CC BY
80© КРЫЖАНОВСКАЯ С.В., ШНАЙДЕР Н.А.
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЗАЦИИ ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
1 2 3
С.В. Крыжановская , Н.А. Шнайдер2'3
ФГУЗ «Сибирский Клинический цент ФМБА России»1, ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ»2, г. Красноярск; ФГУЗ «Клиническая больница №51 ФМБА России»3, Железногорск Красноярского края, Россия
1660037, г. Красноярск, ул. Коломенская 26. E-mail: sv.krija@mail.ru
2660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. E-mail: naschnaider@yandex.ru
3662971, Красноярский край, г. Железногорск, ул. Кирова д. 5
Резюме. В лекции для практического здравоохранения освещены этиопатогенез хронических герпетических энцефалитов у людей различного возраста. Большое внимание уделяется роли дизбаланса в иммунной системе в развитии патологического процесса.
Ключевые слова: вирус простого герпеса, этиопатогенез, иммунная система
Вирусы герпеса — одни их самых часто встречающихся возбудителей болезней человека, что связано в их убиквитарностью, уникальными способностями переходить в латентное состояние, интегрироваться в геном хозяина, принимая качественно новую форму. Вирусы герпеса (от греч. «герпе» - ползти) могут перемещаться в организме, вовлекать в инфекционный процесс различные органы и системы, вызывать как легкие, так и смертельно опасные заболевания с самой различной симптоматикой. В настоящее время известно о 8 типах вируса герпеса, являющихся этиологическими агентами и (или) кофакторами болезней человека. Кроме новых открытых в конце ХХ века вирусов герпеса человека в эту группу входят ряд «старых, уже хорошо известных членов семейства Herpesviridae. Это вирусы герпеса простого типов 1 (ВГП-1) и (ВГП-2), вирус ветряной оспы - опоясывающего лишая, вирус Эпштейна-Барр и цитомегалови-рус. Самыми известными и распространенными являются 2 весьма близких между собой вируса - ВГП-1 и ВГП-2. Инфицированность населения нашей планеты этими патогенами, по некоторым данным, составляет более 90%. У 20% инфицированных лиц отмечаются различные по степени выраженности и полиморфизму клинические проявления герпетической инфекции [1].
Факторы риска ГВИ: охлаждение, солнечная инсоляция, УФ-облучение, нахождение в условиях резких колебаний температуры воздуха или воды, эмоциональный стресс (в том числе экзаменационные нагрузки, одиночество), психические расстройства (страх загрязнения, чувство вины, депрессии), физическое перенапряжение (например, избыточные спортивные нагрузки), резкая смена климатических поясов, постоянное недосыпание, голодание, протеиновая депривация алиментарного генеза, преобладание в пище продуктов, богатых аргинином или с низким
поступлением лизина, избыточное употребление алкогольных напитков, болезненные месячные, аборты, роды, постменопауза, инструментальное вмешательство на половых органах, локальная травматизация другого, происхождения.
Группы риска по ГВИ:
1) пациенты с первичным иммунно-дефицитным синдромом (далее -ПИДС), например, с синдромом Вискотта-Олдрича, синдромом Луи-Бар, Т-клеточной иммунной недостаточностью, Х-сцепленным аутоиммунным синдромом и др.;
2) пациенты с вторичным иммунно-дефицитным синдромом (далее - ВИДС):
- беременные (herpes gestationis), недоношенные дети, новорожденные; лица старше 65 лет;
- пациенты с аутоиммунными и онкологическими заболеваниями, получающие иммуносупрессив-ную системную терапию: пульстерапию или длительное лечение глюкокортикостероидами, цитостатиками (химиотерапия) соответственно; нерациональная ан-тибиотикотерапия;
- новорожденные и взрослые с бактериальной пневмонией;
- лица с массивными гемопотерями и реципиенты крови;
- пациенты после трансплантаций органов, тканей, костного мозга;
- пациенты с онкологическими заболеваниями (в том числе гемобластозами), с тяжелыми анемиями;
- ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа;
- гомосексуалисты, проститутки, лица, использующие оральные контрацептивы и практикующие половые связи с несколькими партнерами;
- лица, использующие наркотические вещества и препараты, а также пациенты с синдромом аггравации, умышленно принимающие глюкокортикостерои-ды и цитостатики;
- пациенты после радикальных хирургических оперативных вмешательств, операций кардиохирурги-ческого (например, аортокоронарное шунтирование и др.), нейрохирургического профиля, с комплексными тяжелыми травмами опорно-двигательного аппарата, ожогами;
- пациенты после лучевой (радио-, кюри-, рент-гено-) терапии, перенесенной острой (или с наличием хронической) лучевой болезни, воздействия малых доз радиационного фактора;
- пациенты с сепсисом, активным туберкулезом;
- пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани в активной форме;
- пациенты с атопическими заболеваниями, се-борейным дерматитом.
Среди перинатальных (врожденных) инфекций (ток-соплазмоз, краснуха, иитомегаловирусные инфекции, ПГ) ГВИ занимают первое место.
Установлено, что вирусы семейства Herpesviridae могут активизировать транскрипцию генома ВИЧ и являются кофактором инфицирования и прогрессиро-вания ВИЧ-инфекции и СПИДа. В свою очередь ВИЧ потенцирует реактивацию, прогрессирование и развитие осложнений ГВИ (так называемый эпидемиологический синергизм). Наличие более 1 месяца герпетического бронхита, пневмонии или эзофагита, а также 2 эпизодов герпетических стоматитов и более в течение 1 года - это индикатор ВИЧ-инфекции (особенно если СD4+-клеток менее 400 в 1 мкл крови).
