CC BY
69
P.M. Хаитов1, А.Б. Сагакянц2
СИСТЕМА ФАГО-ИММУНОЦИТОВ И.И. МЕЧНИКОВА И МЕДИЦИНА ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
1 ФГБУГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, г. Москва2 ГОУ ВПО Южный федеральный университет, биолого-почвенный факультет, кафедра биохимии и микробиологии, г. Ростов-
на-Дону
R.M. Khaitov1, А. В. Sagakyants2
THE Е.Е. MECHNIKOV SYSTEM OF PHAGO-IMMUNOCYTES AND MEDICINE OF
EXTREMAL CONDITIONS
■ NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow2 Southern Federal University, Faculty of biology
and soils, Rostov-on-Don
Ключевые слова: лейкоциты, врожденный иммунитет, стресс-реакция, экстремальное состояние, адаптация.
Keywords: leukocytes, innate immunity, stress-reactions, extremal conditions, adaptations.
Цель: Анализ современных данных о механизмах развития ответной реакции организма в условиях воздействия экстремальных факторов среды.
Результаты: Рассмотрены биохимические и физиологические механизмы адаптации организма к действию чрезвычайных факторов и участия иммунной системы в данных реакциях. Обобщены данные литературы об особенностях организации системы врожденного иммунитета, механизмах ее активации и функционирования. Рассмотрена и обсуждена роль лейкоцитов в обеспечении работы системы резистентности организма в условиях действия экстремальных факторов. Выводы: Показана важность изучения состояния компонентов врожденной системы иммунитета для решения актуальных проблем медицины экстремальных состояний.
In this article from positions of modem science considered main biochemical and physiological mechanisms adaptation reactions at the extremal conditions and role of innate immunity in this process. The date of modem science about organization and mechanisms work of innate immunity are generalized. The biological role of leukocytes such as neutrophils and macrophages in the adaptations reactions at the extremal conditions are showed.
На протяжении всей жизни человек может подвергаться влиянию различных экзо- и эндогенных факторов чрезвычайной силы, продолжительности или необычного характера, что приводит либо к адаптации к данному фактору, либо к развитию экстремального состояния (ЭС). В последнее время отмечается
определенный рост числа техногенных аварий, в результате которых повышается риск пребывания человека в условиях воздействия единичных или комбинированных экстремальных факторов (ЭФ): физической травмы, резких колебаний температуры (ожоги и переохлаждение), недостатка кислорода, интоксикации,
физических и психических перегрузок и т.д. Характер изменений в организме в данных условиях часто определяется целым рядом эндогенных факторов, которые, в ряде случаев, усугубляют действие чрезвычайных факторов, например, наличие заболеваний сердечнососудистой, выделительной систем, заболеваний печени и т.д. Следует отметить, что изменение реактивности организма, в особенности системы иммунитета, не только определяет вероятность адаптации ор
ганизма к чрезвычайным воздействиям, но и решающим образом определяет вредоносность того или иного воздействия. В связи с выше изложенным, целью данной работы явилось исследование закономерностей взаимодействия организма человека с экстремальными факторами среды, роли иммунной системы и, в частности клеточных составляющих врожденной системы иммунитета, в поддержании гомеостаза организма в экстремальных условиях существования.
Активация генетического аппарата клетки
катехаламинами, тиреоидными, стероидными гормонами
Изменение внутриклеточной концентрации Со1* активация внутриклеточн ых ферментов, процессов
Прямое/косвенное действие стресс-гормонов
> Изменение активности ключевых ферментов метаболизма -липаз, фосфолипаз, протеаз и
др.
