CC BY
343
В.Н. Мальцев, А.А. Иванов
Врожденный иммунитет: физиологическая роль в нормальном и облученном организме (обзор литературы)
ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, г. Москва
V.N. Maltsev, A.A. Ivanov
Innate immunity: physiological role in healthy and irradiated subjects (publication review)
FSBI, State Research Center — "Federal Medical Biophysical Center named by A.I. Burnazyan" at FMBA, Moscow
Ключевые слова: ионизирующее излучение, врожденный иммунитет, эпителиальные барьеры, комплемент, нормальные антитела, мурамидаза, интерферон, трасферрин, бета-лизины, EK-клетки, фагоцитоз.
Представлен аналитический обзор иностранных и отечественных данных о состоянии основных факторов врожденного (естественного) иммунитета в здоровом и облученном организме. Показано, что повреждение естественного иммунитета играет важную роль в патогенетических механизмах острой лучевой болезни. Это может помочь представить полную картину возможностей использования показателей врожденного иммунитета для диагностики и прогноза лучевого поражения, а также для выработки стратегии лечения.
Keywords: ionizing radiation, innate immunity, epithelial barriers, complement, normal antibody, muramidase, interferon, transferrin, beta- lysogen, TR-cells, phagocytosis.
The present analytical review of foreign and domestics publications on the status of innate (natural) immunity in healthy and irradiated subjects. It shows, that destruction of natural immunity plays an important role in pathogenic mechanisms of acute radiation sickness development. That will help to get a broader picture using immunity tests for diagnostic and prognosis of radiation injury, as well as the study of treatment strategies.
Врожденный (наследственный) иммунитет — это выработанная в процессе филогенеза и генетически закрепленная невосприимчивость данного в целом вида и отдельных особей к микробам и другим патогенным воздействиям, обусловленная врожденными неспецифическими механическими, физико-химическими и биологическими факторами. Они подробно описаны в ряде статей [90], учебниках и монографиях [14; 35; 48; 57; 67]. Эпителиальные барьеры и содержащиеся на них бактерицидные вещества — это первый барьер защиты от инфекции [29; 45]. Защиту от возбудителей, проникнувших во внутренние среды организма, обеспечивают, во-первых, гуморальные факторы: комплемент [16], цитокины [57; 65;
84], нормальные антитела [15; 31; 68] и др., во-вторых, клетки: лимфоциты [57; 58; 66; 67], естественные киллерные клетки (ЕК или NK) [57; 67; 72; 75; 91], моноциты/макрофаги [74]; нейтрофилы, базофилы, эозинофилы [70; 71;
85]. Механизмы врожденного иммунитета работают постоянно в течение всей жизни человека и быстро реагируют на воздействие патогенного фактора. В дальнейшем (через 4—5 суток) к борьбе с патогенным агентом подключаются специфические и очень эффективные механизмы адаптивного иммунитета.
Организм человека в процессе жизнедеятельности подвергается воздействию многих чрезвычайных факторов, таких как механические травмы, ожоги, переохлаждение, инток-
сикации, воздействие ионизирующем радиации. Все они нарушают постоянство внутренней среды организма и повреждают механизмы врожденного иммунитета [59].
Из всех экзогенных воздействий, губительных для здоровья человека, выделяется ионизирующая радиация. Ее воздействие на организм вызывает развитие острой лучевой болезни (ОЛБ), которая с точки зрения иммунологии является вторичным иммунодефицитом пан-цитопенического типа [24]. Повреждение механизмов естественного иммунитета — один из факторов, обусловливающих развитие эндогенной инфекции в острый период в облученном организме, вызванной представителями собственной микрофлоры тела, а в отдаленном периоде — канцерогенез.
Цель настоящего сообщения — определение роли отдельных механизмов естественного иммунитета в норме и при острой лучевой патологии: формировании иммунодефицита и развитии эндогенной инфекции.
Эпителиальные барьеры
В результате многочисленных исследований установлено, что неповрежденная кожа непроницаема для микробов [14; 30; 31; 48]. Неблагоприятные условия для нахождения микробов на коже обеспечивают кислая рН («кислотная мантия кожи»), секреты сальных и потовых желез, перекисные соединения водорода, ненасыщенные жирные кислоты, уксусная кислота, аммиак, мочевина, желчные кислоты. На поверхности кожи функционирует лизо-цим, разрушающий мурамилпептиды клеточных оболочек микробов. Гиалуроновая кислота «цементирует» соединительную ткань подкожного слоя (рис. 1). В подкожном слое находятся Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают фагоцитарные механизмы защиты, и мигрирующие клетки Лангерганса (антиген-представляющие клетки). Иммунитет кожи формируется и по Т-клеточному типу [29].
Местный иммунитет кожи
ЕК-лимфоцит
Т-лимфоциты Макрофаги
Фагоциты (нейтрофилы)
Потовая железа
Эпидермис (кератиноциты)
I I т I I I ~п
П
Поверхность кожи
Патогенные микробы
Клетки Лангерганса
Сальная железа
Гиалуроновая кислота
Микробный антагонизм Жирные кислоты Отшелушивание клеток Перекисные соединения «Кислотная мантия», рН = 3-4 Лизоцим
Рис. 1. Врожденные механизмы иммунитета кожи
В наших экспериментах на крысах, обезьянах, собаках после воздействия у- или Х-лучей в различных дозах установлено существенное увеличение микробов на коже различных участков: у крыс — хвоста, у обезьян — щеки, у собак — носа [37]. В разгар ОЛБ (7-14-е сутки после облучения) число микробов на коже возрастало в 4—5 раз по сравнению с исходными данными. Зависимость доза—эффект графически может быть представлена в виде восходящей экспоненты вогнутого типа. Начальный эффект увеличения микробов на коже начинал проявляться при дозах, близких по биологической эффективности к минимальным летальным, и резко усиливался при дальнейшем увеличении дозы радиационного воздействия. У павших впоследствии собак и обезьян увеличение микробов на коже было более выражено, чем у выживших животных.
Закономерности, выявленные в опытах на животных, подтвердились при обследовании людей, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС [28]. В наших наблюдениях максимальное увеличение содержания коло-ниеобразующих единиц микробов (КОЕм) на 10 см2 кожи предплечья на фоне интенсивной антимикробной терапии отмечено в период с 30-х по 45-е сутки ОЛБ и зависело от ее тяжести. В 0-й, 1-й, 2-й, 3-й и 4-й группах тяжести число КОЕм у больных было равно соответственно 10 (12^8; 41 обследование), 13 (15^11; 154 обследования), 17 (19^15; 71 обследование) и 27±11,2 (28^26; 115 обследований). В последний период наблюдения (45-60-е сутки ОЛБ) число КОЕм в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й группах равнялось 8 (10^5; 7 обследований), 18 (20^16; 15 обследований) и 27 (29^25; 30 обследований) при верхней границе нормы равной 20 КОЕм.
Эффект увеличения микрофлоры кожи у больных был менее выражен, чем у экспериментальных животных [38]. Полученные результаты указывают на то, что проведенные антиинфекционные мероприятия (асептический режим содержания больных и антибиотикотера-пия) препятствовали увеличению числа микробов на коже. Следовательно, изучение микрофлоры кожи может иметь значение для оценки эффективности лечебных мероприятий при ОЛБ.
Снижение бактерицидности кожи по отношению к микробам собственной микрофлоры
на коже установлено давно [30]. Однако значение отдельных факторов врожденного иммунитета в формировании этого феномена до настоящего времени точно не установлено. Можно предполагать, что для проявления эффекта имеет значение суммарное повреждение всех факторов врожденного иммунитета, функционирующих на коже.