Также к группам риска относятся пациенты с ВИДС, развившимися вследствие контактирования с радиоактивными источниками, включая радиологов, рентгенологов, радиобиологов, персонал ядерных хранилищ и других подразделений предприятий ядерно-энергетического комплекса с особо опасными условиями труда, работники угольной промышленности, шахтеры, летчики, космонавты, подразделения особого риска по испытанию ядерного оружия; врачи - специалисты и биологи, контактирующие с пациентами и биоматериалом, вирусологи, иммунологи, неона-тологи, акушеры-гинекологи, стоматологи, оториноларингологи, урологи и др.
ГВИ приобретают клиническое значение в связи с увеличением продолжительности сроков работы в условиях воздействия радиационных и химических факторов.
В связи с природными и техногенными экологическими катастрофами, включая аварии на предприятиях ядерно-энергетического комплекса, ионизирующее облучение индуцирует аберрации хромосом, нарушения репарации ДНК; увеличиваются случаи генетических доминантных и рецессивных мутаций, ПИДС, ма-лигнизации тканей. Для ликвидаторов радиационных аварий, персонала радиационно опасных предприятий характерны раннее и прогредиентное развитие болезней сердечно-сосудистой системы, цереброваскуляр-ной патологии, депрессивных расстройств, синдрома
повышенной утомляемости, раннее старение, частые простудные заболевания. У них чаще возникают заболевания опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, эндокринопатии. Указанные патологические состояния могут быть ассоциированы с инфицированием ВПГ-1 и ВПГ-2, которые проявляют выраженную тропность к нервной и иммунной системам и дерматотропность. Частое развитие вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у этих лиц приводит к реактивации вирусов с возможной последующей репродукцией инфекта и поражением не только кожи и слизистых оболечек, но и жизненно важных органов [2].
Следует подчеркнуть, что исход верифицированного и своевременно леченного ГЭ в отечественной литературе освещены недостаточно, не были учтены факторы, влияющие на исходы заболевания, такие, как время постановки диагноза и сроки назначения аци-кловира, его дозы, результаты КТ- и МРТ-исследований (определяющих степень поражения структур головного мозга), возраст больных, уровень нарушения сознания с контролем результатов наблюдения в катамнезе. Мало внимания уделяется детальному рассмотрению ГЭ [3].
В хронизации ВПГ-1 энцефалита играет роль комплекс факторов: свойства возбудителя, реакция организма и тот фон, на котором происходит встреча вируса и макроорганизма (возраст больного, питание, социально-бытовые условия, предшествующие травмы и заболевания, получаемое ранее лечение, иммунный статус и др.). К группе повышенного риска возникновения инфекционных поражений нервной системы относятся лица с некоторыми сопутствующими заболеваниями и хроническими инфекциями (такими, как травмы черепа, последствия нейрохирургических вмешательств), нераспознанным диабетом, врожденными и приобретенными дефектами иммунитета, беременные.
После проникновения в организм хозяина и роста сначала вне ЦНС вирус проникает в нервную систему через кровь или (в более редких случаях) перинев-рально. Вирус может поражать периневральные или шванновские клетки. Вирусы также могут достигать ЦНС ретроградным током по лимфатическим сосудам черепных нервов. Таковы пути инвазии вирусов простого герпеса, варицелла-зостер и бешенства. В любом случае вирус должен до попадания в ЦНС миновать ГЭБ.
Из-за ограниченности экстрацеллюлярного пространства вирусы распространяются от клетки к клетке часто вдоль дендритов и аксонов. ВПГ-1 вирусы (клещевого, японского энцефалитов), может проходить по экстрацеллюлярным пространствам. Этот факт является весьма существенным, так как даже на проникший в ЦНС вирус можно воздействовать антителами, нейтрализуя его. ВПГ-1, наряду с гематогенным, важную роль играет невральный путь распространения вируса [4].
Патогенез ГВИ взаимосвязан с клиникой и эпидемиологией. Попадая в организм человека, ВПГ пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая различной тяжести рецидивы. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, к котором вирусы герпеса (ВПГ и цитомегаловирус - ЦМВ) находятся в латентном состоянии в виде L-PREP-частиц, что может привести к распространению заболевания даже при отсутствии клинических проявлений.
Наиболее высокий риск инфицирования отмечается при развитии рецидива с местными проявлениями заболевания или же в продромальный период. В это время пациентам с генитальной ГВИ рекомендуют воздерживаться от половых контактов. Передача инфекции может произойти и при отсутствии рецидивирующих очагов и результате субклинического распространения вируса. Следует помнить, что оценка эффективности использования презервативов для предотвращения заражении половым путем формально не проводилась, и предупреждать об этом своих пациентов. Риск передачи выше от мужчины к женщине, чем наоборот.
Реактивация ВПГ может происходить многократно (реинфекции), причем, как изолированно (моноинфекция), так и на фоне других инфекций
(микстинфекция). Характерна высокая читабельность вирусного генома. С каждым разом организм переводится во все более стойкое хроническое состояние с глубокими изменениями в иммунной системе: развитием ВИН, угнетением реакций клеточного иммунитета, снижением неспецифической защиты организма, снижением а- и Y-интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов, уменьшением выработки противогерпетических антител. ВПГ-1, ВПГ-2 подавляют синтез клеточных белков, нарушают функции иммунных клеток (уменьшение количества СD8+-клеток и функциональной активности CD8+-, CD16+-, СD16+СD56+-лимфоцитов), в одних случаях поддерживая, а в других формируя местный или системный иммунодефицит. Длительная персистенция вирусов приводит к необратимости клеточных и тканевых процессов в органах и системах с последующим апоптозом. Реактивация герпес-вирусов в ганглиях тройничного нерва и антигене-мия коррелируют с повышением уровня цитокинов, в том числе у-интерферона (ИФН), интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей а, что является еще одним доказательством вовлеченности системы ИФН и каскада цитокинов в патогенез реактивации латентных ГВИ (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ) [2].
