CC BY
66
УДК 616.366-003.7-009.617:612.014.465
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА В УСЛОВИЯХ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
©Комиссинская Л.С., Конопля А.И., Сумин С.А.
Кафедра анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО,
кафедра биологической химии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: lusiakomiss@,mail.m
У больных неосложненной желчнокаменной болезнью до оперативного лечения в плазме крови обнаружено повышение уровня С3а, С5, С5а-компонентов системы комплемента и С1-ингибитора, снижение концентрации С3, С4-компонентов комплемента и регуляторного фактора Н. Препараты анестетиков, использованные в составе многокомпонентной общей анестезии по степени снижения отрицательного воздействия на показатели состояния системы комплемента располагаются в следующей последовательности: галотан ^ пропофол ^ севофлуран, что обосновывает предпочтительное применение севофлурана у больных неосложненной желчнокаменной болезнью с целью максимального снижения негативного влияния на систему комплемента.
Ключевые слова: многокомпонентная общая анестезия, система комплемента, желчнокаменная болезнь.
COMPLEMENT SYSTEM IN THE CONDITIONS OF VARIOUS METHODS OF MULTICOMPONENT GENERAL ANESTHESIA IN PATIENTS WITH THE GALLBLADDER DISEASE IN THE PERIOPERATION PERIOD
Komissinskaya L.S., Konoplya A.I., Sumin S.A.
Department of Anesthesiology, Reanimatology & Intensive Therapy, Biochemistry Department
of Kursk State Medical University, Kursk
In patients with uncomplicated gallbladder disease before surgical treatment the increase in С3а, С5, С5а -components of the complement system and C1-inhibitor in blood plasma has been revealed, and the depression of concentration of С3, C4 complement components and factor H. The anesthetics used as a part of multicomponent general anesthesia according to the extents of lowering the negative impact on indicators of the complement system condition are positioned in the following sequence: Halothane ^ Propofol ^ Sevoflurane that proves the preferable application of Sevoflurane in patients with uncompl i-cated gallbladder disease for the purpose of the maximum decrease in negative influence on the complement system.
Keywords: multicomponent general anesthesia, complement system, gallbladder disease.
Одним из наиболее филогенетически древних комплексов неспецифической резистентности является система комплемента. Это многокомпонентная и многофункциональная система защитных плазменных белков человека и животных, в состав которой входят более 20 регуляторных и эффекторных компонентов, синтезируемых гепа-тоцитами и мононуклеарными лейкоцитами в неактивной в ферментативном отношении форме. При попадании в организм различных чужеродных агентов происходит каскадная реакция активации системы с последовательным образованием ферментативно-активных форм компонентов путем расщепления молекул или объединения нескольких активных субъединиц в один комплекс. В современной медицине диагностическое значение системы комплемента сводится к нескольким принципиальным вопросам: какое участие принимают активированные компоненты данной системы в патогенезе патологических процессов, механизмах реализации фармакологических эффектов лекарственных средств, и имеются ли ка-
кие-либо дефекты системы комплемента, способные вызвать развитие инфекционных осложнений у больных, получающих консервативное или хирургическое лечение [5, 8, 9].
Известно, что фактором агрессии в отношении состояния иммунного гомеостаза, в том числе системы комплемента, при лечении пациентов хирургического профиля является анестезиологическое пособие на фоне оперативного вмешательства. Результатом такого неблагоприятного воздействия может быть развитие инфекционных осложнений, значительно затрудняющих реабилитацию пациентов в послеоперационном периоде. Следовательно, отрицательные эффекты хирургической операции и анестезии на противоин-фекционный иммунитет в значительной степени обусловлены и негативным влиянием на факторы врожденного иммунитета, в том числе систему комплемента, поскольку именно за счет данных механизмов обеспечивается невосприимчивость организма к инфекции, кроме того, они активируются быстрее, чем адаптивные формы иммуни-
тета. В этой связи необходима разработка не только минимальных по инвазивности хирургических пособий, но и применение в составе многокомпонентной общей анестезии (МОА) лекарственных средств, оказывающих минимальное отрицательное воздействие на состояние системы комплемента [1, 2, 3, 5].
Целью работы явилась оценка влияния различных видов многокомпонентной общей анестезии на показатели системы комплемента в перио-перационном периоде у больных с неосложненной желчнокаменной болезнью.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под постоянным наблюдением находилось 68 пациентов хирургических отделений БМУ Курская областная клиническая больница, ОБУЗ «Г о-родская больница скорой медицинской помощи» г. Курска и ОБУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Воронежа, госпитализированных в стационар для проведения планового оперативного лечения по поводу неосложненной желчнокаменной болезни (ЖКБ). Диагноз был подтвержден клинически, лабораторно и инструментально. Всем больным выполнялась ви-деолапароскопическая холецистэктомия под многокомпонентной общей анестезией.