Вторым возможным источником инфицирования организма являются слизистые оболочки, площадь которых составляет у человека около 400 м2. Для сравнения можно отметить, что поверхность кожи человека всего 1,5 м2 [45]. В качестве примера будет рассмотрена микрофлора желудочно-кишечного тракта. В кишечнике взрослого человека содержится около 1,5 кг микробов [3; 49; 50].
Врожденные механизмы защиты организма от микробов аутофлоры кишечника многочисленны [14; 42; 43; 58; 66]. Противомикроб-ными свойствами обладает желудочный сок, имеющий кислую рН, за счет содержания в нем хлористоводородной кислоты. Различные ферменты, находящиеся в желудке и в тонкой кишке (пепсин, трипсин, липаза, амилаза) расщепляют как пищевые продукты, так и микробов. Представители нормальной микрофлоры кишечника (лактобактерии и бифидобактерии) обладают антагонистической активностью по отношению ко многим патогенным микроорганизмам, они препятствуют размножению возбудителей кишечных инфекций.
Физический барьер для защиты организма от проникновения микробов обеспечивают эн-тероциты, плотно соединенные друг с другом (рис. 2) [49; 66]. Контакт обеспечивают специальные трансмембранные белки — изоформы клаудина и окклюдина. Физический барьер эпителиальной поверхности дополняют глико-каликс и слизь. Они покрывают слизистую оболочку кишечника, что делает ее труднопроницаемой для микробов.
Гликокаликс выделяют специальные клетки, слизь (муцины) — бокаловидные клетки кишечного эпителия. Слизь защищает эпителий от повреждения. Муцины, соединяясь с микробами, способствуют их перемещению вдоль стенки кишечника и выбросу с калом во внешнюю среду. Микробы ежедневно механическим путем вместе с фекалиями удаляются из кишечника
Нейтрофил В-клетка Т-клетка ЕК Макрофаг
111 + + у у у Подслизистый слой
Мукоза
Гликокаликс
Полость 1ААААААААА
кишечника
Колонизационная резистентность
Протеолитические ферменты Жирные и желчные кислоты Микробный антагонизм
Патогенные микробы
Перистальтика
Рис. 2. Врожденные механизмы иммунитета слизистой оболочки кишечника
В поддержании барьерной функции эпителия слизистой оболочки кишечника принимают участие нейтрофилы. Они проникают с базаль-ной стороны эпителия в просвет кишечника и обеспечивают защитную фагоцитарную реакцию.
В полости кишечника содержатся антибактериальные пептиды — а- и Р-дефенсины, обладающие бактерицидной активностью против многих грамположительных и грамотрица-тельных микробов [14; 43]. Их образуют и выделяют в полость кишечника клетки Панета. Дефенсины разрушают клеточную стенку микробов [66].
Некоторые штаммы кишечной микрофлоры синтезируют белковые антибиотикоподоб-ные вещества (бактериоцины), подавляющие рост и размножение гомологичных или близких видов микробов путем блокады синтеза макромолекул. Бактериоцины, синтезируемые кишечной палочкой, называют колицинами [49].
Механизмы врожденного клеточного иммунитета стенки кишечника обеспечивают макрофаги и лимфоциты. Они диффузно расположены по всей слизистой оболочке пищеварительного тракта. Одна часть — внутриэпителиальные лимфоциты — относится к арТ-типу, другая — к у5Т-типу внетимусного происхождения. Столь же разнообразен спектр В-клеток кишечной стенки. Одни из них относятся к В2-клеткам,
другие — к В1-лимфоцитам, не прошедшим специализацию в центральном органе иммунитета (аналоге бурсы Фабрициуса у птиц). На ранних этапах развития предшественники этих клеток перемещаются в подслизистый слой кишечника, легких, ротовой полости и ведут там автономное существование [57; 58; 66; 67].
Врожденный иммунитет кишечника (и других слизистых оболочек) обеспечивается специальным секреторным иммуноглобулином (в1§Л). Димеры 1&Л, соединенные J-цепью, синтезируются плазматическими клетками. Они взаимодействуют с рецепторами энтероцитов и проходят через эти клетки в просвет кишечника. Часть рецептора (секреторный компонент) остается на молекуле димерного АТ, который в результате становится секреторным 1§Л (81§Л) и поступает в полость кишечника. Секреторный компонент защищает молекулу в1§Л от разрушающего действия кишечных ферментов. 81§Л предотвращает воздействие микробов и их токсинов на клетки слизистой поверхности и способен разрушать микробы без помощи комплемента [35; 43].
Характерным для микрофлоры кишечника облученных животных является уменьшение количества лактобактерий на фоне увеличения содержания других микробов: кишечной пал очки, протея, бактероидов, стафилококков, стрептококков, энтерококков, клостридий, дрожжей [3; 48; 49; 50].
Содержание микробов в кишечнике начинает возрастать после воздействия излучения в сублетальных дозах и прогрессирует по мере их увеличения в экспоненциальной зависимости от дозы излучения [37] . Увеличение числа микробов в полости кишечника сопровождалось повышением их количества на слизистой оболочке. После облучения не просто происходит увеличение их числа, но изменяются их биологические свойства. В кишечнике увеличивается содержание энтеропатогенных и гемолитических форм, снижается содержание антагонистически активных колициногенных кишечных палочек [50].
В последние годы при изучении микрофлоры были выявлены неизвестные ранее закономерности. Оказалось, что микробы-комменсалы и патогенные микробы содержат сходные по структуре субстанции, которые были названы паттернами. Микробные паттерны обозначают как МАМП (микробассоциированные молекулярные паттерны) или ПАМП (патогенассо-циированные микробные паттерны) [43].
В состав ПАМП входят полисахариды, ли-пополисахариды, гликолипиды, липопротеины, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, мура-милпептид клеточной стенки, а также РНК, ДНК микробов и белки: флагеллин, профилин. ПАМП имеются у большой группы микробов, на которые реагируют механизмы врожденного иммунитета [43].
Для взаимодействия с ПАМП на клетках содержатся невариабельные рецепторы (пат-тернраспознающие рецепторы — ПРР). Они кодируются непосредственно в гаметах и экс-прессируются клетками миелоидного ряда (моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, дендритными клетками, а также эпителиоцитами, эндотелиоцитами, фибробластами и др.) и направлены против общих молекулярных структур, присущих группе микробов. Их количество составляет 102—103 на клетку [58; 77].
МАМП микробов-комменсалов подготавливают организм к встрече с аналогичными субстанциями патогенных микробов (ПАМП) и вооружают его для борьбы с инфекцией. Раньше за механизмами врожденного иммунитета не признавали специфичности действия. После открытия ПАМП и ПРР специфичность некоторых механизмов врожденного иммунитета не подвергается сомнению [43]. Стимуля-
ция ПРР повышает эффективность борьбы организма с инфекциями [43; 77; 82; 89].
На основании представленных в литературе данных можно сделать вывод о том, что для увеличения числа микробов в стенке и полости кишечника после воздействия излучения большое значение имеет повреждение неспецифических факторов местного иммунитета. После воздействия излучения повышается проницаемость слизистых оболочек вследствие гибели энтероцитов, увеличения расстояния между ними, укорочения ворсинок слизистой оболочки, расширения крипт, снижения содержания лимфоцитов в стенке кишечника и в пейеровых бляшках [7; 63]. Повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника способствуют гибель тучных клеток, выброс гистамина, усиление воспалительной реакции [32; 33].
Большое значение в деле защиты организма от развития эндогенной инфекции имеют содержащиеся в стенке кишечника изоформы клаудина, окклюдина, гликокаликса и мукоза, антибактериальные пептиды — а- и Р-дефен-сины, ПРР лимфоцитов. Однако до настоящего времени не опубликовано данных об их содержании в кишечнике облученного организма.
