblatt F., Chambers S., Rahman A., Isenberg D.A. Serious infections in British patients with systemic lupus erythematosus: hospitalizations and mortality. Lupus 2009; 18: 682-9.
5. Marini R., Costallat L.T. Young age at onset, renal involvement and arterial hypertension are adverse prognostic significance in juvenile systemic lupus erythematosus / Review of Rheumatology of Engl. Education. 1999; 66(6): 303-9.
6. Sanz I., Lee F.E. B-cells as therapeutic targets in SLE / Nat Rev Rheumatol. 2010; 6(6): 326-37. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.68.