У Интенсификация ПОЛ
> Быстрое изменение активности мембранных
РАЗВИТИЕ СИНДРОМОВ
Дефицита функциональных нейро-эндокринных резер*т
—^
Латинизации клеточных мембран
Рем итие иммунодефиците*
Энергетического дисбаланса
ИСХОДЫ:
адаптация организма; пограничное или патологическое состояние; летальный
Схема 1. Механизмы развития стресс-реакции при действии на организм экстремальных факторов среды
Экстремальные состояния - общие тяжелые состояния организма, которые развиваются под действием экстремальных факторов и характеризуются значительными расстройствами жизнедеятельности организма, чреватыми смертью. Экстремальные состояния проявляются, как правило, предельной активацией и последующим истощением адаптационных механизмов, грубыми расстройствами функций органов и физиологических систем [1].
Несмотря на многообразие этиологических факторов, вызывающих экстремальные состояния, и их проявлений, можно выделить общие элементы патогенеза, отражающие закономерные изменения в метаболизме организма в условиях действия чрезвычайного раздражителя (Схема I).
Известно, что ЭС характеризуются значительнымирасстройствами жизнедея-
тельности организма, чреватыми смертью и проявляются, как правило, предельной активацией с последующим истощением адаптационных механизмов, грубыми расстройствами функций органов и физиологических систем [1]. Следует отметить, что адаптация представляет собой системную реакцию организма, обеспечивающую возможность всех видов жизнедеятельности за счет гено- и фенотипически обусловленной нормы реакции [7].
Действие ЭФ на организм вызывает изменение сложившихся внутренних связей — нейроэндокринных, эндокриннометаболических и других с достижением нового функционального состояния. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем сопровождается рядом изменений в клетках и тканях, что приводит к мобилизации структурных и энергетических ресурсов организма, используемых для поддержания структурно-функциональной целостности
ведущей функциональной системы,
обусловливающей адаптацию организма в целом (Схема 1). Действие ЭФ сопровождается развитием в той или
иной степени выраженности гипоксии, явлениями первичной и вторичной альтерации, активацией системы протеоли- за, увеличением интенсивности постсин- тетических
модификаций белков и других органических субстратов. Из-за дисбаланса ферментативных процессов наблюдается незавершенность катаболизма углеводов и других молекул, что приводит к явлениям интоксикации. В экстремальных условиях в организме наблюдается формирование ряда синдромов, одним из которых является синдром нарушений антигенно-структурного гомеостаза (Схема 1).
Лозовой В.П., обосновывая концепцию антигенно-структурного гомеостаза, писал: «иммунная система в самом широком смысле -это осуществление структурного гомеостаза -сохранение постоянства и контроль специфических идиотипиче- ских структурных характеристик компонентов внутренней среды организма» [2].
В реализации антигенно-структурного гомеостаза проявляются следующие функции иммунной системы:
• Формирование внешней границы системы, обеспечивающей избирательное пропускание полезных (безвредных) веществ и защиту от чужеродных включений;
• Осуществление надзора с целью выявления чужеродных включений, отживших и дефектных элементов;
• Локализация любых повреждений или чужеродных включений;
• Элиминация чужеродных включений, дефектных или отживших элементов;
• Поддержание постоянства специфических (детерминиованных генотипом) кодовых взаимодействий элементов. Обновление и восстановление структурных элементов.
Активация указанных молекулярных механизмов является необходимым условием формирования состояния устойчивой адаптированности организма к дей
ствию раздражителя, а в случае «несостоятельности» генофенотипически детерминированной стресс-реакции, наблюдается грубое нарушение функционирования жизненно важных систем, что может привести к развитию патологического состояния или в крайних случаях - к гибели организма (Схема 1).
С современных позиций, системой, являющейся наиболее чувствительной к действию как различных неблагоприятных факторов экзо- и эндогенной природы, так и к гормональному дисбалансу в условиях развития стресс-реакции, является иммунная система, изменение структурнофункциональной
организации которой имеет особое значение для сохранения гомеостаза организма.