Наибольшее значение для увеличения микрофлоры кишечника в облученном организме имеет снижение содержания микробов-антагонистов (лактобацилл, бифидумбактерий). При лечении экспериментальной ОЛБ для подавления размножения условно-патогенных микробов с успехом применяют невсасываю-щиеся в кишечнике антибиотики — гентами-цин, ристомицин [27] — и нормальную микрофлору кишечника [25; 49; 50].
Гуморальные факторы
врожденного иммунитета
Увеличение микробов аутофлоры в местах их естественного обитания на фоне постлучевого иммунодефицита закономерно приводит к их проникновению во внутренние среды организма и развитию эндогенной инфекции, которая максимально выражена в разгар ОЛБ (второй этап биологической агрессии). После проникновения микробов в кровь в борьбу с ними вступает вторая линия защиты организма — гуморальные факторы врожденного иммунитета: комплемент, нормальные антитела, лизоцим и др.
Комплемент — многокомпонентная и многофункциональная система защитных сывороточных белков человека [14; 16; 58; 66]. В состав комплемента входят 30 взаимодействующих между собой регуляторных белков и эффекторных компонентов, а также протеиновые факторы (В, D и Р). Для реализации действия комплемента необходимо наличие ионов магния и кальция. Компоненты комплемента синтезируются клетками печени ( гепа-тоциты). В крови комплемент находится в неактивном состоянии [57; 67]. Он начинает выполнять защитную функцию в случае проникновения микробов во внутренние среды организма. Ему свойственны литическая, опсонизирующая и хемотаксическая функции. В организме функционирует несколько путей активации комплемента: классический, альтернативный, лектиновый [16; 57; 67]. Для реализации первого пути необходим контакт комплемента с антителом, чаще всего с нормальным антителом 1§М. Второй путь реализуется при контакте комплемента с полисахаридом микроба, а третий — с лектином его оболочки. Соединение запускает каскадную реакцию, конечным результатом которой является лизис клетки-мишени. Короткие фрагменты, образующиеся в ходе каскадной реакции активации комплемента, характеризуются широким спектром биологического действия. Фрагменты С5а, С4а и С3а вызывают деграну-ляцию тучных клеток. При этом происходит выброс в кровь гепарина, гистамина, серото-нина. Они усиливают воспалительную реакцию. Фрагменты комплемента С3Ь и С4Ь, фиксируясь на стенке микробов, оказывают опсонизирующий и стимулирующий эффекты на активность фагоцитов. Система комплемента осуществляет защиту организма от бактерий, грибов, простейших, некоторых вирусов.
При воздействии ионизирующего излучения на организм в первые сутки отмечается зависимое от дозы увеличение в крови содержания комплемента, определяемого по классическому пути его активации в зависимости от дозы лучевого воздействия [4; 17; 41; 83]. Это можно использовать для прогнозирования тяжести и исхода ОЛБ. При изучении альтернативного и лектинового путей активации комплемента в первые сутки после воздействия излучения
изменений не выявлено [4]. В разгар ОЛБ содержание комплемента, определяемого по классическому пути его активации, по сравнению с нормой незначительно снижается, что было показано в работе на хомячках [7] и в наших опытах, выполненных на собаках, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации в дозах 1,0—11,5 Гр и обследованных в различные сроки после облучения (7-36-е сутки) [37].
В отличие от этого, при альтернативном пути активации комплемента отмечается резкое снижение его активности после воздействия радиации на организм в разгар ОЛБ, что обусловлено радиочувствительностью пропер-дина либо его потреблением облученными тканями [51]. В литературе отсутствуют данные о содержании комплемента в разгар ОЛБ при изучении лектинового пути его активации. Таким образом, роль комплемента как фактора врожденного иммунитета в патогенезе инфекционных осложнений ОЛБ нуждается в дальнейшем изучении.
Нормальные антитела относятся к 1§М-изотипам антител [15; 57; 67]. Иммуноглобулинам класса М (1§М) с молекулярной массой 900 кДа и константой седиментации 19Я, имеет 10 валентностей, способных реагировать с АГ и связывать комплемент. Нормальные антитела входят в систему врожденного иммунитета, постоянно присутствуют в крови, полиспецифичны и низкоаффинны, т.е. непрочно реагируют с антигеном [14; 15]. 1§М постоянно синтезируются В1-лимфоцитами [66; 68]. Антитела 1§М содержатся в сыворотке крови людей в концентрации 1,3—1,7 г/л, период их полувыведения — 5 дней. Защитная роль нормальных антител реализуется путем агглютинации микробов, опсонизации их С3Ь и С4Ь фрагментами комплемента и стимуляции фагоцитоза. При их отсутствии в сыворотке крови снижается резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям [15; 57; 67; 68].
Синтез нормальных антител идет постоянно, существует в организме до облучения, не требует трехклеточной кооперации и поэтому отличается максимальной радиорезистентностью. В наших опытах на крысах, собаках и обезьянах было отмечено снижение титров нормальных антител в сыворотке крови только после воздействия летальных доз излучения в разгар ОЛБ [37].
В наблюдениях за больными, пострадавшими при аварии на Чернобыльской АЭС, содержание нормальных антител-гемагглютини-нов в сыворотке снижалось через 30—44 суток после катастрофы [28]. В это время 1о§2 антител у больных 1-й, 2-й, 3-й и 4-й групп тяжести был равен 3,3±0,2 (64 обследования), 2,4±0,1 (75 обследований), 1,9±0,1 (38 обследований) и 1,7±0,1 (46 обследований) соответственно. В группе сравнения уровень антител (1о§2 титра) колебался в пределах 3,8—4,7. До этого уровня содержание гемагглютининов восстанавливалось у выживших больных на 45-60-е сутки ОЛБ.
Как в экспериментальных исследованиях, так и в клинических наблюдениях содержание нормальных антител снижались только в группах, где была отмечена смертность. Эти данные дают основание предполагать, что снижение нормальных антител в сыворотке крови играет важную роль в танатогенезе ОЛБ и может использоваться в качестве критерия оценки тяжести ее течения [28; 37; 41].
Лизоцим — протеолитический фермент (му-рамидаза) молекулярной массой 14—16 кДа. Он находится в секретах кожи и слизистых оболочек. Его синтезируют макрофаги и другие фагоциты, а также нейтрофилы [6]. Лизоцим разрушает пептидогликаны клеточной стенки грамположительных бактерий, что приводит к их лизису. Его применяют для лечения инфекционных процессов различной локализации: кожи, слизистых оболочек глаз, носоглотки [6]. Снижение лизоцима после воздействия излучения было показано в работах многих авторов, обобщенных в монографии [37]. В наших исследованиях, выполненных на собаках, подвергавшихся воздействию у-излучения в дозах 2,7—7,0 Гр, в разгар ОЛБ (14-е сутки после облучения) литическая активность сыворотки снижалась в 3—6 раз по сравнению с интакт-ными животными в зависимости от дозы радиационного воздействия.
Снижение активности лизоцима сыворотки крови начинается на уровне сублетальных доз излучения и прогрессирует по мере их увеличения в экспоненциальной зависимости от дозы радиационного воздействия [37]. Следует признать большое значение этого эффекта в процессе формирования инфекционных осложнений ОЛБ. На уровне летальных доз излучения к этим механизмам присоединяются другие.