МОА включала в себя использование внутривенной многокомпонентной анестезии кетами-ном, фентанилом, дроперидолом на фоне медикаментозной миоплегии и искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Поддержание анестезии осуществлялось галотаном, пропофолом или се-вофлураном на фоне медикаментозной миопле-гии, инфузии изотонических растворов и ИВЛ. Наблюдение за клинической картиной наркоза вели по общепринятым в анестезиологии правилам.
Критериями включения в исследование были: средний возраст 53,43± 8,11 лет, женский пол, верифицированный диагноз желчнокаменная болезнь, наличие возможной сопутствующей патологии только в стадии ремиссии, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях. Объем предоперационной подготовки включал клинические и биохимические анализы крови и мочи, физикальное обследование, инструментальные исследования (рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия с осмотром большого сосочка двенадцатиперстной кишки), инфузион-ная терапия по показаниям. По видам МОА все больные были разделены на 3 группы: 1 -я группа (22 пациента) была оперирована под МОА, вклю-
чающей галотан, 2-я группа (23 больных) - оперирована с применением в составе МОА пропо-фола, 3-я группа (23 пациента) в составе МОА получала севофлуран.
До начала оперативного вмешательства, через 24 и 48 часов после выхода из наркоза в плазме крови, взятой из кубитальной вены, определяли концентрацию провоспалительных компонентов комплемента (С3, С3а, С4, С5, С5а) и его ингибиторов (фактора Н, С1-ингибитора) при помощи наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин». В качестве контроля исследовали плазму крови 12 здоровых доноров-добровольцев того же пола и возраста, не имевших клиникоинструментальных признаков соматических заболеваний. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя ^критерий. Статистически значимыми считали различия с p=0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
До начала лечения у больных неосложненной ЖКБ в плазме крови было обнаружено повышение концентрации С3а, С5, С5а- компонентов комплемента и С1 -ингибитора, но снижение уровня С3, С4-компонентов комплемента, регуляторного фактора Н (табл. 1).
По сравнению с показателями больных неосложненной ЖКБ до лечения, на фоне проведения МОА с галотаном через 24 часа после выхода из наркоза еще больше повышалась концентрация С3, С5а-компонентов комплемента, снижался уровень С4, С5-компонентов комплемента, С1-ингибитора и фактора Н. У больных, получавших в составе МОА пропофол, обнаружен нормальный уровень С3а-компонента комплемента, однако, по сравнению с показателями до начала лечения, в большей степени повысилась концентрация С5-компонента комплемента и снизилось содержание фактора Н. При применении севофлурана в составе МОА через 24 часа после выхода из наркоза обнаружены нормальные уровни С3а, С4, С5а-компонентов комплемента, максимальное повышение содержания в плазме крови С1 -ингибитора, фактора Н и снижение С3 и С5-компонентов комплемента (табл. 1).
При оценке показателей системы комплемента через 48 часов после выхода из наркоза было выявлено, что у больных, получавших в составе МОА галотан, повышалось содержание С3а, С5а-компонентов комплемента, С1 -ингибитора, фактора Н и снижался уровень С3, С4, С5-компонентов комплемента (табл. 2). В группе пациентов, получавших в составе МОА пропофол, через 48 часов после выхода из наркоза определя-
Таблица 1
Изменение концентрации компонентов системы комплемента и ее регуляторов в плазме крови больных неосложненной ЖКБ до оперативного вмешательства и через 24 часа после выхода из наркоза
Показа- тели Еди- ницы изме- рения 1 2 3 4 5
Здоровые До лечения МОА с галотаном (через 24 часа) МОА с пропофолом (через 24 часа) МОА с севофлураном (через 24 часа)
Сз мг/дл 0,61±0,04 0,15±0,01*1 0,23±0,01*1,2 0,18±0,02*13 0,14±0,01*134
С3а нг/мл 21,9±1,95 37,97±4,91*1 39,31±1,94*1 21,86±2,18*23 20,1±0,35*2,3
С4 мг/дл 0,28±0,02 0,22±0,02*1 0,05±0,01*1,2 0,03±0,01*12 0,31±0,02*2-4
С5 мг/мл 0,41±0,06 1,17±0,09*1 0,91±0,09*1,2 2,03±0,13*1-3 0,89±0,02*1,2,4
С5а нг/мл 10,65±0,69 14,69±1,25*1 17,7±0,72*1,2 14,86±0,8*13 12,58±0,56*2-4
С1-инг. мкг/м л 468,4±20,2 8 743,31±20,03* 1 658,99±19,7*1’2 640,7±9,14*12 784,05±55,34*1,3 ,4
Фактор Н мкг/м л 514,3±20,5 141,81±15,74* 1 97,06±2,6*1,2 54,57±2,28*1-3 336,5±13,74*1-4
Примечание: в табл. 1 и 2 звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р = 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы исследуемых даны эти различия.
