Случай диссеминированного инвазивного аспергиллеза у больного острым лейкозом со смешанным фенотипом и нейролейкозом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 582.282.123.4:616.155.392

СЛУЧАИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА У БОЛЬНОГО ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ СО СМЕШАННЫМ ФЕНОТИПОМ И НЕИРОЛЕИКОЗОМ

Богданов А.Н. (проф. кафедры)12, Семелев В.Н. (нач. отд.)1, Тараканова Л.А. (клин. ординатор)1*, Живописцева А.М. (асс. кафедры)1, Климко Н.Н. (зав. кафедрой)3, Шадривова О.В. (асс. кафедры)3, Бологов С.Г. (зам. нач. кафедры)1, Богомолова Т.С. (зав. лаб.)3, Игнатьева С.М. (в.н.с.)3, Тыренко В.В. (нач. кафедры)1

1Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова; 2Санкт-Петербургский государственный университет; 3НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург Россия

©Коллектив авторов, 2015

В статье представлено описание случая инвазивного аспергиллеза c поражением легких, головного мозга и щитовидной железы у больного острым лейкозом со смешанным фенотипом и нейролейкозом. Несмотря на адекватную цитостатическую и антимикотическую терапию, наступил летальный исход.

Ключевые слова: аспергиллез, головной мозг, легкие, нейролейкоз, острый лейкоз со смешанным фенотипом, щитовидная железа

A CASE OF DISSEMINATED INVASIVE ASPERGILLOSIS IN A PATIENT WITH ACUTE LEUKEMIA WITH MIXED PHENOTYPE AND NEUROLEUKEMIA

Bogdanov A.N. (professor of the chair)12 , Semelev V.N. (head of the department)1, Tarakanova L.A. (clinical physician)1, Jivopistseva A.M. (assistant of the chair)1, Klimko N.N. (head of the chair)3, Shadrivova O.V. (assistant of the chair)3, Bologov S.G. (deputy head of the chair)1, Bogomolova T.S. (head of the laboratory)1, Ignatieva S.M. (leading scientific collaborator), Turenko V.V. (head of the chair)1

1S.M. Kirov Military Medical Academy; 2St.Petersburg State University; 3Kashkin Research Institute of Medical Mycology, North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia

©Collective of authors, 2015

The case of invasive aspergillosis with lung, brain and thyroid gland involvement in patient with a mixed phenotype acute leukemia has been presented in the article. Despite of the adequate cytostatic and antifungal treatment the fatal outcome was registrated.

Key words: aspergillosis, brain, CNS leukemia, lungs, mixed phenotype acute leukemia, thyroid gland

ВВЕДЕНИЕ

Инфекционные осложнения являются важной причиной летальности при остром лейкозе (ОЛ). В последние годы возросло значение грибковых инфекций, прежде всего, инвазивного аспергиллеза (ИА) [1]. Наибольшему риску возникновения ИА подвержены больные острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в период проведения цитостатической терапии (5-24%), из них более чем в половине случаев (60%)

Контактное лицо: Тараканова Людмила Александровна, e-mail: dortmund89@mail.ru

инвазивный микоз развивается на фоне нейтропении после первой линии химиотерапии (индукции ремиссии) [2, 3]. Наиболее часто при ИА развивается поражение легких (80-90%), экстрапульмональный аспергиллез возникает преимущественно вследствие гематогенной диссеминации [4].

У подавляющего большинства пациентов с ОЛ выявляют миелоидный или лимфобластный (ОЛЛ) вариант заболевания, однако возможно одновременное обнаружение в бластных клетках маркеров миелоидной и лимфоидной линий гемопоэза [5]. Для обозначения таких случаев ранее использовали термины «гибридный ОЛ», «билинейный ОЛ» и «бифенотипический ОЛ». В соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. [6], принято название «mixed phenotype acute leukemia», т.е. ОЛ со смешанным фенотипом. Нейролейкоз характерен, прежде всего, для детского ОЛЛ и неходжкин-ских лимфом, в этих случаях необходимо профилактическое интратекальное введение цитостатических препаратов [7]. Специфическое поражение центральной нервной системы при ОМЛ отмечают крайне редко [8].