К гуморальным факторам естественного иммунитета можно отнести цитокины [57; 65; 67; 84]. Они обеспечивают связь между отдельными иммунокомпетентными клетками (ИКК) и с другими системами организма. Условно их можно разделить на несколько групп: 1) интер-лейкины — ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17 и др., всего 16), активирующие другие ИКК и обеспечивающие развитие антигенспецифиче-ской составляющей иммунного ответа [76]; 2) факторы некроза опухолей — ФНО (ФНОа и ФНОР с цитотоксическим эффектом) [73; 76];
3) колониестимулирующие факторы роста кроветворных клеток — КСФ (гранулоцитарные — Г-КСФ, макрофагальные — М-КСФ, грануло-цитарно-макрофагальные — ГМ-КСФ) [65; 66];
4) противовирусные интерфероны (ИФН-а, ИФН-Р, ИФН-у) [11]. Цитокины продуцируются многими клетками (лимфоцитами, макрофагами, стромальными и эпителиальными клетками) [57; 65; 66]. Они могут оказывать действие как на отдаленные, так и на окружающие их клетки, на сами клетки-продуценты — цитокиновая сеть [65]. Все цитокины оказывают стимулирующий эффект на работу цитокино-вой сети, кроме ИЛ-6, который подавляет выработку ИЛ-1 и ФНОа.
Влиянию излучения на содержание цито-кинов посвящено много работ, обобщенных в обзорах [65; 88]. После воздействия излучения отмечено увеличение содержания цитокинов в сыворотке и органах облученных животных: ИЛ-1, ИЛ-2, ФНОа [76, 77]. Предполагают, что некоторые цитокиновые эффекты направлены на ослабление вызванных радиацией нарушений [65].
Из всех цитокинов наиболее изучена роль интерферонов в организме. Интерфероны (ИФН) — семейство белков, состоящее из 15 видов молекул, с молекулярной массой 15— 70 кДа [11; 35; 57; 67]. Их разделяют на ИФН-а, ИФН-Р и ИФН-у. ИФН-а продуцируется в основном дендритными клетками (в меньшей степени — макрофагами). ИФН-Р образуют разные клетки, в том числе фиброб-ласты и лейкоциты. ИФН-у — Т-хелперы (ТЫ-типа) и естественные киллеры — ЕК-клет-ки [57; 67]. Рецепторы для патогенов, стимулирующих выработку интерферонов, расположены на мембране или внутри эндосом [71; 72; 77; 78]. Интерфероны и их индукторы оказы-
вают противовирусное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие, повышая активность макрофагов и клеток, формирующих адаптивный иммунитет. Они применяются для лечения инфекционных заболеваний [11; 12].
В экспериментах на собаках [22] после острого воздействии у-излучения на организм в летальных дозах в разгар ОЛБ отмечено многократное (в 2—10 раз) снижение содержания ИФН-а и ИФН-у в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. При хроническом воздействии на рабочих ПО «Маяк» внешнего у-облучения в дозах 0,5—3,0 Гр авторы зафиксировали корреляцию между индивидуальной дозой радиационного воздействия и снижением ИФН-у в сыворотке [86].
Противовирусное действие интерферонов осуществляется благодаря снижению репликации вирусов путем подавления транскрипции и трансляции в зараженной клетке. Они начинают вырабатываться после поражения клетки вирусом [57; 67]. Помимо антивирусного ин-терфероны обладают антибактериальным действием. Не подлежит сомнению, что нарушение проницаемости внутриклеточных мембран нарушает координацию процессов, ответственных за синтез интерферонов, и снижает их содержание в крови. Это делает обоснованным предположение о важной роли интерферонов в борьбе с инфекционными осложнениями в облученном организме. Этому способствуют постлучевые нарушения функции интерферо-новых [84], То11-подобных (TLR) и Fc-кле-точных рецепторов [ 88 ], а также вызванные ими изменения в проведении сигналов внутри клетки [87].
Трансферрин — белок сыворотки крови, который присутствует во фракции Р-глобули-нов с молекулярной массой 80 кДа [67]. Он имеет два места связывания ионов железа Fe3+, предотвращает усвоение их микробами и поэтому обладает бактериостатическими свойствами [15; 57]. В состав семейства трансферрина входят другие белки, в частности лактоферрин. По своим свойствам он близок к трансферрину, но в 300 раз более активен в связывании ионов железа. Он находится в секреторных жидкостях (молоке, молозиве, слюне, секрете носовых желез), а также в сыворотке крови (0,13— 1,62 мкг/мл) [15; 67]. Являясь антиоксидан-том, лактоферрин защищает липиды клеточной
мембраны клеток макроорганизма от перекис-ного окисления [26].
Бактерицидное действие лактоферрина реализуется за счет его связывания с липопо-лисахаридами и разрушения клеточной стенки бактерий и грибов. Он обладает противоин-фекционным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Противовирусное действие лактоферрина реализуется за счет связывания вирусных частиц в сыворотке крови, блокирования клеточных рецепторов, воспринимающих вирус, или усиления синтеза ИФН-у. Содержание лактоферрина [26] и трансферрина [36; 61] в сыворотке крови после воздействия излучения снижается.
Бета-лизины — термостабильные белки молекулярной массой около 6 тыс. кДа, присутствуют в сыворотке крови и тканях, продуцируются тромбоцитами. Они оказывают бактерицидный эффект на грамположитель-ные спорообразующие бактерии (В. виЪШм, В. аиШта^ и др.) за счет освобождения и активирования ферментов, находящихся в цито-плазматической мембране [14; 57; 67]. В результате этого воздействия происходит аутолиз клеточной стенки и гибель микробов. Содержание бета-лизинов снижается в сыворотке крови животных в разгар ОЛБ в зависимости от дозы лучевого воздействия [10]. Можно предполагать, что это способствует развитию инфекционных осложнений ОЛБ.
Фибронектин — полифункциональный гли-копротеид плазмы крови и тканевых жидкостей, осуществляет опсонизацию микробов и усиливает их фагоцитирование подвижными и фиксированными макрофагами, которыми он синтезируется [14]. Его содержание снижается после воздействия излучения [5]. Учитывая относительную радиорезистентность макрофагов, можно предположить, что содержание фибронектина будет снижаться только при снижении их числа, т.е. на уровне летальных доз излучения.
В сыворотке крови содержатся белки, которые объединены в систему белков острой фазы воспаления. В их число входят С-реак-тивный белок, амилоид, компоненты комплемента С5а, С3а и С4а, провоспалительные ци-токины и вазоактивные медиаторы. цитокины и др. [14; 66]. Первая волна их образования
наблюдается в течение 1-х суток после воздействия излучения на организм и зависит от дозы облучения. В связи с этим по содержанию С-реактивного белка, например, можно ориентировочно судить о дозе предшествовавшего лучевого воздействия и прогнозировать тяжесть последующего течения ОЛБ [40; 41; 83].
При статистическом анализе собственных экспериментальных и литературных данных можно сделать вывод, что угнетение бактери-цидности сыворотки на уровне сублетальных доз радиационного воздействия зависит в основном от снижения содержания в ней лизоцима и пропердина, которые являются наиболее радиочувствительными субстанциями. На уровне летальных доз излучения эффект отягощается снижением уровня нормальных антител, бета-лизинов, интерферонов, трансферринов, фи-бронектина, комплемента. Указанные гуморальные механизмы лежат в основе развития инфекционных осложнений ОЛБ и делают организм беззащитным на втором этапе развития эндогенной инфекции.
Лечение ОЛБ повышает выживаемость облученных организмов и стимулирует активность гуморальных факторов иммунитета [1; 60]. Вместе с тем гуморальные факторы иммунитета обладают лечебным действием при ОЛБ, о чем свидетельствуют многочисленные литературные данные, обобщенные в обзоре [23]. Это было показано в первую очередь для иммуноглобулинов, в состав которых входят нормальные антитела [15; 20; 31]. Для лечения больных, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС, с успехом был использован препарат «Сан-доглобулин», вводимый внутривенно. Его применение нормализовывало содержание иммуноглобулинов и В- и Т-лимфоцитов в крови.