Для герпетической инфекции характерно первоначальное поражение кожных покровов или слизистых и быстрое распространение возбудителя по периферическим нервным волокнам с переходом болезни в латентную форму. ВПГ-2 в большей степени, чем ВПГ-1, ответствен за возникновение случаев генитального герпеса. Он может также вызывать тяжелое диссеминированное заболевание с леталь-
ным исходом у перинатально инфицированных новорожденных. Первичная инфекция, вызванная ВПГ-2, обычно поражает слизистые урогенитального тракта, где вирус репродуцируется в эпителиальных клетках, в затем через чувствительные нервные окончания проникает в нервную систему. Ранний период развития острой инфекции с репликацией вируса в эпителии значительно увеличивает количество вирусных частиц, повышая вероятность их проникновения в нервные волокна. Как правило, ВПГ депонируется в нервных ганглиях (тройничном для ВПГ-1 и сакральном для ВПГ-2). В нейронах вирусы могут существовать в латентном состоянии на протяжении всей жизни хозяина и быть недоступными для иммунных механизмов. Увеличение репликации вируса герпеса, в частности ВПГ-2, в нервных клетках, его реактивация с последующим обратным транспортом вирусных частиц по аксонам к месту первоначального инфицирования приводят к вторичному поражению половых органов и создают возможность заражения нового хозяина (полового партнера). В прикреплении ВПГ и его проникновении в клетку-мишень принимают участие 5 гликопротеидов оболочки вируса (дВ, дС, gD, дН и gL). В начале вирусные глико-протеиды дС или дВ связывают с гепаран-сульфатом клеточной мембраны (рис. 1, а). Далее вирусный
меадбеани вдетеи-шшя /
дН-д|\
Рис. 1. Прикрепление и проникновение вируса простого герпеса в клетку-мишень: а) взаимодействие гликопротеидов дС(дВ) вируса с гепаран-сульфатом цитоплазматической мембраны клетки; б) взаимодействие гликопротеида gD вируса с клеточными рецепторами HVEM цитоплазматической мембраны клетки; в) образование поры в цитоплазматической мембране и проникновение нуклеокапсида в клетку.
гликопротеид gD взаимодействует одним из клеточных рецепторов HVEM (herpes virus entry mediator): рецептором к фактору некроза опухолей (HveA), поливирусными рецепторами HveB или HveC, герпесвирусным иммуноглобулино-подобным рецептором (HlgR) или 3-О-сульфат гепаран-сульфатом (только при инфицировании клеток ВПГ-1, рис. 1, б). В пенетрации клеточной мембраны и слияния оболочки вируса и мембраны клетки принимают участие вирусные глико
протеиды дВ, gD, а также гетеродимер дН^ (рис. 1, в). Считается, что контакт gD с одним из рецепторов НVEM ведет к реаранжировке белков оболочки вируса. В результате дВ и гетеродимер дН^ образуют перемычку между клеточной мембраной и оболочкой вируса. Через образовавшуюся пору в клетку проникает вирусный капсид с белками тегумента. Далее вирусный капсид транспортируется к ядру, где и происходят основные процессы репродукции вируса (синтез а-, в- и Y-белков) [1].
Таблица 1. Характеристика вируса простого герпеса и рецепто
Вирус Рецептор Сокращение/синоним Функция
ВПГ Гепарана сульфат Протеогликаны поверхности клетки
Медиатор входа вируса герпеса А Hve B, HVEM Суперсемейство рецептора фактора некроза опухоли (TNF)
Медиатор входа вируса герпеса В Hve B, Человеческий нектин-2, или Prr2alpha-Hve B Участие в организации эпителиальных и эндотелиальных соединений
Медиатор входа вируса герпеса С Hve C, nectinldelta, или Prr1-Hve C Суперсемейство иммуноглобулина
TNFSF14 hTNFSF14/HVEM-L Суперсемейство рецептора фактора некроза опухоли (TNF)
Таблица 2. Пути инфици
эования человека вирусом простого герпеса
Вирус (семейство) Вирусная Структура Передача Смертность Клинические формы Осложнение Сезон
ВПГ (вирус герпеса) ДНК *ds Недостаточно изучена 70 % , если острый Редкие формы: подострый, психиатрический, оперкулярный, рецидивный энцефалит, ВПГ-1 менингит, стволовой энцефалит, ВПГ-1 миелит Общий Весь год
Исходя из общих представлений о функциях иммунной системы, выделяются 2 типа иммунного ответа на инфекцию: 1) ответ приобретенный (специфический или адаптивный) и 2) ответ за счет естественного, или врожденного, иммунитета (селективный). Оба типа иммунного ответа чрезвычайно важны и взаимно дополняют друг друга. Приобретенный иммунитет характеризуется уникальной специфичностью и иммунологической памятью -свойствами, которые принадлежат исключительно лимфоцитам - главным участникам адаптивных иммунных реакций. Реакции организма на инфекцию за счет естественного иммунитета не имеют четкой специфичности, характерной для иммунитета приобретенного. Факторы, участвующие в этих реакциях, не формируются в процессе иммунного ответа под воздействием антигена, а являются врожденными, защищающими организм на тех ранних этапах борьбы с патогеном, когда реакции приобретенного иммунитета еще не могут быть реализованы.
Система естественного (врожденного) иммунитета не различает тонкие структурные детали микробных, вирусных или других антигенов, а распознает чужеродный организму инфекционный агент лишь в общих чертах, за счет характерных для микробов признаков, отсутствующих в биологических структурах человека. К ним можно отнести ряд антигенов или ассоциированных с патогенами молекулярных структур (паттернов): липополисахариды грамотрица-тельных бактерий; пептидогликан и липотейхоевые кислоты грамположительных микробов; маннозу в составе микробных гликолипидов и гликопротеинов; ДНК бактерий; ^формилметионин белков бактерий; двунитчатую ДНК вирусов; глюканы клеточных стенок грибов. В систему врожденного иммунитета входят гуморальные факторы (молекулы комплемента, природные антитела, белки острой фазы воспаления, противомикробные пептиды (ПМП), ци-токины). Клетки, участвующие в реакциях врожденного иммунитета, представлены макрофагами (МФ),
моноцитами, нейтрофилами (НФ), продуцентами медиаторов воспаления (тучными клетками, базо-филами и эозинофилами), а также естественными киллерами (ЕК) и у- и б-Т-лимфоцитами.