Мы наблюдали случай диссеминированного ИА с поражением легких, головного мозга и щитовидной железы у больного острым лейкозом со смешанным фенотипом и ней-ролейкозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для постановки диагноза ИМ использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC/ MSG, 2008) [9]. Наличие галактоманнана в сыворотке крови определяли двойным иммуноферментным методом (EIA) «Platelia Aspergillus». Диагностически значимым считали индекс оптической плотности выше «0,5». Из аутопсийного материала готовили гистологические препараты, окрашивая срезы гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов гриба.

Описание клинического случая. Больной К., 41 год, поступил в клинику факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 27.02.14 г. с жалобами на выраженную общую слабость, потливость, озноб, периодические подъемы температуры тела до 38,5 оС. При объективном обследовании выявили петехии на коже туловища и конечностей, гепатоспленомегалию, в остальном - без особенностей.

В день поступления на основании общего анализа крови (эр. - 2,761012/л, Hb. - 95 г/л, тр. - 34-109/л, л. - 90,3109/л, недифференц. бласты -28,5%), цитологического и цитохимического исследования костного мозга (клеточный костномозговой пунктат, эритропоэз представлен единичными эритрокариоцитами, мегакариоциты в препаратах отсутствуют, бластных клеток - 60,4%, реакция на миелоперок-сидазу в бластах отрицательная), анализа спинномозговой жидкости (цитоз - 4/3) был установлен предварительный диагноз «острый лимфобластный лейкоз». Начата предфа-за согласно протоколу «ОЛЛ-2009» (преднизолон 60 мг/м2) . Назначена сопроводительная антибактериальная терапия (амикацин 1,5 г/сут., цефуроксим 4,5 г/сут.) с положительным эффектом в виде нормализации температуры на третий день. 03.03.14 г. на основании цитогенетического и иммуно-фенотипического исследования костного мозга установлен диагноз: острый лейкоз со смешанным фенотипом (Т/миело-идный лейкоз). Высокий риск. Первая атака. С учетом лейкоцитоза в проводимую терапию добавлен противоопухолевый антиметаболит гидреа в дозе 1 г/сутки.

''''

06.03.14 г. у пациента появились жалобы на выраженную «диффузную» головную боль, не купирующуюся приёмом анальгетиков, нарастание общей слабости. При осмотре неврологом выявлены положительные симптомы Брудзинского и Кернига. На МРТ головного мозга: субкортикально, супра- и паравентрикулярно передним и задним рогам боковых желудочков в белом веществе головного мозга визуализировали участки гиперинтенсивного МР-сигнала размерами от 2 до 4 мм, в кортикальных отделах левой теменной доли - единичные (не менее 3-х) участки повышения МР-сигнала размерами до 4-5 мм, соответствующие свежим ишемическим изменениям (по типу лакунарных инсультов); обнаружили утолщение менингеальных оболочек вдоль серпа мозга до 2 мм, наиболее вероятно - воспалительного генеза. При анализе ликвора - цитоз 400/3. На основании полученных данных диагностировали нейролейкоз, начата специфическая терапия (интратекальное введение дексаметазона 4 мг, цитозара 30 мг, метотрексата 15 мг с интервалом 2-3 дня).

С 07.03.14 г. начат 1-й курс индукции по протоколу «RACOP» (даунорубицин 45 мг/м2, цитарабин 100 мг/м2 2 раза в сутки, циклофосфамид 400 мг/м2, винкристин 2 мг, дексаметазон 10 мг/м2). В период проведения индукции с 11.03.14 г., несмотря на проводимую антибактериальную терапию и профилактическое применение ко-тримоксазола, отмечали отрицательную клиническую динамику в виде появления фебрильной лихорадки до 39,0 оС и кашля со скудно отделяемой светлой мокротой. На контрольной рентгенограмме органов грудной клетки выявили инфильтрацию легочной ткани в сегментах S3, S4 правого легкого. Учитывая наличие у пациента факторов риска развития инвазивного микоза, инфекционного синдрома и рентгенологической симптоматики, больному эмпирически назначен вориконазол в дозе 400 мг/сут., взят анализ крови на галактоманнан.

На основании наличия факторов риска, клинических, лабораторных (положительный тест на галактоманнан сыворотки крови, индекс оптической плотности - 4,76) признаков и рентгенологических изменений диагностировали инва-зивный аспергиллез легких. Лечение вориконазолом продолжено в стандартной дозировке. С 17.03.14 г. отмечали прогрессирование неврологической симптоматики (развитие сопора), цитоз ликвора увеличился до 2800/3, появилась дыхательная недостаточность (ЧД 24-28 в мин.). При объективном обследовании обращало на себя внимание притупление перкуторного тона над верхними и средними отделами правого легкого, аускультативно - ослабление дыхания в тех же проекциях.

