CC BY
28
Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития
исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
4ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва
В обширной когорте детей с задержкой развития и врождёнными пороками развития при цитогенети-ческом исследовании нередко обнаруживают делеции хромосом. Делеции бывают терминальными (конечными) и интерстициальными (с 2 точками разрыва в пределах 1 плеча какой-либо хромосомы). Крупные делеции часто летальны, и вообще среди всего обширного спектра хромосомной патологии делеции нередко наиболее патогенны по сравнению с транслокациями, инсерциями и др. Клинические симптомы при делециях зависят от размеров участков, затронутых перестройкой, а также от генов, содержащихся в них. У пациента мужского пола 2 лет выявлены: задержка психоречевого развития, сходящееся косоглазие, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, широкая переносица, эпикант, высокая граница роста волос на лбу, низко посаженные ушные раковины, длинный фильтр, микрогна-тия, короткая шея, камптодактилия II—IV кистей. На основании клинических признаков было принято решение о проведении цитогенетического исследования. Культура лимфоцитов периферической крови, приготовление препаратов, дифференциальное окрашивание хромосом по длине и анализ кариотипа проводились по стандартным методикам. Кариотип ребёнка после проведения цитогенетического исследования — 46,XY,del(11)(q2?1q2?3). Следует отметить, что ребёнок был ранее кариотипирован по месту жительства, но делеция хромосомы 11 ошибочна была сочтена терминальной — 46,XY,del(11)(q22). Для уточнения точек разрыва при делеции и поиска поиска возможных микроаномалий генома, не об-наружимых стандартными цитогенетическими исследованиями, пациенту рекомендовано молеку-лярно-цитогенетическое исследование (серийная сравнительная геномная гибридизация, array CGH), которое планируется. Данный случай очевидно указывает на необходимость тщательного проведения стандартных цитогенетических исследований во избежание ошибок диагностики, а также на необходимость молекулярно-цитогенетических исследований с применением array CGH (молекулярного кариоти-пирования) в случаях сложных делеций, что позволит не только уточнить точки разрыва при хромосомной перестройке, но и выявить возможные гены-кандидаты заболеваний, а также описать новые синдромы.
Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №14-1500411).
СЛУЧАЙ МОЗАИЧНОЙ ДЕЛЕЦИИ УЧАСТКА ДЛИННОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 19 У МАЛЬЧИКА С ЛЕГКОЙ СТЕПЕНЬЮ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ, СИНДРОМОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ С ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ И МИКРОАНОМАЛИЯМИ РАЗВИТИЯ
Куринная О.С.1-2-3, Ворсанова С.Г.1-2-3, Зеленова М.А.1-2-3, Васин К.СР-3, Юров Ю.Б.123, Воинова В.Ю.123, Юров И.Ю.12 4
'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Хромосома 19 является одной из наиболее ге-нонасыщенных хромосом у человека. В литературе описано не очень много случаев перестроек, затрагивающих эту хромосому, но все они связаны с тяжелой умственной отсталостью и множественными аномалиями развития. С помощью цитогенетическо-го метода и метода молекулярного кариотипирова-ния с последующим биоинформатическим анализом полученных результатов, был обследован пациент с легкой степенью умственной отсталости, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсией с редкими приступами, воронкообразной деформацией грудной клетки, оперированной водянкой яичка и паховой грыжей, плоскостопием, удвоением чашечно-лоханочной системы справа, дисфункцией синусового узла, неполной блокадой правой ножки пучка Гиса и микроаномалиями развития: низкопо-саженными диспластичными ушными раковинами, миндалевидными глазами с антимонголоидным разрезом, конусовидными тонкими пальцами. При проведении цитогенетического исследования хромосомных перестроек у ребенка выявлено не было. При проведении исследования методом молекулярного кариотипирования у пациента была обнаружена мозаичная делеция в длинном плече хромосомы 19 в участке 19q12q13.11, размером почти 5 млн пн; доля аномальных клеток составила не менее 70%. Делеция затронула 58 генов, 20 из которых индексированы в ОМ1М. Используя биоинформатический анализ, мы определили гены-кандидаты, потеря которых могла объяснить клинические признаки, наблюдае-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
мые у ребенка: UQCRFS1 (задействован в метаболических геномных сетях и геномных сетях, связанных с нейродегенеративными заболеваниями), СС^1 (контролирует часть клеточного цикла сигнальных геномных сетей Р53 и РВК-АИ) и KCTD15 (отрицательный регулятор образования нервного гребня на ранних стадиях развития). В отличие от случаев, описанных ранее в литературе, у нашего пациента наблюдалась легкая умственная отсталость, что вероятнее всего может быть связано с тем, что перестройка являлась мозаичной и, несмотря на столь внушительную долю аномальных клеток в лимфоцитах периферической крови, можно предположить, что в клетках других тканей организма доля аномальных клеток может быть другой. Настоящее исследование показывает, что применение молекулярного кариотипирова-ния в совокупности с биоинформатическим анализом позволяет не только выявлять хромосомные микроперестройки, но и способствует определению генов-кандидатов, связанных с клиническими признаками, наблюдаемыми у пациента. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00411).