При действии на организм человека и высших животных неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы в их иммунной системе наблюдается комплекс изменений, которые в известной степени соответствуют стадиям тревоги, резистентности (или адаптации) и истощения, описанными, при развитии стрессорной реакции, великим патофизиологом Г.Селье. Интенсивность этих изменений существенно зависит от длительности и интенсивности действия неблагоприятного фактора. Наши многолетние наблюдения над большими контингентами людей, подверженных длительному воздействию неблагоприятных факторов, преимущественно химической природы (рабочие Металлургического комбината и завода «Химпласт» г. Н.Тагил, завода химических средств защиты растений г. Щёлково, жители зоны экологического бедствия в Приаралье, г. Нукус и др.), позволило выявить ряд общих закономерностей в изменении иммунной системы под влиянием этих факторов [9]. Установлено, что изменения иммунной системы под влиянием неблагоприятных воздействий носят стадийных характер. Условно выделено 4 стадии.
Первая стадия развивается в первый год работы человека в экстремальных условиях и характеризуется повышением уровня Обыкновенно повышение уровня этого иммуноглобулина наблюдается при старении организма и в известной степени свидетельствует об ослаблении Т-клеточных
иммунорегуляторных механизмов, хотя в количественном отношении изменений среди популяций Т-клеток в этот период не происходит. Параллельно с этими изменениями у рабочих экологически неблагоприятных предприятий наблюдается всплеск инфекционной
заболеваемости, который организм пытается компенсировать повышением уровня всех трёх классов иммуноглобулинов: 1§;М. Акти-
вация гуморального иммунитета является главным моментов второй фазы изменений иммунной системы в условиях длительного воздействия неблагоприятного фактора и эта активация в соответствии со схемой 1 является следствием адаптации организма человека к действию этого фактора.
На этой стадии взаимодействия человека с неблагоприятными воздействиями у части рабочих показатели иммунной системы возвращались к норме, что, вероятно, связано с высокими адаптивными возможностями организма. У этих рабочих, как правило, отсутствовали те эндогенные факторы (заболевания сердечнососудистой системы, лёгких, почек и т.д.), которые, как отмечалось выше, усиливают действие неблагоприятных факторов на организм. Но у значительной части рабочих изменения в иммунной системе прогрессировали и переходили в третью и четвёртую фазы, что в соответствии со схемой 1 можно определить как пограничное или патологическое состояние. Для третьей фазы характерно снижение всех классов иммуноглобулинов и снижение СБ4+- клеток (<800/мкл).
Важно отметить, что на протяжении всех этих трёх фаз функциональная активность фагоцитов была в пределах нормы.
Четвёртая фаза характеризовалась более глубоким снижением СВ4+-Т-клеток (<600/ мкл) и началом снижения СВ8+-Т-клеток, являющихся цитотоксическими лимфоцитами и играющими важную роль в защите организма от вирусных инфекций. Уровни иммуноглобулинов в этой фазе продолжали оставаться низкими. Но происходило существенное повышение функциональной активности фагоцитарных клеток. Анализ заболеваемости показал, что примерно 80% лиц с 4-й фазой изменений в иммунной системе имели хронические инфекционновоспалительные процессы
различной этиологии и различной локализации, прежде всего бронхо-лёгочного аппарата. Кроме того при развитии 4-й фазы наблюдался рост заболеваемости хроническими вирусными инфекциями (вирус простого герпеса, ци-томегаловирус, вирус Эпштейна-Барр), что являлось, вероятно, результатом снижения СБ8+-Т-лимфоцитов.
Соответственно нашим представлениям, все эти люди имели характерные признаки вторичной иммунологической недостаточности [10], требующей применения
иммуномодулирующей терапии. Важно отметить, что чем больше срок контакта человека с неблагоприятными воздействиями, тем глубже изменения в иммунной системе.