Таблица 2
Изменение концентрации компонентов системы комплемента и ее регуляторов в плазме крови больных неосложненной ЖКБ до оперативного вмешательства и через 48 часов после выхода из наркоза
Показа- тели Единицы измере- ния 1 2 3 4 5
Здоровые До лечения МОА с галотаном (через 48 часов) МОА с пропофолом (через 48 часов) МОА с севофлураном (через 48 часов)
С3 мг/дл 0,61±0,04 0,15±0,01*‘ 0,11±0,01*12 0,15±0,01*13 0,29±0,01*1-4
С3а нг/мл 21,9±1,95 37,97±4,9Г 50,5±3,36*1,2 26,7±2,17*1-3 20,0±0,46*2-4
С4 мг/дл 0,28±0,02 0,22±0,02*‘ 0,04±0,01*1’2 0,02±0,01*12 0,29±0,02*2-4
С5 мг/мл 0,41±0,06 1,17±0,09*‘ 0,71±0,04*1,2 1,64±0,09*1-3 0,83±0,03*1,2,4
С5а нг/мл 10,65±0,69 14,69±1,25#1 18,9±0,83*1,2 10,35±0,74*2,3 11,82±1,06*23
С1-инг. мкг/мл 468,4±20,2 8 743,31±20,03*‘ 683,6±22,3*1,2 714,2±23,1*1,3 687,9±12,92*1,2
Фактор Н мкг/мл 514,3±20,5 141,81±15,74*‘ 225,6±13,5*1,2 85,7±2,19*1-3 440,4±7,93*1-4
лась нормальная концентрация С5а-компонента комплемента, по сравнению с исходными значениями до лечения, повышение содержания С5-компонента комплемента и снижение уровней С3а, С4-компонентов комплемента, фактора Н. При включении в МОА севофлурана у больных неосложненной ЖКБ через 48 часов в плазме крови обнаружено нормальное содержание С3а, С4, С5а-компонентов комплемента, максимальное повышение по сравнению с уровнем до лечения С3-компонента комплемента, фактора Н, снижение уровня С5-компонента комплемента и С1-ингибитора (табл. 2).
Таким образом, лекарственные средства, входящие в группу «№ 01А Анестетики общие», (анатомо-терапевтически-химическая классифи-
кация), использованные в составе многокомпонентной общей анестезии, по степени снижения отрицательного воздействия на показатели системы комплемента располагаются в следующей последовательности: галотан ^ пропофол ^ сево-флуран.
Обнаруженные в системе комплемента изменения при поступлении больных в стационар, вероятно, обусловлены наличием хронического воспалительного процесса в желчном пузыре. В данном случае наблюдалось повышение концентрации С3а, С5, С5а-компонен-тов системы комплемента С1-ингибитора, но снижение С3, С4 и фактора Н, что свидетельствует о наиболее вероятном альтернативном пути активации. Известно, что альтернативный путь начинается с адсорбции
на липополисахаридной (полисахаридной) поверхности микробного агента С3Ь, незначительные количества которого образуются в организме постоянно в результате спонтанного гидролиза С3. Инициирующими факторами альтернативного пути могут быть также стафилококковый белок А, зимозан, агрегированные молекулы ^А. Затем происходит образование С3-конвертазы, определяющей активацию С3-компонента. Для данного процесса необходимы факторы В и D альтернативного пути, пропердин, ионы Mg2+. После этого происходит последовательная активация С5, С6, С7, С8, С9 с образованием мембраноатакующего комплекса, вызывающего перфорацию мембран в поверхностных мембранах клеток
[4, 8].