ВЫСОКАЯ ЧАСТОТА ГОМОЗИГОТНЫХ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ ВСШНА, ВС^НВ ПРИ БОЛЕЗНИ С ЗАПАХОМ КЛЕНОВОГО СИРОПА МОЧИ У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Куркина М.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю. ФГБУ «Медико-генетический Научный Центр» РАМН, г. Москва
Введение. Болезнь кленового сиропа (БКС) — наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением метаболизма аминокислот лейцина/изолейцина, вали-на. Частота заболевания в мире 1 на 185 000 новорожденных. Данное заболевание обусловлено мутациями в генах BCKDHА, BCKDHB, DBT. Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвленно-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их производных. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов.
Цель исследования — биохимическая и молеку-лярно-генетическая характеристика БКС у российских пациентов.
Результаты. Было обследовано 18 пациентов из 17 семей (возрастом от 0 до 1 месяца). Концентрация лейцина/изолейцина составила от 304 до 4620 мкМ/л (норма: 25—300 мкМ/л), валина — от 418 до 1471 мкМ/л (норма: 40-380 мкМ/л), 2-ок-соизокапроновой кислоты — от 90 до 8010 мМ/М креатинина (норма: 0-2 мМ/М креатинина), 2-ок-соизовалериановой кислоты — от 818 до 5399 мМ/М креатинина (норма: 0-2 мМ/М креатинина),
2-гидрокси-3-метилвалериановой кислоты — от 58 до 1168 мМ/М креатинина (норма: 0—2 мМ/М креатинина), 2-оксо-3-метилвалериановой кислоты — от 100 до 1320 мМ/М креатинина (норма: 0—2 мМ/М креатинина). ДНК-диагностика была проведена 17 пациентам из 18. У 4 пациентов были выявлены ранее неописанные замены в гене BCKDHÄ: р^202А^, c.387_389delCTT, p.Glu282Lys, p.Tyr393Asn. У 11 пациентов были выявлены мутации в гене BCKDHB: в том числе ранее неописанные замены p.Gln77Ter, p.Asp38Gly, c.98delG, p.Asp47Gly, c.753delC, p.Ala221Asp, p.His202Arg, p.Gln148Arg, c.93_103dup11, c.606insT. Анализ программами для оценки патогенности ранее не описанных замен PolyPhen2 и SIFT показал, что данные замены патогенны с высокой вероятностью. У 2 пациентов было найдено по одной мутации в гене BCKDHB. У 2 пациентов мутации не были обнаружены в генах BCKDHÄ, BCKDHB. У 11 пациентов обнаружены мутации в гомозиготном состоянии. Пренатальная диагностика проведена в 4 семьях.
Выводы. Для подтверждения БКС достаточно проведения биохимической диагностики. Проведение молекулярно-генетического анализа показано в семьях, где планируется проведение прена-тальной диагностики. Высокая частота гомозиготных мутаций в генах BCKDHÄ, BCKDHB при БКС весьма вероятно обусловлена близкородственными браками.
ОРФАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ - СИНДРОМ РЕТТА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ПЕДИАТРА
Лаптева Н.М.1, Харченко O.Ä.1, Алексеева Т.С.2, Долгушина М.В.2, Тисленко И.И.2
'ГБОУ ВПО Оренбургский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ, г. Оренбург 2ГАУЗ Детская городская клиническая больница, г. Оренбург
Введение. Синдром Ретта, впервые описанный в 1966 году и встречающийся с частотой 1:15 000— 20:000 девочек включает стереотипные движения рук, аутизм, атаксию. У больных утрачиваются ранее приобретенные моторные и психические навыки, появляются нарушения походки, у 80% судорожные приступы.
Цель исследования. Анализ клинико-лаборатор-ной картины ребенка, находившегося на лечении в ГАУЗ ДГКБ г. Оренбург в 2015 году.
Материалы и методы. Анализ формы 112, историй болезней
Результаты. Девочка от II беременности II срочных родов весом 3610 г, ростом 53 см. В 5,5 месяцев выявлено незначительное снижение мышечного тонуса, назначен массаж. В 1 год перестала садиться, ползать, впервые зафиксирован пароксизм, затем появились хаотичные движения руками в виде
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