18.03.14 г. повторно выполнена МРТ головного мозга. По сравнению с предыдущими данными, наблюдали отрицательную динамику в виде появления новых и увеличения в размерах старых очагов в веществе головного мозга, окруженных зонами перифокального отека (Рис.1).

&

[Ш, !

Г" Af V- —

N^ilL « / -IV/

Рис. 1. МРТ головного мозга от 14.03.14

КЛИНИЧЕСКАЯ МИКОЛОГИЯ

Полученные клинико-лабораторные и инструментальные данные были расценены как прогрессирование нейролейко-за. По данным КТ органов грудной клетки: по всем лёгочным полям визуализируется интенсивная альвеолярно-интер-стициальная очаговая инфильтрация лёгочной ткани с тенденцией к формированию крупных фокусов в нижней доле правого лёгкого (Рис. 2).

Рис. 2. КТ органов грудной клетки от 18.03.14. в 2-х проекциях

На фоне проводимой противогрибковой терапии ворико-назолом отмечали нормализацию температуры тела на 5-е сутки, однако нарастала неврологическая симптоматика с развитием комы II, прогрессировала дыхательная недостаточность, в связи с чем 19.03.14 г. пациент был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. С целью интенсификации лечения нейролейкоза было выполнено системное введение высокой дозы метотрексата (3,5г/м2) . В связи с нарастанием дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности пациент переведен на ИВЛ и инотропную поддержку дофамином. На фоне прогрессирующей полиорганной недостаточности 21.03.14 г. констатирован летальный исход.

Патологоанатомическим исследованием подтвержден диагноз острого лейкоза, нейролейкоза с многоочаговым поражением вещества головного мозга и оболочек. При прямой микроскопии ткани головного мозга и лёгких обнаружили септированный мицелий, ветвящийся под острым углом (Рис. 3). При посеве из тканей выделен Aspergillus fumigatus. По результатам микологического исследования аутопсийно-го материала диагностировали сепсис грибковой этиологии, обусловленный A. fumigatus, с поражением вещества головного мозга, лёгких и щитовидной железы.

Рис. 3. Мицелий Aspergillus fumigatus, ветвящийся под острым углом

ОБСУЖДЕНИЕ

Частота острого лейкоза со смешанным фенотипом в различных регионах мира составляет 2-5% всех случаев ОЛ [5]. Лечение этого варианта ОЛ проводят по программам ОМЛ и/или ОЛЛ, однако общепринятый алгоритм цитостати-ческой терапии отсутствует, а ее результаты хуже, чем при ОЛ с вовлечением одной клеточной линии [10]. Выбор нами протокола RACOP обусловлен наличием в этой программе

цитостатиков, которые используют как при ОЛЛ, так и при ОМЛ. У больных ОЛЛ частота нейролейкоза при отсутствии его профилактики составляет 40-50%, при ОМЛ - не превышает 5% [7, 8]. В научной литературе мы не обнаружили данных о частоте нейролейкоза при остром лейкозе со смешанным фенотипом. Лечение нейролейкоза общепринятой комбинацией препаратов (дексаметазон, метотрексат, ци-тозар) не позволило купировать специфическое поражение центральной нервной системы.

Грибковые инфекции являются важнейшей причиной летальных исходов при ОЛ. По результатам аутопсий, проведенных за период с 2001 по 2010 г. в Ленинградской областной клинической больнице г. Санкт-Петербурга, частота ИА за этот период возросла с 0,59 до 3,77% [11]. По данным последнего международного исследования, наиболее высокий риск возникновения ИА отмечали у больных ОМЛ (18%) и реципиентов алло-ТГСК (аллогенная трансплантация гемо-поэтических стволовых клеток) (9%) [12].