Интересно, что сам по себе фагоцитарный процесс, как самая древняя и устойчивая форма защиты, довольно длительно находится в сохранном состоянии и только при понижении всех клеточных и гуморальных факторов адаптивного иммунитета реагирует на постоянно действующий экстремальный фактор. Мы предполагаем, что эта реакция фагоцитарных клеток является также адаптивной и является реакцией на истощение функциональных возможностей других составляющих иммунитета. Следуя человеческой логике, фагоцитоз в экстремальных условиях остаётся в одиночестве и является последней надеждой организма в борьбе с инфекци
онными агентами. В этой ситуации фагоцитоз берёт на себя «ответственность» за сохранение постоянства внутренней среды организма. Сходная ситуация наблюдается при облучении мышей сублетальной дозой рентгеновских лучей: при полном подавлении клеточного и гуморального иммунитета макрофаги сохраняют способность поглощать бактерии. Подавление функциональной активности фагоцитов - последнего рубежа защиты, ведёт к тяжёлым инфекционным процессам и, в конечном итоге, к гибели организма.
Сходные изменения в иммунной системе вызывает такое экстремальное воздействие как рентгеновское облучение. В 1989 г. нами изучалась иммунная система жителей сёл Долонь и Саршал, расположённых в 40—60 км. от Семипалатинского атомного полигона и бывших визуальными свидетелями наземных испытаний атомного оружия. Практически у всех жителей этих сёл наблюдались изменения в иммунной системе 4-й степени: все параметры иммунной системы были резко снижены, за исключением фагоцитоза. Поглотительная активность лейкоцитов периферической крови была существенно повышена. Древняя форма защиты организма - фагоцитоз, продолжает работать и выполнять свои функции и в экстремальных условиях.
Исторически появление представлений о роли лейкоцитов в реализации защиты организма от чужеродных агентов различной природы связывают с именем великого русского естествоиспытателя Ильи Ильича Мечникова (1845— 1916), в работах которого нашли отражение проблемы организации иммунной системы, характеристика отдельных видов лейкоцитов и их функциональной дифференцировки, изучение фагоцитоза и его роли в воспалительной реакции при развитии многих заболеваний [3,4,5,6]. В работах Мечникова предсказана возможность активации системы лейкоцитов не только бактериальными агентами,
но и продуктами собственных клеток и тканей, возникающих при действии на организм различных неблагоприятных факторов. «Но не одни микробы вызывают эту воспалительную реакцию, сопровождаемую эмиграцией и скоплением лейкоцитов. Введение посторонних тел и асептических жидкостей приводит к тем же результатам. Действительно, фагоциты одарены большой чувствительностью, позволяющей им воспринимать очень незначительные изменения химического или физического состава среды, окружающей их» [4].
Нарушение антигенно-структурного
гомеостаза (САГ), как отражение изменения метаболизма в организме в чрезвычайных условиях существования, имеет особое значение в качестве фактора, определяющего вероятность успешной адаптации. Своевременное
восстановление и нормализация САГ резко увеличивает эффективность адаптации, в противном случае — развиваются необратимые изменения, чреватые гибелью организма. Показано, что в ответ на изменение САГ уже в течение часа происходит активация врожденной системы иммунитета, которая достигает максимума через 24 часа (феномен тахифилаксии), в то время как система адаптивного иммунитета начинает
функционировать через 3—7 суток. Это указывает на центральное место лейкоцитов в осуществлении тесной кооперации в системе гуморально-клеточных механизмов,
обусловливающих адаптацию организма (Схема 2).
В результате эволюции возникло и закрепилось два способа идентификации антигенов, появляющихся в организме: 1. распознавание чужеродных для организма молекулярных структур микробного происхождения, имеющих широкое распространение и получивших название патоген-ассоциированных молекулярных
паттернов (ПАМП) [13];
2. распознавание эндогенных факторов, синтезируемых de novo или изменяющих свою локализацию в ответ на инфекцию или иной клеточный дистресс — дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны (ДАМП) [14].