Противолучевые эффекты отмечены у про-пердина [51], лактоферрина и трансферрина [26; 36], некоторых цитокинов (ИЛ-1Р; ИЛ-2; ФНО, КСФ) [52; 53; 65], препаратов, содержащих интерфероны [21; 22; 24], и его индукторов [2; 13; 54], которые применяют при лечении различных инфекционных заболеваний [11; 12]. Итоги этих работ обобщены в статьях и монографии [1; 9; 54].
Стимулировать выработку интерферона и повышать радиорезистентность организма к воздействию излучения могут многие микробы [82] и вакцины, в том числе «Гриппол» [18; 19].
Клеточные факторы врожденного
иммунитета
Клеточную составляющую врожденного иммунитета обеспечивает фагоцитоз за счет деятельности макрофагов/моноцитов, нейтро-филов, базофилов и естественных ( или натуральных) киллерных клеток крови (ЕК- или NK-клетки) [14; 35; 57; 67]. Основоположник фагоцитарной теории иммунитета И.И. Мечников разделил фагоциты на свободные (подвижные) и фиксированные. К свободным фагоцитам отнесены макрофаги/моноциты, нейтрофилы, естественные киллеры (ЕК-клет-ки), базофилы и эозинофилы. Последние два типа клеток имеют низкую способность к фагоцитозу [66]. Нейтрофилы — самая многочисленная и самая короткоживущая субпопуляция подвижных фагоцитов. В кровотоке нейтрофилы циркулируют 6—10 часов и затем погибают путем апоптоза в течение 1—2 суток [69; 80]. Они убивают микробы путем кислородного взрыва и дегрануляции. В гранулах нейтрофилов содержатся бактерицидные белки и пептиды: катепсины, эластаза, протеиназа, а-дефензины, миелопероксидаза, лизоцим [57; 67; 79]. Нейтрофилы первыми проникают в очаг инфекции. Однако их содержание в крови после воздействия излучения быстро снижается, повышая вероятность развития инфекционных осложнений ОЛБ.
Уничтожение микробов свободными фагоцитами осуществляется по этапам: 1) приближение фагоцита к микробу; 2) прилипание микроба к фагоциту; 3) погружение микроба в цитоплазму; 4) внутриклеточное переваривание объекта фагоцитоза. Фагоциты, как правило, переваривают захваченные бактерии, грибы, вирусы (завершенный фагоцитоз). В случае повышенной устойчивости микроба к фагоцитозу, например, в связи с наличием капсулы, переваривания захваченных объектов не происходит (незавершенный фагоцитоз) [14; 56; 66].
Литературные данные о влиянии излучения на поглотительную функцию фагоцитов-ней-трофилов отличаются крайней противоречивостью. Одни авторы отметили ее снижение в облученном организме, другие — усиление. Эти данные обобщены в статье [41] и монографии [37]. В наших опытах на собаках и обезьянах, подвергавшихся воздействию у-лучей в летальных дозах, происходило увеличение по-
казателей фагоцитоза по сравнению с исходными до облучения показателями, и между группами павших в последующем и выживших животных не было отмечено разницы [37]. Противоречие между данными различных авторов можно объяснить несопоставимостью результатов, полученных на интактных и облученных организмах со сниженным числом нейтрофилов [46]. В экспериментах показано, что двукратное снижение нейтрофилов в пробе крови в 1,5 раза повышает показатели активности фагоцитоза [39]. Вопрос о влиянии излучения на поглотительную функцию фагоцитов и о ее роли в развитии инфекционных осложнений ОЛБ нуждается в уточнении.
В отличие от этого, все авторы отмечают, что после воздействия излучения на организм снижается способность фагоцитов к миграции [62] и перевариванию поглощенных микробов [47]. Первый этап можно объяснить повреждающим действием радиации на синтез макро-эргических соединений, которые необходимы для движения фагоцита к объекту фагоцитоза. Предполагается, что переваривающая способность фагоцитов угнетается по причине дисфункции бактерицидных и протеолитических ферментов и нарушения проницаемости мембран лизосом [37]. В этих условиях клетка начинает переваривать сама себя (аутофагия), и угнетается ее способность убивать многих микробов [88].
К фиксированным фагоцитам относят клетки, локализованные в печени, красной пульпе селезенки, лимфатических узлах, слизистых оболочках. По своим свойствам они близки к «кровяным» киллерным клеткам. Фиксированные фагоциты адсорбируют из крови микробов или собственные клетки организма, пораженные различными возбудителями (бактериальными, протозойными и вирусными) [14]. Бактерицидный эффект «кровяных» ЕК и фиксированных фагоцитов реализуется за счет выделения пер-форинов и гранзимов [66]. Перфорины образуют в стенке микроба поры, через которые в клетку проникают ферменты гранзимы, ли-зирующие клетку. Постлучевая дисфункция клеточных ферментов нарушает способность фагоцитов к уничтожению микробов. Фагоцитоз в облученном организме носит незавершенный характер и микробы, захваченные фаго-
цитами, разносятся по организму, усиливая выраженность эндогенной инфекции [47].
Фиксированные в тканях макрофаги морфологически кажутся радиорезистентными. Однако их способность поглощать и переваривать микробов снижается после воздействия в сублетальных дозах и достигает максимальной выраженности при воздействии на организм летальных доз [37].
Фагоциты не реагируют на клетки собственного организма в связи с наличием на их мембране специального маркера — опознавательного знака индивидуальной принадлежности, антигена гистосовместимости (МНС-1) [57; 67]. Основная функция фагоцитов — уничтожение инфицированных, стрессированных и перерожденных клеток, в том числе онкоген-ных. Снижение эффективности их деятельности в отдаленные сроки после облучения может обусловить приживление и размножение в организме злокачественно перерожденных клеток [24].
Радиорезистентность зрелых макрофагов повышена по сравнению с другими клетками [64; 66]. Их содержание незначительно снижается после воздействия на организм излучения в летальных дозах. Однако предшественники радиочувствительны, как всякие делящиеся клетки, и поэтому по истечении сроков жизни снижается их число. Необходимо учитывать, что после облучения функциональная активность свободных и фиксированных фагоцитов угнетается раньше, чем уменьшается их число, поэтому снижается эффективность борьбы клеточных факторов врожденного иммунитета с возбудителями эндогенной инфекции при ОЛБ.
Следует признать большое значение постлучевого угнетения подвижности и переваривающей способности свободных макрофагов, поглотительной и переваривающей способности фиксированных макрофагов как важнейшую причину формирования инфекционных осложнений ОЛБ.
Дифференцированные клетки врожденного иммунитета (макрофаги, дендритные клетки), В1- и у5Т-лимфоциты морфологически кажутся радиорезистентными, но после воздействия излучения на организм снижаются их функциональные возможности в борьбе с инфекционными осложнениями ОЛБ [64; 66].
По морфологии к базофилам крови близки тучные клетки, находящиеся в тканях. Оба типа
клеток имеют базофильные гранулы. В них содержатся биологически активные вещества: гистамин, серотонин, гепарин, провоспалитель-ные цитокины [57; 67; 79]. При повторном контакте с аллергеном активация тучных клеток обусловливает развитие анафилактического шока за счет выброса в кровь биологически активных веществ [32; 33]. Они воздействуют на кровоток и сосудистую проницаемость, обусловливая отек и повреждение тканей. После облучения крыс рентгеновскими лучами в дозе 5,5 Гр происходит значительное (10-кратное) и длительное (до 24 суток после облучения) снижение содержания тучных клеток, их де-грануляция и повышение содержания гиста-мина и других биологически активных веществ в крови и перитонеальной жидкости, что усиливает воспалительную реакцию облученного организма [32; 33].