Однако такие изменения трудно объяснить наличием микробного компонента, учитывая дисбаланс регуляторов. Вероятно, воспаление у больных неосложнённой ЖКБ поддерживается при отсутствии микроорганизмов, а его причиной служит сенсибилизация к уже измененным тканям. При снижении основных компонентов комплемента (С3 и С4), участвующих в активации системы по классическому и альтернативному путям, отмечается увеличение уровня С3а, С5, С5а-компонентов, которые не только участвуют в формировании мембраноатакующего комплекса, но и являются хемоаттрактантами для нейтрофи-лов, моноцитов/макрофагов, имеют анафилоток-сическую активность, вызывая дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления. Более того, воспаление сопровождается инфильтрацией тканей клетками гранулоцитарно-макрофагального звена. Эти клетки обеспечивают не только врожденную резистентность организма, но и принимают непосредственное участие в формировании различных форм адаптивного иммунитета, являясь антигенпредставляющими и иммунорегуляторными клетками. По некоторым литературным источникам макрофаги способны дополнительно продуцировать компоненты системы комплемента, относящиеся к короткоцепочечным фрагментам, таким как С3а, С5а и одновременно являющиеся анафилотоксинами, вызывающими дегрануляцию тучных клеток и, как следствие, отек тканей. В этой связи объясним и дисбаланс регуляторных факторов. С1-ингибитор контролирует классический и лектиновый пути активации, ограничивая действие С4 и С2 с помощью связывания С1г- и С^-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из МВР-комплекса, что соответствует обнаруженным у обследованных больных изменениям уровней С3, С4-компонентов комплемента и С1 -ингибитора. Снижение фактора Н, возможно, обусловлено тем, что он связывается с
гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность С3ЬВЬ, предупреждая повреждение собственных клеток [6, 7].
Однозначно можно утверждать, что все виды МОА оказывают негативное влияние на систему комплемента как через 24 часа, так и через 48 часов после наркоза и операции. Однако скорость восстановления нарушенных параметров системы комплемента в зависимости от использованного в составе МОА анестетика разная. Известно, что все изучаемые в исследовании лекарственные средства для общей анестезии метаболизируются в печени и выводятся в виде неактивных метаболитов почками. Можно предположить, что отрицательное воздействие на иммунитет данных препаратов обусловлено различной степенью их токсического влияния на гепатоциты. Вероятно, рассматриваемые лекарственные средства приводят к активации процессов перекисного окисления липидов, повреждению мембран гепатоци-тов и попаданию в кровоток соединений, оказывающих негативное влияние на иммунитет, таких, как окислительно модифицированный холестерин, а1-антипротеазы, а2-макроглобулин, билирубин, липопротеиды очень низкой и низкой плотности, ацилгидроперекиси, малоновый диальдегид, желчные кислоты, С-реактивный белок и др. [4, 8]. При этом наименьшая токсическая, а следовательно, и иммуносупрессирующая активность наблюдается у севофлурана.
В этой связи в выборе средств для наркоза надо ориентироваться на те, которые оказывают минимальное негативное влияние на врождённые и адаптивные формы иммунного ответа. У обследованных в настоящей работе пациентов это оказался севофлуран. Таким образом, у больных неосложненной желчнокаменной болезнью для снижения негативных эффектов на систему комплемента и, как следствие риск развития послеоперационных инфекционных осложнений для проведения анестезиологического пособия предпочтительно использовать севофлуран.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондарев Б.К., Тимербаев В.Х., Лебедев Н.Н. Изменения цитокинового статуса больных, оперированных в условиях общей и сочетанной анестезии // Новости анестезиол. и реаниматол. - 2009. -№ 1. - С. 99.
2. Волошин А.Г., Никода В.В., Бунятян К.А. и др. Иммунитет и цитокиновый статус после операций на толстой кишке // Анестезиол. и реаниматол. -2011. - № 2. - С.38-42.
3. Гаврилюк В.П., Караулов А.В., Конопля А.И. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лече-
нии аппендикулярного перитонита у детей // Иммунология. - 2011. - Т. 32, № 4. - С. 213-216.
4. Караулов А.В., АфанасьевМ.С., Алешкин В.А. и др. Колонизационная резистентность слизистых цервикального канала как неотъемлемая составляющая местного иммунитета // Иммунология. - 2011
- Т. 32, № 1. - С. 11-15.
5. Караулов А.В., Сидоренко И.В., Андросов В.В., Капустина А.С. Клинико-иммунологические особенности, генетические аспекты и эффективность терапии первичных иммунодефицитов с тотальным дефектом продукции антител у взрослых // Иммунология. - 2011. - № 6. - С. 332-336.
6. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. Биологические функции комплемента // Бюл. сибир. медицины. -2007. -№ 2. - С. 72-82.
7. Одышев В.М. Влияние анестезии ксеноном и закисью азота на адаптационный и иммунный статус больных раком молочной железы // Сибир. онкол. журн. - 2008. - С. 98-99.
8. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика заболеваний иммунной системы. -М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 752 с.
9. Шатохин М.Н., Конопля А.И., Теодорович О.В., Караулов А.В. Цитокиновый статус и система комплемента при хроническом простатите. Фармакологическая коррекция нарушений // Иммунология.
- 2011. - Т. 32, № 6. - С. 321-324.