Реакции естественного иммунитета в отношении ВПГ можно условно подразделить на 3 активные фазы. В 1-й из них вирус подвергается атаке таких белков, как комплемент, природные антитела класса М (1дМ) и ПМП. Во 2-й фазе в действие вступают интерфероны (ИФН), продуцируемые зараженными эпителиальными и резидентными дендритными клетками (ДК). Наконец, в 3-й фазе противовирусную активность проявляют клетки-эффекторы: НФ, МФ и ЕК.
Природные антитела класса М также являются очень важным компонентом врожденного иммунитета, защищающим организм от герпетической инфекции (рисунок № 2). Их взаимодействие с вирионами или инфицированными вирусом клетками происходит с относительно низкой степенью аффинности.
Продукция и секреция IgM в урогенитальный тракт осуществляется CD5+ В1-лимфоцитами. IgM весьма эффективно активируют систему комплемента, опсонизируют вирионы или инфицированные клетки, способствуя таким образом их фагоцитозу. Установлено, что у мышей с нарушением экспрессии ^-цепей и поэтому не способных секретировать IgM плазматическими клетками, чувствительность к действию ВПГ-1 оказалась в 1000 раз выше, чем у животных из контрольной группы. Однако, можно предположить, что защитный потенциал IgM, связывающих вирионы и реализующих свои возможности через фиксацию комплемента, может существенно снижаться за счет конкуренции с вирусным белком gC, который, как уже упоминалось, также обладает комплементсвязывающими свойствами. Противо-микробные пептиды (ПМП), относящиеся к новому классу регуляторных молекул, являются катионными беками, открытыми в середине 80-х годов R. Lehrer (США) и В.Н. Кокряковым (РФ) [1].
Рис. 2. Механизмы врожденного противогерпетического иммунитета: ЛУ - лимфатические узлы
Недавно описана роль вирусного а-белка ICP0 (infected cell protein) в торможении опосредованной ИФН-а и ИФН-в защиты клеток от ВПГ. Репродукция в клетках, обработанных ИФН in vitro, мутантного, дефицитного во ICP0 ВПГ-1, оказалась значительно ниже, чем вируса дикого типа. Установлено также, что экспрессия ICP0 предотвращает гиперфосфорилиро-вание и накопление в клетчатом ядре фактора IRF-З (interferon regulatory factor). Кроме того, выяснилось, что ICP0 имеет выступающий RING (кольцевой)-домен, который взаимодействует с индуцированными ИФН-белками PML и Sp100, способствуя их деградации.
В геноме ВПГ-2 обнаружены 2 дополнительных региона ответственных за устойчивость вируса к ИФН; 1-й, состоящий из генов UL13, UL14, UL15, UL16; и 2-й, включающий гены UL40, UL41 и UL42, продукты которых тормозят синтез белков в инфицированных клетках путем расщепления мРНК.
Установлено, что герпетическая инфекция сопровождается угнетением хемотаксиса моноцитов, снижением их фагоцитарной активности, а также уменьшением секреции этими клетка ми ИЛ-1 и ФНО а.
Вероятно, существуют определённые механизмы позволяющие ВПГ нарушать связи между реакциями врожденного и адаптивного иммунитета. Так, было продемонстрировано, что при ВПГ-1-инфекции происходит торможение активации и дифференцировки ДК, и механизмы этих процессов пока не установлены. В то же время показано, что под влиянием белков vhs (virion host shutoff) и ICP34,5 ВПГ-1 уменьшается экспрессия ДК антигенов HLA класса II. Вирусный белок ICP47 существенно снижает экспрессию молекул HLA класса I за счет торможения ТАР (transporter associated with antigen processing). Полное прекращение экспрессии антигенов HLA класса I ДК происходит под влиянием белка vhs. Однако, несмотря на
имеющуюся к настоящему времени информацию, полный механизм влияния вирусных белков на экспрессию антигенов ^А ДК и последующее развитие реакций со стороны Т-лимфоцитов хозяина пока не установлен. В то же время показано, что ДК подсли-зистой вагинально инфицированных ВПГ-2 мышей сохраняли способность стимулировать вирусоспе-цифическую Т-клеточную пролиферацию и предук-цию Т-лимфоцитами ИФН-у. Важно отметить, что в этих клетках не удалось обнаружить вирусную ДНК. Следовательно, большинство ДК подслизистого слоя могут захватывать вирусные частицы, оставаясь невосприимчивыми к продуктивному инфицированию.
В настоящее время приобрели актуальность работы, посвященные изучению молекулярных механизмов, с помощью которых ВПГ ускользает от иммунного контроля хозяина. В будущем, вероятно, исследования будут направлены на углубление и расширение знаний о роли врожденного и адаптивного иммунитета в противовирусной защите с целью разработки новых методов иммунотерапии и вакци-нопрофилактики [1].
Комплексное иммунологическое исследование больных с ВГЭ показало, что миграционная активность макрофагов в зоне асептического воспаления у больных рецидивирующим герпесом оказалась значительно подавленной, особенно при средне-тяжелых и тяжелых формах заболевания. В зоне асептической воспалительной реакции (АВР) накапливалось значительное количество экссудата и грубых волокнистых структур на фоне деградации клеток. В результате нарушений макрофагального звена иммунитета, главного фактора эффективности элиминации вирусных антигенов, снижается способность дефектных макрофагов синтезировать а- и у-интерферон, оказывающий протективное действие. Свидетельством этого является снижение показателей продукции а-интерферона в 3 - 4,5 раза и у-интерферона - в 8 - 12 раз. Глубина изменений фагоцитарной активности клеток МФС и интерферо-ногенеза коррелирует со степенью тяжести заболевания.