Умеренно выраженная воспалительная реакция играет защитную роль. Однако в облученном организме на фоне снижения числа фагоцитов, повышения проницаемости сосудистой стенки, выброса в кровь биологически активных веществ, деструкции патогеном клеток макроорганизма она отягощает течение ОЛБ. Воспаление принимает угрожающий характер в связи с поражением жизненно важных органов, их деструкцией и повреждением функций. Воспаление — единственная реакция врожденного иммунитета, которая при высоких дозах лучевого воздействия может принести вред облученному организму.
Снижение числа клеток крови (нейтрофи-лов, лимфоцитов) в периферической крови в ранние сроки в латентном периоде и в разгар ОЛБ в зависимости от дозы радиационного воздействия [8; 34; 55] играет важную роль в формировании инфекционных осложнений. По их числу можно прогнозировать тяжесть течения ОЛБ и судить об эффективности ее лечения. При воздействии на организм излучения в дозах менее 0,3 Гр у лимфоцитов отмечается гиперрадиочувствительность, и только при дозах, превышающих 0,6 Гр, зависимость доза—эффект становится линейной [81].
Таким образом, в развитии инфекционных осложнений ОЛБ имеют большое значение снижение функциональных способностей свободных макрофагов (подвижности и перевари-
вающей способности), поглотительной функции фиксированных макрофагов, уменьшение числа микрофагоцитов (нейтрофилов) в крови. Выделение биологически активных веществ ( гистамина, серотонина) из тучных клеток и базофилов также отягощает течение ОЛБ за счет повышения проницаемости сосудистой стенки, повреждения тканей и усиления воспалительной реакции.
Значимой составляющей любой лечебной схемы при ОЛБ является заместительная терапия путем введения плазмы крови, иммуноглобулинов, трансплантации гемопоэтических клеток, а также использования ростовых факторов и цитокинов [1; 9; 22; 53; 60]. Все указанные воздействия связаны с их влиянием на адаптивный иммунитет. Однако рассмотрение механизмов их противолучевого действия выходит за рамки настоящего сообщения.
Заключение
Острая лучевая болезнь закономерно осложняется развитием инфекционных осложнений на фоне постлучевого угнетения механизмов врожденного иммунитета. Проведенный анализ собственных экспериментальных и литературных данных показал различную роль этих механизмов в борьбе с инфекционными осложнениями.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что по мере увеличения дозы радиационного воздействия усиливается ее повреждающий эффект на факторы врожденного иммунитета по экспоненте. Снижается барьерфиксирую-щая функция эпителиальных покровов за счет повреждения всех ее антимикробных составляющих. Бактерицидность сыворотки начинает угнетаться на уровне воздействия сублетальных доз излучения вследствие снижения содержания в ней лизоцима и пропердина. На уровне летальных доз излучения угнетение бактерицид-ности достигает максимальной выраженности за счет дополнительного снижения содержания в ней нормальных антител, трансферринов, интерферонов, бета-лизинов, фибронектина и отчасти комплемента. Наиболее устойчивы к действию излучения синтез нормальных 1§М-антител и комплементарная функция сыворотки крови, судя по классическому пути ее активации. Большое значение для борьбы с ин-
фекциями имеют паттернраспознающие рецепторы, которые распознают и обезвреживают паттерны — токсические субстанции, свойственные как для микробов-комменсалов, так и для патогенных агентов. Однако их значение в профилактике инфекционных осложнений ОЛБ еще недостаточно изучено.
Угнетение клеточных механизмов врожденного иммунитета зависит от снижения подвижности, бактерицидной и переваривающей способности свободных фагоцитов, от снижения поглотительной способности фиксированных фагоцитов, а также от снижения числа микрофагоцитов (нейтрофилов). Эффект начинается на уровне сублетальных доз и достигает максимальной выраженности на уровне летальных доз излучения, Данные о влиянии излучения на поглотительную функцию ней-трофилов крови крайне противоречивы из-за нарушения стандартности постановки проб от облученных организмов. Судя по морфологии, наиболее устойчивы к радиации дифференцированные клетки врожденного иммунитета: макрофаги и ЕК-клетки. Однако их функциональная активность угнетается раньше, чем снижается их число. Кроме того, блокада ионизирующим излучением клеточной пролиферации приводит к снижению числа макрофагов и ЕК-клеток. Все это повреждает механизмы врожденного иммунитета, обеспечивающие противоинфекционную резистентность облученного организма.
Следует отметить, что некоторые постлучевые нарушения механизмов врожденного иммунитета нуждаются в дополнительных исследованиях. Неизученными остаются вопросы влияния радиации на лектиновый путь активации комплемента, содержание патогенассоции-рованных микробных паттернов и паттернрас-познающих рецепторов, а- и Р-дефенсинов, поглотительную функцию нейтрофилов крови. Изучение этих проблем расширит наши представления о патогенезе и танатогенезе инфекционных осложнений ОЛБ и наметит новые методы ее профилактики и лечения.
Литература
1. Аклеев А.В. Модификация радиационных
иммунных ответов // Радиационная биология. Радиоэкология. 2009. Т. 49. № 5. С. 517-527.
2. Андрианова И.Е., Малинина В.А., Глуш-ков В.А. Люпотекс и его противолучевые свойства // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. Т. 44. № 4. С. 412-416.
3. Блохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбак-териозы. Л.: Медицина, 1979.
4. Бояджан А.С., Аракелова Э.А., Аветисян Г.В. Воздействие производных ароматических аминокислот на систему комплемента при ионизирующей радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 50. № 4. С. 472-474.
5. Будагов Р.С., Хлоповская Е.И., Петров В.Н. Изучение опсонизирующей активности фибронектина, выделенного из плазмы облученных крыс // Радиационная биология. Радиоэкология. 1987. Т. 27. № 2. С. 273-274.
6. Бухарин О.В., Васильев Н.В. Лизоцим и его роль в биологии. Томск, 1976.
7. Герасимова Н.Г., Пильгунов Н.А., Савина Н.А. и др. Действие ионизирующего излучения на факторы естественного иммунитета хомяков в норме и при инвазии Hymenole-pis diminuta // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. Т. 34. № 4-5. С. 489-494.
8. Гозенбук В.Л., Керим-Маркус И.Б. Дозо-вые критерии для кишечной формы острого лучевого поражения человека // Радиобиология. 1988. Т. 28. Вып. 3. С. 335-339.
9. Гребенюк А.Н., Легеза В.И. Противолучевые свойства интерлейкинв-1р. СПб.: Фолиант, 2012.
10. Дегтярёв М.В. Радиопротекторные свойства препарата «Викулин»: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2006.
11. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996.
12. Ершов Ф.И., Шульдяков А.А., Романцев Н.Г. и др. Результаты и перспективы использования индукторов интерферона в лечении инфекционных болезней // Вестник Российской академии медицинских наук. 2013. № 10. С. 46-52.
13. Жукова Н.А., Палыга А.П., Максименко А.П. Противолучевая эффективность полиин-зиновой-полицитидиловой кислоты. Сообщение 1. Защита системы кроветворения и выживаемость облученных животных под влиянием полиинзиновой-полицитидиловой кислоты // Радиобиология. 1981. Т. 21. Вып. 3. С. 358-362.
14. Зверев В.В., Бойченко А.С. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология; Учебник. М.: Медицинское информационное агентство, 2016.
15. Зиганшин М.М., Бовин Н.В., Сухих Т.Т. Естественные антитела как ключевой элемент механизма, поддерживающего гомео-стаз в иммунной системе // Иммунология. 2013. Т. 34. № 5. С. 277-282.
16. Иванов А.А. Система комплемента. Структура, функция и средства угнетения // Успехи современной биологии. 1977. Т. 83. № 2. С. 251-264.
