Скрининг рака предстательной железына основе многофакторного анализа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616

© 2014 А.Д. Каприн, А.А. Костин, Н.Г. Кульченко, А.О. Толкачев

СКРИНИНГ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ОСНОВЕ МНОГОФАКТОРНОГО АНАЛИЗА

В данном исследовании представлен ретроспективный сравнительный анализ факторов риска рака предстательной железы у 122 мужчин. Проводился анализ показателей: возраст, вес, вредные привычки, уровень тестостерона, уровень простат-специфического антигена (ПСА), сопутствующая патология, группа крови, резус-фактор, пальцевого ректального исследования, результаты ультразвукового исследования предстательной железы. С помощью статистического анализа мы выявили корреляционные связи между комплексом факторов риска и точностью дифференциальной диагностики рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Из всех признаков наиболее информативными являются воспалительные заболевания почек и мочевого пузыря, повышение уровня ПСА крови, группа крови, избыточный вес больного.

Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, факторы риска рака предстательной железы, простат-специфический антиген, тестостерон.

Опухоли предстательной железы являются одним из актуальных вопросов современной урологии [1, 2, 4]. Данная ситуация связана с высокой заболеваемостью [7, 9]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости предстательной железы - в среднем на 3 % за год [8, 9].

Ежегодно в мире регистрируется более 550 000 новых случаев рака предстательной железы (РПЖ). Причем, около 68 % случаев РПЖ зафиксировано в более развитых странах [1, 8].

В Российской Федерации впервые в жизни у мужчин в 2012 г. выявлено 240 938 (45,8 %) случаев злокачественных новообразований, причем заболеваемость РПЖ составила 93,7 на 100 000 населения [3]. Интересно отметить, что удельный вес больных с РПЖ, выявленного активно в 2012 г., составляет 23,0 % от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования, что является лишь четвертой частью удельного веса больных с РПЖ, подтвержденным морфологически в 2012 г. [3]. Данный факт можно объяснить низкой информированностью населения; отсутствием единой системы раннего выявления РПЖ; низкой чувствительностью, специфичностью доступных методов диагностки РПЖ: пальцевого ректального исследования, определение уровня простат-специфического антигена, ультразвуковое исследование предстательной железы.

Широкий спектр диагностики РПЖ, спорные вопросы о специфичности биохимических маркеров, нечеткие представления о процессах динамики патологического процесса приводят к новому поиску решения проблем. Многие авторы используют различные комбинации биохимических маркеров, различные способы их обсчетов с помощью формул, панелей, номого-рамм. Но ни один из отдельно взятых способов скрининга РПЖ не является универсальным.

Цель исследования - улучшить результаты диагностики рака предстательной железы за счет выявления корреляционных связей между комплексом факторов риска и точностью дифференциальной диагностики между РПЖ и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Материалы и методы исследования. Нами был проведен ретроспективный анализ 122 пациентов, находившихся на обследовании по поводу РПЖ. Все пациенты были разделены на две группы: основная - 59 (48,3 %) мужчин с верифицированным РПЖ и контрольная -63 (51,7 %) больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

С целью анализа факторов риска развития РПЖ мы проводили сравнительный анализ данных пациентов обеих групп по следующим критериям:

1. Возраст.

2. Характер жалоб (резкое похудание, болезненное мочеиспускание, отвращение к пище, постоянная мышечная слабость, боль в промежности и над лобком, IPSS, QoL).

3. Антропометрические параметры (вес, рост).

4. Анамнез (травмы и операции на органах мочеполовой системы, вредные привычки, прием алкоголя, производственные вредности).

5. Сопутствующая патология (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, вирус простого герпеса, анемия, простатит, инфеционные заболевания почек, мочевого пузыря, мошонки).

6. Группа крови и резус-фактор.

7. Уровень простат - специфического антигена (ПСА).

8. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ).

9. Признаки возрастного гипогонадизма (наличие волос на теле, наличие волос на голове, определение уровня общего тестостерона).

10. Ультразвуковое исследование (объем простаты, объем остаточной мочи, гипер - и гипоэхогенные включения в предстательной железе).