Указанные нарушения сочетались с недостаточностью Т-клеточного звена иммунитета и интерлей-кинового статуса. Первичное исследование этих показателей проводилось в период ремиссии не менее чем через 10 дней после купирования рецидива, вторичное тестирование - после окончания курса терапии.
Изменения в клеточном звене иммунитета характеризовались выраженным дисбалансом имму-норегуляторных клеток: уменьшение количества Т-хелперов (в 2—2,5 раза ниже нормы), повышение уровня Т-супрессоров и активированных натуральных киллеров (в 1,5 раза). Иммунорегулятор-ный индекс - ИРИ (С04+/С08+) составил 1,6 при норме 1,9. Эти изменения сочетались с высокими
показателями интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1Р был выше нормы в 3,5—4 раза, ИЛ-2 — в 1,6 раза, ИЛ-4 — в 1,2 раза, ИЛ-6 — в 2,5—3 раза, ЙЛ-8 — в 1,5—1,7 раза, фактор некроза опухоли а (ФНОа) — в 4,5—5 раз.
Таким образом, надо полагать, что по причине подавления макрофагального звена иммунитета не происходит полноценной презентации информации о ВПГ Т-лимфоцитам, что характеризует иммунный статус больных с рецидивирующим ВПГ, как состояние иммунологический депрессии, более выраженное при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания. На фоне дисбаланса Т-клеточной иммунорегуляции наблюдается повышение уровня провоспалительных ИЛ в сыворотке крови, что является отражением адаптивных реакций организма на вирусную персистенцию и характеризуется как острофазный ответ. Но, несмотря на высокие концентрации ИЛ, не происходит адекватной активации эффекторных клеток и, следовательно, не реализуется полноценный клеточный цитолиз.
При рецидивирующем простом герпесе нарушения иммунитета затрагивают все звенья иммунного ответа [5].
Клинический и клинико-иммунологический индексы этиопатогенической терапии, отражая индивидуальные нарушения иммунного ответа, дают возможность дифференцированно подходить к назначению терапии простого герпеса в каждом конкретном случае.
Данные показывают, что при рецидивирующем ВПГ нарушения иммунитета затрагивают все звенья иммунного ответа. Очевидно, что и методы коррекции должны быть направлены, с одной стороны, на подавление репликации вируса, а с другой - на восстановление адекватного иммунного ответа. Для индивидуального подбора этиотропной и иммуно-корригирующей терапии ВПГ был применен метод количественной оценки индексов, разработанных А.А.Халдиным [5].
Показано, что частота и выраженность клинических проявлений рецидивирующей герпетической инфекции напрямую зависят от степени выраженности иммунодефицитного состояния. Исход первичного инфицирования во многом определяется состоянием механизмов активации врожденного естественного иммунитета посредством выработки цитокинов. Установлено, что в развитии герпетической инфекции на начальных этапах главная роль принадлежит взаимодействию вируса с Толл-подобными рецепторами моноцитарно-макрофагальных клеток, активации системы цитокинов, в частности интерферона (ИФН), и естественным киллерам ^К). Необходимо отметить, что ИФН-а, ИФН-в, фактор некроза опухоли а (ФНОа) относят к цитокинам раннего типа, обладающим прямым противовирусным действием. В результате их действия происходит внутриклеточное подавление репликации вируса, активация NK-клеток, привлечение в очаг инфекции макрофагов и каскадная активация продукции других цитокинов
(интерлейкина (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18). За счет лизиса вирус-инфицированных клеток и стимуляции продукции ИФН-а макрофаги предотвращают диссе-минацию инфекции. Дальнейшая экспрессия генов рецепторов цитокинов, индукция пролиферации и цитолитической активности NK-клеток и цитотокси-ческих лимфоцитов, продукция ИФН^ являются важным звеном становления и напряженности противо-герпетического иммунитета. Индукция и выработка ИФН^ макрофагами NК-клетками является важным этапом раннего ответа на инфекцию и подготовки более позднего специфического иммунного ответа. Индукция выработки ИФН^ в NK-клетках, CD8+ в Т-лимфоцитах происходит под влиянием ИЛ-12 совместно с другими провоспалительными цитокина-ми, продуцируемыми мононуклеарными фагоцитами. Степень активности клеточных факторов защиты и факторов межклеточного взаимодействия влияет на возникновение, частоту, выраженность и продолжительность последующих рецидивов инфекции.
Предполагается, что частые рецидивы инфекции ассоциированы с низкой ИФН-синтезирующей способностью лимфоцитов, однако, по всей видимости, это не единственный механизм, ответственный за латентное состояние ВПГ. Активация ВПГ всегда происходит на фоне нарушений в цитокиновом звене. Установлено, что цитокиновый ответ на ВПГ-инфекцию преимущественно включает провоспали-тельный и ^ 1-профиль. Однако в период латентной инфекции в пораженных клетках отмечается выработка и ИЛ-4. Цитокины выполняют разлиную роль в формировании и течении ГВИ. ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа способствуют формированию и развитию воспалительной реакции и активации клеточного иммунного ответа (CD8+-цитотоксического). ИЛ-4 и ИЛ-10 уменьшают воспалительную реакцию и вместе с тем способствуют репликации вируса. ИЛ-2, ИЛ-12 и ИЛ-18 играют протективную роль при острой ВПГ-инфекции и способствуют развитию ^ 1-зависимого специфического противовирусного ответа, усиливая синтез ИФН^. Показано, что у женщин репродуктивного возраста с типичной формой генитального герпеса регистрируется высокий уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа), преобладание цитокинов ^ 1 (ИФН^) над цитоки-нами ^2 (ИЛ-4) в период обострения и ремиссии заболевания. В целом цитокины ТМ способствуют уменьшению репликации и ускорению клинического выздоровления, в то время как цитокины ^2 обладают противоположным действием. Исследования состояния интерфероновой системы при рецидивирующей герпетической инфекции показали ее неполноценность и в межрецидивном периоде, что подтверждает значение цитокиновых факторов защиты в эффективности предотвращения реактивации вируса.