17. Иванов А.А. Анафилактоидные механизмы первичной реакции на облучение // Иммунотерапия экспериментальной острой лучевой болезни. М.: Энергооатомиздат, 1982. С. 32-44.
18. Иванов А.А., Бабаянц А.А., Дешевой Ю.Б. и др. Интерферогенная активность вакцины «Гриппол» // Иммунология. 2008. № 15. С. 278-280.
19. Иванов А.А., Иванова А.С., Уланова А.М. и др. Противолучевое действие вакцины «Гриппол» // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 50. № 1. С. 1-5.
20. Иванов А.А., Клемпарская Н.Н., Шально-ва Г.А. Противолучевые эффекты иммуноглобулинов. М.: Энергоатомздат, 1990.
21. Иванов А.А., Кузнецов В.П., Уланова А.М. и др. Противолучевые терапевтические свойства лейкинферона // Радиационная биология. Радиоэкология. 1998. Т. 38. № 1. С. 62-70.
22. Иванов А.А., Кузнецов В.П., Уланова А.М. и др. Противолучевая эффективность лей-кинферона у собак и морских свинок // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. Т. 44. № 4. С. 403-411.
23. Иванов А.А., Мальцев В.Н. Иммунологические подходы в лечении и профилактике радиационных поражений (обзор литературы) // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. Т. 44. № 1. С. 5-16.
24. Иванов А.А., Мальцев В.Н. Иммунная система // Радиационная медицина / Под ред. Л.А. Ильина. М., 2004. С. 327-351.
25. Иванов А.А., Симбирцев А.С., Мальцев В.Н. и др. Снижение опасности носительства
условно-патогенной микрофлоры при радиационном поражении с помощью про-биотика Витафлор и антибиотиков // Медицина экстремальных ситуаций. 2013. Т. 43. № 1. С. 76-81.
26. Иванов А.А., Уланова А.М., Ставракова Н.М. и др. Противолучевая эффективность лак-тоферрина // Радиационная биология. Радиоэкология. 2009. Т. 49. № 4. С. 456-462.
27. Иванов А.А., Ханыков А.В., Насонова Т.А. и др. Микрофлора кишечника у облученных при энтеральном введении малоадсор-бируемых антибиотиков // Радиобиология. 1982. Т. 22. Вып. 2. С. 280-283.
28. Иванов А.А., Шальнова Г.А., Уланова А.М. Микробиологические и иммунологические нарушения у больных острой лучевой болезнью, пострадавших при аварии на ЧАЭС // Вестник АМН СССР. 1991. № 8. С. 20-23.
29. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология, иммунопатология кожи. М.: Бином, 2012.
30. Клемпарская Н.Н., Шальнова Г.А. Ауто-флора как индикатор радиационного поражения организма. М.: Медицина. 1962.
31. Клемпарская Н.Н., Шальнова Г.А. Нормальные антитела как радиозащитные факторы. М.: Атомиздат, 1978.
32. Клименко Н.А., Павлова Е.А. Тучные клетки очага воспаления в облученном организме // Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. Т. 36. № 1. С. 78-81.
33. Клименко Н.А., Павлова Е.А. Реакция тучных клеток на облучение // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37. № 3. С. 395-398.
34. Кончаловский М.В., Баранов А.Е., Соловьёв В.Ю. Дозовые кривые нейтрофи-лов и лимфоцитов при относительно равномерном у-облучении (по материалам аварии на ЧАЭС) // Медицинская радиология. 1991. Т. 36. № 1. С. 29-33.
35. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для медицинских институтов. СПб.: СпецЛит, 2008.
36. Котеров А.Н., Пушкарёва А.В., Никольский А.В. Радиомодифицирующие свойства ксеногенного трансферрина по показателю
эндогенных КОЕ в селезенке облученных мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. Т. 43. № 6. С. 547-553.
37. Мальцев В.Н. Количественные закономерности радиационной иммунологии. М.: Атом-издат, 1978.
38. Мальцев В.Н. Клинико-эксперименталь-ные параллели между иммунологическими наблюдениями за облученными животными и людьми, пострадавшими при аварии на ЧАЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. 2011. Т. 51. № 5. С. 559-564.
39. Мальцев В.Н., Воробьёва Е.Н., Стрельников В.А. Поглотительная функция нейтрофилов у облученных животных // Известия АН СССР (серия биолог.). 1979. № 3. С. 336-342.
40. Мальцев В.Н., Стрельников В.А., Иванов А.А. С-реактивный белок сыворотки крови как индикатор тяжести лучевого поражения // Доклады АН СССР. 1978. Т. 239. № 3. С. 750-752.
41. Мальцев В.Н., Иванов А.А., Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. Индивидуальный прогноз тяжести и исхода острой лучевой болезни по иммунологическим показателям // Радиационная биология. Радиоэкология. 2006. Т. 46. № 2. С. 152-158.
42. Мальцев В.Н., Пашков Е.П. Медицинская микробиология и иммунология: Учебник для студентов медицинских, стоматологических и фармацевтических институтов. М.: Практическая медицина, 2015.
43. Мартынов А.И., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Врожденный иммунитет как система защиты от воздействия на организм человека антропогенных факторов. М.: Миттель Пресс, 2014.
44. Мостеллер Ф., Рурке Р., Томас Дж. Вероятность. М.: Мир, 1969. С. 212-217.
45. Нобл У.К. Микробиология кожи человека. М.: Медицина, 1986.
46. Огреба В.И. Взаимосвязь фагоцитарной активности с уровнем лейкоцитов // Лабораторное дело. 1969. № 3. С. 138-140.
47. Петров Р.В. Иммунология острого лучевого поражения. М.: Атомиздат, 1962.
48. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина, 1976.
49. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Дисбактериозы кишечника. М.: Медицина, 1984.
50. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М., Стрельников В.А. Бактериотерапия острой лучевой болезни // Радиобиология. 1978. Т. 28. Вып. 5. С. 757-760.
51. Ремезов П.И., Яковлева С.Д., Бузини П.А. Роль системы пропердина как фактора неспецифической резистентности организма к воздействию ионизирующей радиации // Медицинская радиология. 1961. Т. 6. № 3. С. 3-39.
52. Рождественский Л.М. Цитокины в аспекте патогенеза и терапии острого лучевого поражения // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37. № 4. С. 590-596.
53. Рождественский Л.М., Шлякова Т.Г., Ще-голева Р.А. Оценка лечебной эффективности отечественных препаратов Г-КСФ в опытах на облученных собаках // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 53. № 1. С. 47-54.
54. Сёмина О.В., Нейбах Э.Л., Соболева Э.Л. и др. Влияние некоторых биологически активных препаратов на популяцию клеток стволовой фракции кроветворения и выживаемость облученных мышей. Сообщение 3. Интерферон // Радиобиология. 1976. Т. 14. Вып. 2. С. 218-222.
55. Суворова Л.А., Чистопольский А.С., Груздев Г.П. Уровень лимфоцитов как критерий тяжести острой лучевой болезни // Радиобиология. 1991. Вып. 3. С. 291-296.
56. Хаитов Р.М. Иммунология. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011.
57. Хаитов Р.М. Иммунология. Структура и функция иммунной системы: Учебное пособие. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2013.
58. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Биология рецепторов врожденной иммунной системы // Физиология и патология иммунной системы. 2008. Т. 12. С. 3-28.
59. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: Издательство ВНИО, 1995.
60. Чертков К.С. Патогенетические основы лечения острой лучевой болезни // Радиационная медицина / Под ред.Л.А. Ильина. Т. 1. М., 2004. С. 739-749.
61. Шилина Н.М., Котеров А.Н., Конь И.А. Влияние гамма-облучения на содержание трансферрина в плазме крови мышей и степень его гликозирования // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. Т. 123. № 1. С. 46-50.