Обработка данных исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ (ППСП) STATISTICA версии 6,0 для Windows, разработанные фирмой Statsoft Inc (США). Применялись общепринятые статистические критерии: сравнение независимых выборок проводилось по критериям Стьюдента, Forsys-Brown, Шефе (для количественных признаков). Качественные признаки (принимающие значения «есть» или «нет») исследовали с использованием таблиц сопряженности по критерию (хи-квадрат) Пирсона и отношению шансов Кронфилда. Вероятность ошибочных заключений оценивалась по общепринятому для медицинских исследований уровню значимости р < 0,05. Для прогнозирования развития РПЖ использовалась программа: «Общие модели дискриминантного анализа, GDA» [2, 6]. Эта программа не устанавливает никаких ограничений на тип используемого предиктора (категориальный или непрерывный) или на тип определяемой модели. Учитывая, что между признаками, включенными в исследования, может существовать нелинейная зависимость, для прогноза развития РПЖ также использовалась логистическая регрессия. Для более детальной оценки данных, с целью выявления наиболее информативных признаков и сокращения размерности, был применен факторный анализ.

Главными целями факторного анализа являются сокращение числа переменных (редукция данных) и определение структуры взаимосвязей между переменными, то есть классификация переменных. Поэтому факторный анализ используется или как метод сокращения данных, или как метод классификации переменных [5].

Прогнозирование развития РПЖ осуществлялось нами по методу «обучающей выборки», в которой сначала из 59 больных РПЖ и 63 больных ДГПЖ случайным образом (с использованием датчика случайных чисел) было отобрано 39 больных с РПЖ и 43 ДГПЖ и на этом массиве данных строилось дискриминантное уравнение, классифицирующее больных, а затем правильность полученных уравнений проверялась на массиве из 20 больных РПЖ и 20 ДГПЖ. Было получено дискриминантное уравнение, содержащее пять наиболее информативных признаков, которые позволяют со 100 % точностью разделить «обучающую выборку» на два класса: первый класс - больные РПЖ, второй класс - больные ДГПЖ.

Сокращение достигается путем выделения скрытых общих факторов, объясняющих связи между наблюдаемыми признаками (переменными) объекта, т.е. вместо исходного набора переменных появится возможность анализа значительно меньше исходного числа взаимосвязанных переменных [6].

Взаимосвязь между переменными можно обнаружить с помощью диаграммы рассеяния. Полученная путем подгонки линия регрессии дает графическое представление зависимости. Если определить новую переменную на основе линии регрессии, изображенной на этой диаграмме, то такая переменная будет включать наиболее существенные черты обеих переменных. Итак, произошло сокращение числа переменных - две заменили одной. Причем новый фактор (переменная) является линейной комбинацией двух исходных.

Число наблюдаемых объектов может быть большим и взаимосвязи между ними чрезвычайно сложными. Однако, наблюдая объект, выдвигаем гипотезу, что существует небольшое число факторов, которые влияют на измеряемые параметры.

Результаты сравнительного анализа факторов риска развития РПЖ у пациентов обеих групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительный анализ факторов риска развития РПЖ

Признак РПЖ (К = 59) ДГПЖ (К = 63) Р

Антропометрические параметры Возраст 61,1±14,4 68,6±9,6 0,0011

Вес (кг) 80,8±11,9 73,6±8,9 0,00021

Рост (см) 175,5±6,5 175,6±5,5 0,940

Анамнез Травмы и операции на органах мочеполовой системы 34 (57,6 %) 16 (25,4 %) 0,00026

Вредные привычки 33 (55,9 %) 50 (79,4) 0,0053

Прием алкоголя 23 (39,0 %) 12 (19,1 %) 0,01498

Производственные вредности 30 (50,9 %) 26 (41,3 %) 0,2885

Характер жалоб Резкое похудание 8 (13,6 %) 9 (14,3 %) 0,9078

Отвращение к пище 4 (6,8 %) 4 (6,4 %) 0,9236

Постоянная мышечная слабость 53 (89,8 %) 24 (38,1 %) 0,000001

Болезненное мочеиспускание 8 (13,6 %) 15 (23,8 %) 0,1480

Боль в промежности и над лобком 6 (10,2 %) 6 (9,5 %) 0,904

ГРББ 5,97±2,52 10,95±3,15 0,000001

доь 2,41±0,62 2,67±0,62 0,0225

Признаки возрастного ги-погонадизма Наличие волос на теле 10 (17,0 %) 22 (34,9 %) 0,0227