Оценка показателей цитокинового профиля пациентов с рецидивирующей генитальной ГВИ в начале
рецидива выявила тенденцию к превалированию ИФН-а, ИЛ-1р, ИЛ-18, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-4, что указывает на активацию макрофагально-моноцитарного звена и ^2 [6].
Причины хронизации. Если вирусологи прошлого теряли вирус тотчас после его проникновения в клетку и не видели вплоть до образования новых вирионов, то сегодня за вирусом ведется непрерывное наблюдение, так как зараженные клетки всегда содержат вирусные гены и белки. Словом, как бы ни старался спрятаться вирус, он, подобно, герою-невидимке Г.Уэлса, обязательно оставляет следы, пусть незначительные, но вполне уловимые современными методами.
Чтобы закрепиться в организме, вирусу недостаточно «договориться» с клетками, которые он инфицирует. Как чужеродный (антигенный) объект вирус подвергается иммунной атаке, нацеленной на уничтожение не только вирионов, но и клеток, экспрес-сирующих на своей поверхности вирусные антигены. Это означает, что в качестве обязательного условия персистенция предполагает уклонение вируса от элиминирующих реакций в системе иммунного надзора, причем главным является выживание не свободного вируса, а содержащих его клеток.
За редким исключением, вирусам не удается избежать иммунной реакции, поэтому они вынуждены персистировать на фоне более или менее значительного на фоне эффекторов иммунитета - антител и Т-лимфоцитов. Если антитела порой даже способствуют вирусоносительству, сдерживая чрезмерную агрессивность свободных вирусов, то клетки, меченные вирусными антигенами, служат отличной мишенью для цитотоксических Т-лимфоцитов, и, казалось бы, подлежат обязательному уничтожению. Тем не менее, очищение организма от вирусов часто запаздывает, а в ряде случаев остаётся незавершённым. В идеале вирус должен стать незаметным для антител и Т-эффекторов, а реально - избежать с ними острого конфликта, обрывающего инфекцию. Вирусы добиваются этого разными способами - от простых и очевидных до весьма изощренных. Впрочем, не более изощренных, чем способы, которыми пользуется хозяин, чтобы избавиться от поселившихся в его организме инфекционных агентов.
Начать с того, что вирусы могут персистировать, сокращая экспрессию своего генома ниже порога «видимости» Т-эффекторов, либо инфицируя имму-нологически привилегированные ткани, т.е. участки тела, труднодоступные для Т-лимфоцитов. Парадоксально, но фактором, способствующим персистен-ции, могут быть интерфероны, исходно нацеленные на уничтожение внутриклеточного вируса. Это связано с отбором вирусных мутантов, резистентных к интерфероновой блокаде вирусной репликации.
Устойчивость к интерферонам - не единственный пример иммунорезистентности вирусов. Уклонению
от антител и Т-лимфоцитов способствует изменчивость вирусных антигенов, которая ведет к образованию так называемых «ускользающих» мутантов (escape mutants). Это связано с высокой скоростью точечных мутаций по протективным эпитопам и HLA-пептидам, представляющим антигены в системе Т-клеточного иммунитета.
Интересную разновидность Т-эпитопных модификаций представляют вирусные мутанты-антагонисты. Сохраняя способность связываться с Т-клеточными рецепторами, они вместо активации вызывают частичную или полную анергию Т-киллеров. Ее отношение к вирусной персистен-ции становится реальным, если учесть, что такая анергия может быть длительной, а зараженные клетки способны экспрессировать на поверхности дикие и мутантные вирусные эпитопы. Последние, интерферируя с Т-киллерами, защищают не только «свой», но и родительский (немутантный) вирус.
Ещё один механизм антииммунитетной вирусной стратегии - нейтрализация цитокинов и их рецепторов. К числу цитокинов относят важнейшие регуляторы индукции и реализации иммунного ответа, большинство из которых продуцируется активированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Отсюда вряд ли случайно, что некоторые вирусы (прежде всего ДНК-вирусы с крупным геномом) «научились» дискриминировать этот механизм, перехватывая ци-токины структурными аналогами их рецепторов (ви-роцепторы) или экранируя цитокиновые рецепторы при помощи пептидов, сходных с их естественными лигандами - цитокинами (вирокины).
Герпес-вирусы кодируют структурные аналоги рецепторов хемокинов - мощных хемоаттрактантов для клеток - эффекторов воспаления и иммунитета. Хемокиновые вироцепторы экспрессируются на поверхности зараженных клеток и, отвлекая на себя часть хемокинов, снижают интенсивность антивирусной реакции.
Резюмируя, можно сказать, чти благодаря необыкновенно плотной коэволюции вирусов и их хозяев возникли удивительно изящные формы симбиотических взаимоотношений, которые прослеживаются на всех уровнях организации «вирусной материи'' - от бактериофагов до вирусов высших животных. Персистенция сочетает в себе элементы пассивной и активной самозащиты. Они неодинаково используются разными вирусами, имеют разную адаптивную силу и неравноценные патогенетические последствия.
При активации персистентных ВПГ вирусная тенденция динамична. Равновесие между вирусом и клеткой, вирусом и организмом может сдвигаться в пользу хозяина или паразита, создавая для каждого из них более или менее серьезные проблемы. Подвергаясь активации, вирусы реализуют свою болез-нетворность, внося существенный вклад в инфекционную патологию.