62. Шубик В.М., Левин М.Я., Машерова Н.И., Гульков В.Н. Сочетанное действие ионизирующих излучений и физических нагрузок на некоторые показатели неспецифической защиты и иммунитета // Радиобиология.
1987. Т. 27. Вып. 4. С. 548-550.
63. Якубовский М.М., Пентюк А.А., Хмельницкий О.К., Олейник В.Н. Активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке тонкой кишки крыс и ее морфологическое состояние в условиях острого облучения и введения комбинированных препаратов, созданных на основе высокодисперсного кремния // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37. № 3. С. 366-371.
64. Ярилин А.А. Действие ионизирующей радиации на лимфоциты (повреждающие и активирующие эффекты) // Иммунология.
1988. Т. 9. № 1. С. 5-11.
65. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7-14.
66. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: ГОЭТАР-Медиа, 1999.
67. Ярилин А.А. Иммунология: Учебник для медицинских институтов. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2010.
68. Baumgarth N., Herman O., Jager G. et al. B-1 and B-2 cell-derived immunoglobulin M antibodies are nonredundant components of the protective response to influenza virus // Journal of Experimental Medicine. 2000. Vol. 18. P. 271-280.
69. Chang C., Limanni A., Baker J. et al. Sublethal gamma irradiation increases Il-1a, Il-6 and TNF-a mRNA levels in murine hemato-poietic tissues // Journal of Interferon and Cytokine Research. 1997. Vol. 17. P. 567-575.
70. Condliffe F., Kitchen E., Chilvers E. Neutrophil priming: pathophysiological consequences and underlying mechanisms // Clinical Science (London). 1998. Vol. 94. P. 461-471.
71. Faurachou M., Borregaad N. Neptrophil granules and secretory vesicles in inflammation // Microbes Infection. 2003. Vol. 5. P. 13171327.
72. Fauriat C., Long E., Lounggren H., Bryceson Y. Regulation of human NK-cells cytocine and chemokine production by target cell recognition // Blood. 2010. Vol. 115. P. 2167-2176.
73. Gordon J., Calli S. Mast cells ac a source of both prefomredand immunologically inducible TNF-alpha/cachectim // Nature. 1990. Vol. 346. P. 274-276.
74. Gordon S., Taylor P. Monocyte and macrophage heterogeneity //. Natural Reviews Immunology. 2005. Vol. 5. P. 953-964.
75. Haas K., Poe J., Steeder D., Tedder T. B-1a and B-1b cells exhibit distinct developmental requirements and have unuque functional roles in innate and adaptive immunity to S. pneumonia // Immunity. 2005. Vol. 23. P. 7-18.
76. Haveman J., Geerdink A., Rodermond H. TNF, IL-1 and IL-6 in circulating blood after total-body and localized irradiation in rats // Oncology Reports. 1998. No. 5. P. 679-683.
77. Hormund V., Rothenfusser S., Britsch S. et al. Quantitative expression of toll-like reception 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and stnsi-tiivity to CpG oligodeoxynucleotides // Journal of Immunology. 2002. Vol. 168. P. 4531-4537.
78. Klim T., Pazhoor S., Bao M. et al. Aspaetate-glutamate-alanine-histidine box motif (DEAH)/ RNA helicase A helicases sense microbial DNA in human plasmaciyoid dendritic cells // Proceeding of Academy Sciences USA. 2010. Vol. 107. P. 15181-15186.
79. Kolset S., Gallagher J. Proteoglycans in hae-mopoietic cells // Biochemistry and Biophysics Acta. 1990. Vol. 1032. P. 191-211.
80. Maianski N., Maianski A., Kuijpers T., Roors D. Apoptosis of neutrophils // Acta Haema-tologica. 2004. Vol. 111. P. 56-66.
81. Marples B., Collis S. Low-dose hyper-radio-sensitivity: past, present and future // International Journal of Radiation Biology Physics. 2008. Vol. 70. P. 1310-1318.
82. Medzhitov R. Recognition of microorganisms activation of the immune response // Nature. 2007. Vol. 449. P. 819-826.
83. Osetrova N., Sandgren D., Blakely W. C-reac-tive protein and serum amyloid A as early-phase and prognostic indicator of acute radiation exposure in nonhuman primate total-body irradiation model // Radiation Measurements. 2011. Vol. 46. P. 1019-1024.
84. Pestka S., Krause C., Walter M. Interferons, interferon-like cytokines and their reception // Immunology Revive. 2004. Vol. 202. P. 8-32.
85. Prussin C., Metcalfe D. IgE, mast cells, basophils and eosinophils // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003. Vol. 111. P. 486-494.
86. Rybkina V., Azizova N., Scherthan Y. et al. Expression of blood serum protein and lymphocyte differentiation clusters after chronic occupational exposure to ionizing radiation // Radiation and Environment Biophysics. 2014. Vol. 53. No. 4. P. 645-657.
87. Schmidt R., Dent H., Grant S. et al. Signal transduction and cellular radiation responses // Radiation Research. 1994. Vol. 153. No. 3. P. 245-257.
информация_
88. Soule B., Brown J., Kushnir-Sukhov N. et al. Effects of gamma radiation on Fc-epsilonRl and TLR-mediated mast cell activation // Journal of Immunology. 2007. Vol. 179. P. 3276-3286.
89. Steelt S., Bruntohn J., Kawulla T. The role of autophagy in intracellular pathogen nutrient acquisition // Cellular and Infection Microbiology. 2015. Vol. 5. Art. 51.
90. Tanevay C. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology // Gold Spring Harbor Symposia Quantitative Biology. 1989. Vol. 54. P. 1-13.
91. Walzer H., Jeger S., Chais J. Natural killer cells: from CD3(-) NK(46+) to postgenomics mtta-analyses // Current Opinion in Immunology. 2007. Vol. 29. P. 365-372.
Контакты:
Иванов Александр Александрович, раведующий лабораторией ФГБУ «Государственный научный центр РФ — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.
Тел. раб.: 8-499-190-96-35. Е-шаП: а1931192@ mail.ru
Подписание Практических договоренностей между ФМБА России и МАГАТЭ
18 июля 2016 г. состоялся визит заместителя генерального директора Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) Хуана Карлоса Лентихо в Федеральное медико-биологическое агентство.
Во встрече с руководством ФМБА России принял участие также Постоянный представитель Российской Федерации при международных организациях в Вене Чрезвычайный и Полномочный посол Российской Федерации В.И. Воронков. Руководитель ФМБА России В.В. Уйба рассказал гостям о структуре Агентства, об организации работы и взаимодействия подведомственных организаций, а также о научных и практических достижениях специалистов Федерального медико-биологического агентства.
В ходе визита наряду с обсуждением вопросов сотрудничества состоялось подписание Практических договоренностей между ФМБА России и МАГАТЭ, определены следующие направления деятельности:
- оценка вредных факторов при поступлении радионуклидов в организм: возможность пересмотра стандартов радиационной защиты при профессиональном облучении вследствие поступления в организм альфа-излучающих радионуклидов;
- изучение частоты возникновения онкологических заболеваний среди населения Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС);
- разработка подходов к оптимизации радиационной защиты населения при реабилитации бывших ядерных объектов в соответствии с нормами безопасности МАГАТЭ;
- аппаратурный комплекс для оценки ингаляционного поступления радиоактивных газоаэрозольных смесей.
Хуан Карлос Лентихо отметил достижения российских специалистов и их большой вклад в развитие системы радиационной безопасности, подчеркнул важность обмена опытом по вопросам радиационной безопасности и защиты, выполнения совместных проектов для международного сообщества. Заместитель Генерального директора Международного агентства по атомной энергии выразил надежду на продолжение плодотворного сотрудничества между МАГАТЭ и ФМБА России.