Распознавание ПАМП осуществляется так называемыми паттерн- распознающимии рецепторами (ПРР). В распознавании ДАМП участвуют как ПРР, так и специализированные рецепторы, предназначенные для выявления «измененного своего» (например, киллинг-активирующие рецепторы NK- клеток, TCR некоторых уб-Т-клеток). Таким образом, врожденная иммунная система может реагировать как непосредственно на микробы, так и на потенциально опасные изменения в организме, вызванные инфекцией или другими патологическими процессами [11]. Разнообразная локализация ПРР (во внеклеточных средах, на поверхностной мембране клеток, на мембранах ЭПР и эндолизосом, в цитозоле), а также широкая их представленность как на специализированных клетках иммунной системы, так и на клетках других тканей (в частности, эпителия) позволяет осуществлять надзор за большинством ком- партментов клетки и организма.
Активация ПРР, вследствие изменения антигенного гомеостаза, сопровождается образованием временной сигнальной
многокомпонентной молекулярной структуры (ВСМС), включающей как сам рецептор, систему адаптерных белков, систему специфических проте- инкиназ и транскрипционных факторов, так и совокупность цитокинов, продукция которых увеличивается в результате активации данного рецептора и занимает приблизительно от 5 до 25 минут. Синтезированный спектр цитокинов может действовать как на клетку продуцента, так и на другие близлежащие клеточные
элементы, осуществляя активирующее и регулирующее воздействие. Результатом подобного действия выступает активация клетки-мишени, усиление процессов пролиферации и конечной диффе- ренцировки. При этом спектр синтезируемых цитокинов будет определять тип иммунного ответа, и осуществлять контроль силы и качества ответной реакции. Полагают, что врожденный иммунный ответ нередко ведет к элиминации патогенов без участия более медленно реагирующей адаптивной иммунной системы
[15]. Кроме того, многие ПРР играют незаменимую роль в адаптивном иммунитете, а также в поддержании гомеостаза и регенерации тканей [16].
В связи с выше изложенным, представляется особо актуальным поиск средств, активирующих систему врожденного
иммунитета, прицельное воздействие на определенные звенья которой может увеличить вероятность эффективной адаптации и, в конечном итоге, способствовать выживанию организма в условиях действия экстремальных факто-
1Е0
Система кининообразования
V
Т
Система свертывания
Система фибринолиза
[ Лейкоцит
яг— Лейкоцит >-актив
ЭФФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ
Лимфоциты
I Г
Лейкоциты
Ц
Тромбоциты
Т I
Фибробласты
Эндотелиоциты 1
Эпителиоциты
Эндоцитозная реакция (фагоцитоз) Экзоцитозная реакция Выделение цитокинов
Секреторная дегрануляция
Кислородный взрыв
ОБРАЗОВАНИЕ ОЧАГА ВОСПАЛЕНИЯ
Восстановление антигенного гомеостаза
БОЕ =>
АДАПТАЦИЯ
Схема 2. Центральная роль лейкоцитов в системе гуморально-клеточной кооперации в условиях действия экстремальных факторов среды
ров среды. К таким средствам можно отнести отечественный иммуномодулятор
Полиоксидоний, который помимо имму-нотропного эффекта обладает антиокси- дантным и детоксицирующим эффектами [8,12]. Эти свойства Полиоксидония позволяют применять его не только для восстановления иммунитета в зонах экологического бедствия, но и при различных экстремальных состояниях, связанных с внезапным действием химических и биологических факторов.
Продукты микроорганизмов или их синтетические аналоги, а также некоторые полимеры и другие лекарственные препараты, имеющие высокое сродство к мембране дендритных клеток и макрофагов, уже зарекомендовали себя как эффективные модуляторы активности клеток врожденной иммунной системы с последующим влиянием на работу адаптивного иммунитета. Использование данных препаратов с целью превентивных мер действия экстремальных факторов среды, вероятно, может существенно повлиять на характер функциональных изменений непосредственно в момент развития экстремальной ситуации, либо после начала ее развития. Использование антитоксических сывороток, вместе с тем, может также оказать положительное влияние на протекание процессов на фоне действия чрезвычайного раздражителя.