Наличие волос на голове 34 (57,6 %) 42 (66,7 %) 0,303

Объем талии

Определение уровня общего тестостерона 621,6±189,9 551,4±180,2 0,0383

Сопутствующая патология Сахарный диабет 6 (10,2 %) 12 (19,1 %) 0,163

Гипертоническая болезнь 59 (100 %) 61 (96,8 %) 0,102

ИБС 59 (100 %) 61 (96,8 %) 0,102

Вирус простого герпеса 9 (15,3 %) 14 (22,2 %) 0,3235

Анемия 13 (22,0 %) 3 (4,8 %) 0,0036

Заболевания органов мочеполовой системы Почек 55 (93,2 %) 11 (17,5 %) 0,000001

Мочевого пузыря 10 (17,0 %) 18 (28,6 %) 0,1247

Органов мошонки 0 3 (4,8 %) 0,0445

Простатит 59 (100 %) 63 (100 %) 1,0

Пальцевое ректальное исследование Пальпируемая опухоль 53 (89,8 %) 6 (9,5 %) 0,000001

Болезненность простаты при ректальном осмотре 42 (71,2 %) 9 (14,3 %) 0,000001

ПСА 23,0±17,4 5,5±6,4 0,000068

Ультразвуковое исследование предстательной железы Объем простаты (см3) 38,9±10,1 40,3±21,4 0,000155

Объем остаточной мочи (см3) 23,2±10,7 30,6±27,7 0,0023

Камни в предстательной железе 0 11 (17,5 %) 0,00008

Гипер- и гипоэхогенные включения 59 (100 %) 63 (100 %) 1,0

Группа крови 1 группа крови 51 (86,5 %) 11 (17,5 %) 0,000001

2 группа крови 7 (11,9 %) 47 (73,1 %) 0,0001

3 группа крови 0 2 (3,1 %) 0,08

4 группа крови 1 (1,6 %) 3 (6,3 %) 0,14

Резус-фактор Положительный 55 (93,2 %) 62 (98,5 %) 0,05

Отрицательный 4 (6,8 %) 1 (1,5 %) 0,0147

В группе больных ДГПЖ были несколько старше (средний возраст 68,6 против 61,1; р = 0,0011), среди них больше больных с вредными привычками (50 против 33, соответственно 79,4 % против 55,9 %, р = 0,0053). Следовательно, такие показатели, как возраст, рост, вредные привычки, производственные вредности не влияют на развитие РПЖ.

Интересно отметить, что средний вес пациентов основной группы (РПЖ) был выше 80,8±11,9 кг (против 73,6±8,9; р = 0,00021), уровень общего тестостерона у этой категории больных также был повышен по сравнению со второй группой (621,6±189,9 ммоль/л против 551,4±180,2 ммоль/л, р = 0,0383). Они чаще принимали алкоголь: 23 (39 %) пациента, против 12 (19,1 %) (р = 0,0149). Значит, избыточная масса тела, злоупотребление спиртными напитками и высокий уровень тестостерона являются факторами риска развития РПЖ.

Пи анализе перенесенных заболеваний и сопутствующей патологии пациентов обеих групп статистически достоверно выявлена анемия у больных РПЖ у 13 (22,0 %) человек против 3 (4,8 %), р = 0,0036). 34 человека основной группы (57,6 %, р = 0,00026) указывают на наличие в анамнезе травм и операций органов мочеполовой системы, а также большая часть пациентов с РПЖ имели в прошлом заболевания почек (р = 0,000001). Сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, простатит не являются факторами риска в развитии РПЖ ( р > 0,05).

Необходимо отметить, что у больных РПЖ преобладала первая группа крови по сравнению с контрольной группой (51 (86,5 %) человек против 11 (17,5 %), р = 0,000001), тогда как у больных с ДГПЖ встречалась преимущественно вторая группа крови (47 (73,1 %) мужчин против 7 (11,9 %), р = 0,000001).

В группе больных РПЖ 53 (89,8 %) пациента активно предъявляли жалобы на постоянную мышечная слабость, чего не наблюдалось у больных с ДГПЖ (р = 0,000001). Группы также отличались по следующим количественным признакам: индексам ГРББ, ОоЬ - 5,97 (РПЖ) против 10,95 (ДГПЖ) и 2,41 (РПЖ) против 2,67 (ДГПЖ), соответственно, р = 0,0000001 и р = 0,0225.

У 53 (89,8 %) человек с РПЖ мы выявили пальпируемую опухоль (р = 0,000001). Большая часть пациентов РПЖ отмечала болезненность простаты при ректальном осмотре, что редко наблюдалось у больных с ДГПЖ (42 (71,2 %) против 9 (14,3 %), р = 0,000001).