Причины активации латентных вирусов (как корни самой персистенции) следует анализировать по двум направлениям — на уровне инфицированных клеток и на уровне организма. И в том и другом случае могут быть «виновны» вирус или хозяин, но в основе всегда лежит ослабление контроля над вирусом. Это переводит латенцию на «рельсы» продуктивной инфекции или хотя бы дерепрессирует вирусные гены, продукты которых приносят прямой или опосредованный вред хозяину. Вирусы меняются в результате мутаций, генетических рекомбинаций, генотипического или фенотипического смешивания с вирусами-помощниками. Отсюда, толчком к активации может быть воздействие физических и химических факторов, оксидантного стресса суперинфекции [7].
Активация
\
тф&ти Медленные инфекции
Рис. 3. Патогенически значимые последствия вирусной персистенции.
Избирательное поражение ЦНС заслуживает, отдельного комментария. Наиболее азартные аполге-ты патогенетически значимой персистенции вирусов связывают с ней развитие опухолей и даже старение организма. Что же, и наука нуждается в интригах, тем более в таких, которые, базируясь в изящных, но глубоко биологичных принципах, сулят большое будущее клинической медицине [7].
По данным аутопсии (патанатомия при ХВПГ 2), макроскопически в области правой ангулярной извилины обнаружена спавшаяся кистозная полость размером 1,5 х 2 см с небольшим количеством жидкой крови. При гистологическом обследовании в теменно-височных отделах справа выявлены склероз и гиалиноз паутинного и сосудистого листков мягких мозговых оболочек с большим количеством вновь образованных мелких сосудов (рис. 4, а), лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация стенок мелких сосудов с образованием периваскуляр-ных инфильтратов. В прилегающем мозговом веществе очаги интенсивного глиоза молекулярного слоя (рис. 4, б), чередующиеся с некротическими очагами. В области II слоя отмечены стриарные
некрозы (рис.4, в). В единичных сохранившихся крупных нейронах и пролиферируюших астроцитах выявлены включения II типа, местами - «голые» ядра, лишенные цитоплазмы, в виде «тутовой» ягоды (рис. 4, г). В сохранившихся участках коры
больших полушарий наблюдалось заметное уменьшение числа пирамидных нейронов. Патологоана-томический диагноз: хронический ГЭ с наличием эпилептогенного очага в правой височно-теменной области [8].
Рис. 4. Морфологические изменения головного мозга у больного Б., 55 лет, с ХВПГ и симптоматической височно-долевой эпилепсией.
Цель настоящей работы - привлечь внимание к трудностям диагностики и характера атипичных случаев течения ХВПГЭ.
Точное число детей и взрослых с рецидивами неизвестно. Педиатры сообщают о рецидивах у 5-26% леченных ацикловиром пациентов. По характеру патогенеза выделяют два типа рецидивов: 1) в результате активизации не полностью излеченной инфекции, когда ВПГ не окончательно дезактивирован и процесс репликации вируса приводит к развитию повторной активной инфекции; 2) в результате иммунных нарушений, когда наблюдается развитие иммунообусловленного энцефаломиелита, вызванного нарушением иммунных механизмов.
Выраженная воспалительная реакция ЦСЖ и отсутствие ДНК ВПГ в ЦСЖ в период рецидива ГЭ позволяют с большей вероятностью предполагать иммунологический генез рецидива, чем персистен-цию или реактивацию вирусной инфекции у таких пациентов [9].
Результаты обследования 27 детей с ГЭ, подтвержденные ПЦР показали, что все дети были успешно пролечены ацикловиром, но у 7 (26%) пациентов имели место рецидивы энцефалита. У 2 из 7 детей при повторном ПЦР-исследовании в ЦСЖ было выявлено присутствие ВПГ. У 5 из 7 детей повторный
курс ацикловира оказался успешным. Общая доза ацикловира в начале лечения в группе детей с рецидивами была значительно ниже, чем в контрольной группе. Авторы считают, что обострение ГЭ у детей в последнее время наблюдается значительно чаще, чем раньше. Результаты клинического, вирусологического и иммуноцитохимического исследований у 3 детей в возрасте до 2 лет, выздоровевших после острого дебюта ГЭ. У всех развилась вторичная тяжелая фокальная эпилепсия после асимптомного периода, приведшая к нейрохирургическому вмешательству через 3-10 лет после острого периода. У 1 ребенка рецидив ГЭ наблюдался непосредственно после хирургического вмешательства. У всех 3 детей при биопсии мозга выявлено большое количество СD3-позитивных Т-лимфоцитов с большим количеством СD8-клеток и активированных макрофаго-микроглиальных клеток - паттерн, наблюдаемый при острой фазе ГЭ. В 1 случае при биопсии была выделена ДНК ВПГ. Длительный персистирующий воспалительный процесс при хроническом ГЭ отличается от других хронических вирусных болезней, и считается, что воспалительная реакция может быть результатом или низкого уровня вирусной экспрессии или саморегулируемой иммунной активации. Роль воспаления в генезе эпилепсии остается
предположительной. Нахождение латентной ДНК ВПГ в мозге может быть источником повторного рецидива ГЭ [9].
Рис. 5. МРТ головного мозга больного П., 12 лет, с хроническим ВПГ-энцефалитом.
Классическим проявлением ГЭ служит острый некротический энцефалит с преимущественным поражением лобно-височных отделов. На фоне лихорадки в первые 2-3 дня развиваются общемозговые и очаговые неврологические знаки обычно с нарушеп-нем сознания и судорогами фокального или генерализованного типа. Нередко, чаще у детей, заболевание дебютирует серией эпилептических припадков вплоть до развития эпилептического статуса. При обострении хронического ГЭ судороги прекращаются, но в 15-15% случаев эпилептические припадки сохраняются в резидуальном периоде; они не сопровождаются рецидивами инфекционного процесса и рассматриваются как последствия заболевания. У больных описывают джексоновские эпилептические припадки при вялотекущих хронических ВПГЭ и простые эпилептические припадки при лептоменингитах [8].