Таким образом, согласованная работа клеточных и гуморальных составляющих системы врожденного иммунитета обусловливает возможность своевременного обнаружения нарушения антигенного гомеостаза и последующего его восстановления в условиях действия экстремальных факторов среды. Дисбаланс в системе иммунитета, как врожденный, так и приобретенный, способствует ослаблению резистентности человека к экстремальным воздействиям. Использование препаратов с модулирующей активностью по отношению к клеткам
врожденной иммунной системы на ряду с этиотропными, патогенетическими, са-ногенетическими и симптоматическими лечебными мероприятиями несомненно окажет положительный эффект на характер изменений, вызванных действием экстремальных факторов, позволит увеличить вероятность адаптации и снизить патологические изменения в организме в данных условиях существования.
Несмотря на наличие у определенных особей эволюционного ограничения защитных возможностей иммунного ответа, связанных с унаследованными от родителей инвариантными первичными рецепторами узнавания чужого на клетках доиммунного воспаления (ПРР и Toll) и инвариантных молекул МНС, необходимо продолжить поиск наиболее эффективных средств коррекции функциональной активности врожденного иммунитета.
Остается отметить, что многие данные о системе фаго-иммуноцитов и их роли в адаптации организма к действию чрезвычайных факторов экзо- и эндогенной природы, получаемые современной наукой, по сути гениально предвидены в работах Ильи Ильича Мечникова, изучение творческого наследия которого должно занимать определенное место в подготовке современного специалиста.
Литература
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник: В 2-х т. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2003.- Т. 1.- 752 с. - СС. 658-672, 673- 682.
2. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация лимфоидной системы. Новосибирск, 1981.- 224 с.
3. Мечников И.И. Вопросы иммунитета. Избранные труды. М.: Изд-во АН СССР, 1951,- 734 с.-С. 563.
4. Мечников И.И. Лекции о сравнительной патологии воспаления. Избранные про
изведения. М.: Учпедгиз, 1956.- 416 с.
5. Мечников И.И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях. М.: Медгиз, 1947,698 с.- С. 666.
6. Мечников И.И. Очерк современного состояния вопроса о воспалении. М.: Медгиз, 1946,- 28 с.
7. Новиков B.C., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука, 1998,- 247 с.
8. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Атгаукллаханов Р.И., Пучкова
Н.Г., Иванова А.С., Пинегин Б.В., Кулаков В.В., Климова С.В., Хамидулли- на К.Ф., Мазуров Д.В., Дамбаева С.В. Полиоксидоний - препарат нового поколения с известной структурой и механизмом действия.// Иммунология, 2000,- 5.-С. 24-28.
9. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Черноусов А.Д. Донозологиче- ская диагностика нарушений иммунной системы.// Иммунология, 1995.- 2.- С. 4-5.
10. Петров Р.В.,. Хаитов Р.М, Пинегин Б.В.. Иммунодиагностика иммунодефицитов.// Иммунология, 1997.- 4.- С. 4-7.
11. Хаитов P.M., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль патгерн-распознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. // Иммунология. - 2009.-Т. 30, 1,- С. 66-76.
12. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуно-модуляторы и некоторые аспекты их клинического применения.// Клиническая медицина, 1996.- 8.- С. 7-12.
13. Janeway C.A.Jr. Aproaching the asymptyote? Evolution an revolution in immunology // Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. - 1989. - Vol. 54, Pt 1. - P.
1-13.
14. Jeannin P., Jaillon S., Delneste Y. Pattern recognition receptors in immune response against dying cells // Curr. Opin. Immunol. -2008.
15. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. - 2007. - Vol. 449,N. 7164. -P. 819-826.
16. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. - 2004. - Vol. 118, N
2. - P. 229-241.