Клинические признаки ИА, как правило, неспецифичны, комплексная диагностика включает компьютерную томографию легких, определение антигена AspergШus (галактоман-нана) в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) и в сыворотке крови, микроскопию и посев БАЛ на мицелиальные грибы. Инвазивный аспергиллез в отсутствие своевременной терапии сопровождается высокой летальностью, поэтому при вы-

соком риске развития (нейтропения, лихорадка, рефрактерная к адекватной антибактериальной терапии более 96 часов) проводят эмпирическую антифунгальную терапию [13]. При выраженной иммуносупрессии возможна гематогенная диссеминация аспергиллезной инфекции с поражением различных органов и систем. Наиболее высокую летальность (более 90%) отмечают при поражении центральной нервной системы [14].

У пациента диагностировали аспергиллез легких, головного мозга и щитовидной железы, позднее подтвержденный данными аутопсии. Несмотря на своевременно начатую адекватную антимикотическую терапию, возникла диссеми-нация инфекционного процесса, развитию которой, вероятно, способствовало наличие предшествующего нейролейко-за, при котором достоверно увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера [Дворский О.В. Автореф. дис... к.м.н. - Л., 1984]. Аспергиллез щитовидной железы выявляют крайне редко (за 110 лет описано 62 случая), и при жизни его практически не диагностируют [15].

Представленный клинический случай характеризует трудности диагностики и лечения редкого варианта гематологической неоплазии (острый лейкоз со смешанным фенотипом), осложнившегося инвазивным аспергиллезом легких, щитовидной железы и сочетанным поражением головного мозга (инвазивный аспергиллез, нейролейкоз).

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

I. Leventakos K., Lewis R.E. Kontoyiannis D.P. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat them?// Clin Infect Dis. -2010. - Vol. 50, №3. - P. 405-415.

2 . Girmenia C., Micozzi A, Piciocchi A., et al. Invasive fungal diseases during first induction chemotherapy affect complete remission

achievement and long-term survival of patients with acute myeloid leukemia// Leukemia Research. - 2014. - Vol. 38. - P. 469-474.

3 . Herbrecht R, Bories P., Moulin J.C., Ledoux M.P. Risk stratification for invasive aspergillosis in immunocompromised patients// Ann. of the

New York Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 1272. - P. 23-30.

4 . Walsh T.J., Gamaletsou M.N. Treatment of fungal disease in the setting of neutropenia. ASH Education Book. - 2013. - № 1. - P. 423-427.

5 . Yan L., Ping N., Zhu M., et al. Clinical, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular genetic features in 117 adult patients with mixed-

phenotype acute leukemia defined by WH0-2008 classification. Haematologica. - 2012. - Vol. 97, №11. - P. 1708-1712.

6 . James W. Vardiman J.W., Thiele J., Bloomberg C.D., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of

myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-03-209262.

7 . Pui C.-H., ThielE. Central nervous system disease in hematological malignancies: historical perspective and practical applications // Semin.

Oncol. - 2009. - Vol. 36(4 Suppl 2). - S2-S16.

8 . Bommer B., von Harsdorf S.,Dohner D., et al. Neoplastic meningitis in patients with acute myeloid leukemia scheduled for allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation // Haematologica. - 2010. -Vol. 95, №11. - P. 1969-1972.

9 . Segal B.H., et al. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group

and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria (EORTC/MSG) //Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 675-677.

10 . Weinberg O.K., Arber D.A. Mixed-phenotype acute leukemia: historical overwiew and new definition. Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - P. 1844-

1851.

II. Кораблина И.М., Цинзерлинг В.А., Аравийский Р.А.Аспергиллез по данным аутопсий в Ленинградской областной клинической больнице с 2001 по 2010 гг. // Проблемы медицинской микологии. - 2011. - Т. 13, № 2. - С. 45-49.

12 . Donnelly J., Peter A. European period-prevalence study to estimate the rate of invasive pulmonary mould disease (PIMDA study) (Электрон-

ный ресурс) / J. Peter.Donnelly // ECCMID. - online lecture library. - 2014. - P0028a. - Режим доступа : https://www.escmid.org/.

13 . Климко Н.Н., Хостелиди С.Н. Особенности профилактики, эмпирической и превентивной терапии инвазивных микозов. Учебное

пособие. - СПб.: Изд. СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013. - 36 с.

14 . Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские национальные рекомендации / ред.

Н. Н. Климко - М.: Боргес, 2010. - 92 с.

15 . Thada N.D., Prasad S.C., Alva B., et al. A rare case of suppurative aspergillosis of the thyroid // Case Rep. Otolaryngol. - 2013. Поступила в редакцию журнала 23.03.2015

Рецензент: Р.М. Чернопятова