В ряде случаев заболевание дебютирует серией локальных судорожных припадков, которые могут прогрессировать вплоть до летального исхода. Иногда эпиприпадки развиваются после перенесенного в детстве менингоэнцефалита и прогрессируют в течение 10-11 лет. Кроме того, припадки могут развиться на заключительной стадии болезни на фоне выраженных интеллектуально-мнестических нарушений. Характерным для ВПГЭ является сочетание признаков хронического воспаления со свежими воспалительными очагами в прилежащих отделах. Наряду с этим, при хроническом течении, отмечалась чётко выраженная демиелинизация белого вещества головного мозга при относительно скудных очагах воспаления.
Таким образом, эпилептический синдром при хронических ГЭ, имеющий в начале фокальный (височно-теменная локализация) характер, может развиваться в различные сроки от начала болезни, в том числе
в виде дебюта заболевания, и прогрессировать либо непрерывно, либо с кратковременными ремиссиями. Обращает на себя внимание нестабильность фокального начала припадков.
В финальной стадии заболевания клиническая картина весьма специфична: фокальная эпилепсия с наклонностью к серийности и статусу; симптомы многоочагового поражения головного мозга с интеллектуально-мнестическими нарушениями [8].
Частыми проявлениями хронизации ГЭ являются судорожные состояния в виде единичных эпилептических припадков или эпилептического статуса (симптоматическая эпилепсия с локализацией в височно-теменных областях). Одним из ведущих в клинической картине заболевания являются расстройства психической сферы в виде негативизма; галлюцинаций (зрительных, обонятельных, слуховых), псевдоделириозного синдрома, корсаковского психоза, шизофреноподобных состояний и др. Очаговые нарушения головного мозга характеризуются поражением лобно-височно-теменных долей и проявляются нарушением корковых функций в виде различных расстройств памяти, афазий (сенсорной, моторной, глобальной), алексии, акалькулии и др. Могут наблюдаться различной глубины параличи и парезы, преимущественно спастического характера, которые при отсутствии настороженности у врачей первого звена, дают рецидивы ОНМК. Локализация некрозов в характерные для этого заболевания областях, захватывающих височную, лобную и теменную доли, островок, гиппокамп и прилегающие участки силь-виевой борозды, часто создает картину очагового поражения головного мозга, напоминающую объемный процесс. Возникает необходимость дифференцировать заболевание от опухоли или абсцесса [9].
В ряде случаев ВПГ 1 носит псевдотумарозный характер течения, который необходимо дифферин-цировать с опухолями ствола и полушарий головного мозга (медиобазальные отделы височных и лобных долей) [10].
Одним из распространенных инструментальных методов диагностики является электроэнцефалография. С помощью электроэнцефалографии в лобно-височиых отделах определяются локальные изменения в виде медленной высокоамплитудной активности Д-, 0-диапазона, острые волны и спайки, периодически повторяющиеся комплексы пик - волна [4]. При динамическом ЭЭГ-исследовании регистрировалась нерегулярная альфа-активность частотой 10—11 Гц, дезорганизованная по амплитуде, на фоне гета-активности частотой 5—6 Гц. В правом полушарии, несколько больше в височно-теменно-эатылочной области, регистрировалась тета-активность частотой 4—5 Гц, амплитудой до 50—60 мкВ. На фоне гипервентиляции отмечены билатерально-синхронные вспышки тета-волн частотой 4—5 Гц, амплитудой до 60—70 мкВ. Заключение: на фоне умеренных диффузных изменений биоэлектрической
активности выявляется заинтересованность височно-теменно-затылочной области справа [9].
Перспективным современным методом верификации этого заболевания является аксиальная компьютерная томография (КТ) мозга. Использование КТ позволяет с большой достоверностью определить характер и локализацию поражений в виде очагов пониженной плотности, расположенных в типичных для герпетического энцефалита зонах. Для этиологической расшифровки герпетического энцефалита наиболее широко применяется метод одновременного определения титров специфических антител в сыворотках крови и лик-воре. Характерна локальная (интратекальная) выработка антител к ВПГ 1 в спинномозговой жидкости [9].
Литература:
1. Лавров В.Ф. // Вопросы вирусологии. - 2006. - №3. - С. 4-9.
2. Шульженко А.Е. Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических болезней»
- 2006. - № 1. - С. 51-58.
3. Деконенко Е.П. // Неврологический журнал.
- 2005. - №5. - С. 18-23.
4. Деконенко Е.П. // Клиническая медицина. -1994. - №5. - С. 67-71.
5. Полеско И.В. // Российский медицинский журнал. - 2001. - №6. - С. 37-39.
6. Шульженко А.Е. Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических болезней» -2009. - № 1. - С. 17-24.
7. Маянский А.Н. // Клиническая медицина. -1998. - №12. - С. 19-25.
8. Протас И.И. // Журнал неврологии и психиатрии. - 1993. - №4. - С. 18-21.
9. Деконенко Е.П. // Неврологический журнал.
- 2008. - №5. - С. 20-23.
10. Дракина С.А. // Российский медицинский журнал. - 1992. - №2. - С. 56-58.
ETIOPATHOGENESIS CHRONIZATION OF DEFEAT OF THE CENTRAL NERVOUS
SYSTEM AT THE HERPETIC INFECTION
S.V. Krizhanovskaya, N.A. Shnayder
Siberian Clinical Center of Federal Medicobiological Agency; Krasnoyarsk State Medical Universiny named after Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky, Krasnoyarsk; Clinical Hospital №51 of Federal Medicobiological Agency, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, Russia
Abstract. In lecture for practical public health services are shined etiopathogenesis chronic herpetic encephalitis at people of various age. The great attention is given to a role dizbalansa a in immune system in development of pathological process.
Key words: herpes simplex virus, etiopathogenesis, immune system
Статья поступила в редакцию 5.06.2010г.