Необходимо отметить, что уровень ПСА почти в четыре раза выше у больных РПЖ, чем у больных ДГПЖ (23,0 против 5,5, р = 0,000068). Следовательно, мы считаем, что ПСА является диагностическим маркером, достоверно отражающим риск развития РПЖ.

Анализ результатов ультразвукового исследования пациентов обоих групп продемонстрировал, что объем простаты у больных РПЖ меньше, чем при ДГПЖ (38,9 см3 против 40,3 см3, р = 0,000155). Объем остаточной мочи при ДГПЖ достоверно больше, чем при РПЖ (р = 0,0023). Следовательно, обструктивные симптомы больше характерны для больных второй группы. Камни в предстательной железе (по данным УЗИ) больше характерны для мужчин с ДГПЖ (р = 0,00008). А наличие гипер- и гипоэхогенных включений в предстательной железе не является достоверным признаком опухоли простаты (р = 1,0).

Следовательно, поскольку РПЖ является полиэтиологическим заболеванием, то многофакторный анализ представляется наиболее подходящим для решения проблемы отбора пациентов с высоким риском развития заболевания и их детального обследования для раннего выявления заболевания.

Развитие рака предстательной железы неразрывно связано с комплексом факторов: малоподвижным образом жизни, повышенной массой тела, приемом алкоголя. При сочетании всех этих факторов вероятность развития рака предстательной железы составляет 80 %.

Выделяемые таким образом факторы называют общими, так как они воздействуют на все признаки (параметры) объекта, а не на какой-то один признак или группу признаков. Эти факторы являются гипотетическими, скрытыми, их нельзя измерить непосредственно, однако, существуют статистические методы их выделения.

Нами выделены 10 факторов, объединяющих более 30 признаков, из которых выбрано 5 наиболее информативных использованных в последующем для определения развития РПЖ. При этом, как показал анализ, все признаки являются определяющими в развитии РПЖ. Из всех признаков наиболее информативными являются воспалительные заболевания почек и мочевого пузыря, повышение уровня ПСА крови, группа крови, избыточный вес больного.

Выводы: применение многофакторного анализа позволяет выбрать из множества людей пациента с локализованным РПЖ, при этом вероятность установления диагноза составляет 97,5 %.

Применение логистической регрессии в многофакторном анализе позволяет на основании множества признаков точно выбрать пациентов для выполнения биопсии предстательной железы и тем самым, снизить частоту напрасных биопсий, а также определить группы пациентов с высоким и низким риском развития РПЖ, что, в свою очередь, позволяет снизить затраты на диагностику и лечение данной категории пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьёв A.B. Рак предстательной железы: эволюция взглядов // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - С. 241-250.

2. Дубров А.М., Мхитарян В.С., Трощин Л.И. Многомерные статистические методы : учебник. - М.: Финансы и статистика, 2000.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2013. - 231 с.

4. Кривонос О.В., Скачкова Е.И., Малхасян В.А., Пушкарь Д.Ю. Состояние, проблемы и перспективы развития Российской урологической службы // Урология. - 2012. - № 5. - С. 5-12.

5. Таганов Д.Н. 8Р88:Статистический анализ в маркетинговых исследованиях . - СПб.: Питер, 2005. - С. 132-141.

6. Халафян А.А. STATISTICA6. Статистический анализ данных : учебник. - 3-е издание. - М.: ООО «Бином-Пресс», 2008. - 512 с.

7. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 289 с.

8. Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L., Buys S.S., Chia D., Church T.R., Fouad M.N., Gelmann E.P., Kvale P.A., Reding D.J., Weissfeld J.L., Yokochi L.A., O'Brien B., Clapp J.D., Rathmell J.M., Riley T.L., Hayes R.B., Kramer B.S., Izmirlian G., Miller A.B., Pinsky P.F., Prorok P.C., Gohagan J.K., Berg C.D. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial // N. Engl. J. Med. 2009;14:1310-1319.

9. Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., Tammela T.L., Ciatto S., Nelen V., Kwiatkowski M., Lujan M., Lilja H., Zappa M., Denis L.J., Recker F., Berenguer A., Maattanen L., Bangma C.H., Aus G., Villers A., Rebillard X., van der Kwast T., Blijenberg B.G., Moss S.M., de Koning H.J., Auvinen A. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study // N.Engl. J. Med. 2009;360:1320-1328.

Статья принята в печать 1 декабря 2014 г.

Рецензент Засыпкин М.Ю. доктор медицинских наук, профессор кафедры общественного здоровья и здравоохранения НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ».