CC BY
371
УДК: 616-009.7:612.017.11
В.Г. Овсянников, B.B. Алексеев, A.E. Бойченко, А.В. Лабушкина, Н.С. Алексеева, М.В. Абрамова, Н.А. Алексеева
ГУМОРАЛЬНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА ПРИ РАЗДРАЖЕНИЯХ НЕАНТИГЕННОЙ ПРИРОДЫ
СООБЩЕНИЕ II
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации г. Ростов-на-Дону.
Аннотация
Во второй части статьи рассматриваются некоторые яркие представители гуморального врожденного иммунитета, их особенности при реагировании на раздражители неантигенной природы. Так же в статье приводится история развития научной мысли, связанной с учением о фагоцитозе, в частности, влиянием факторов неантигенной природы на фагоцитарную активность. Кроме того показана индукционная роль цитокинов в патогенезе формирования ответной реакции факторов врожденного иммунитета при раздражении неантигенной природы.
Ключевые слова: врожденный иммунитет, боль, стресс, фагоцитоз, комплемент, лизоцим, С-реактивный белок, пропердин, интерлейкины.
V.G. Ovsyannikov, V.V. Alekseev, A.E. Boichenko, A.V. Labushkina, N.S. Alekseeva, M.V. Abramova, N.A. Alekseeva
HUMORAL AND CELLULAR FACTORS OF THE INNATE IMMUNITY AT IRRITATIONS ANTIGENIC NATURE.
PART II
The Rostov State Medical University.
Resume
Some representatives of humoral innate immunity, their characteristics in response to antigenic irritations are shown in the second part of the article. Also article provides history of the development of scientific thought, associated with the doctrine of phagocytosis, in particular, the influence of the antigenic nature of the factors on phagocytic activity. The induction role of cytokines in the pathogenesis of the formation of the response factors of innate immunity during stimulation of antigenic nature are shown.
Keywords: innate immunity, pain, stress, phagocytosis, complement, lysozyme, C-reactive protein, properdin, interleukines.
Разнообразие средств защиты находится в динамическом равновесии с действием агрессивных факторов.
Считалось, да и считается сегодня, что организм в ходе эволюции прошел большую историю в своей способности отражать антигенное раздражение как наиболее значимый и разнообразный пласт повреждающих факторов.
Наиболее оперативно реагирующей оказалась система неспецифической резистентности - система врожденного иммунитета. Именно она первой вступает в контакт с антигеннесущим началом, первой реагирует на него и борется с ним.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета создают среду, разрушительную для носителей антигенных структур. Клеточные факторы распознают и элиминируют из организма, прежде всего, микроорганизмы.
К хорошо изученным гуморальным факторам врожденного иммунитета относят лизоцим, систему комплимента, р-лизины, трансферин, гап-тоглобулин, церулоплазмин, антибактериальные пептиды, липополисахаридсвязывающие белки, гидролитические ферменты. В последние десятилетия внимание исследователей привлекают цито-кины, которые регулируют механизмы клеточной и гуморальной защиты. Вне всяких сомнений будут идентифицированы и описаны всё новые и новые факторы врожденного иммунитета.
Из числа перечисленных остановимся лишь на некоторых, хорошо изученных. Так, ли-зоцим - вещество, являющееся ферментом ^ацетилмурамиогидролазой, выделяется макрофагами и гранулоцитами, содержится в сыворотке крови и биологических жидкостях [1]. Основная функция лизоцима - нарушать целостность мембраны микробных клеток путем расщепления пеп-тидогликана (лизоцим впервые был открыт П.К. Лащенковым в белке куриного яйца в 1909 году). В 1922 году Флеминг опубликовал работу «Замечательный бактериолитический агент, находящийся в тканях и секретах», где назвал это вещество ли-зоцимом и выдвинул гипотезу о том, что лизоцим играет роль в защите организма против инфекций. Кроме бактерицидных свойств лизоцим эффективно стимулирует фагоцитоз и антителогенез [1].
В.Н. Царев на одно из первых мест среди гуморальных факторов врожденного иммунитета ставит комплемент. Он в равной мере участвует в механизмах врожденного и приобретённого иммунитета, в том числе стимулирует фагоцитоз и вызывает лизис, что выдвигает комплемент в число значимых гуморальных факторов защиты организма [2].
Комплемент образует систему белков, которые за счет своей энзимопатической активности способны активировать друг друга. В этой каскадной реакции формируется мембраноатакующий комплекс, способный перфорировать мембрану микроорганизма, что вызывает его осмотический лизис. Лактоферрин, конкурентно забирающий у микроорганизмов железо ^е). Интерфероны, назначение которых обеспечивать угнетение репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеино-
вых кислот, тем самым обеспечивая противовирусную защиту.
Острофазные белки - это группа протеинов, содержание которых резко возрастает в крови при воспалении.
В эту группу входит С-реактивный белок (СРБ), он наиболее изучен [3]. Относится к р-глобулинам сыворотки крови, имеет выраженное сродство к продуктам микроорганизмов, в частности к фос-форилхолину. Связываясь с ним, выступает в роли опсонинов, тем самым активирует фагоцитоз. Самостоятельный интерес представляет вопрос о возможности превентивной подготовки факторов врожденного иммунитета и отражению антигенной атаки сигналами неантигенной природы.
В доступной нам литературе информация по этому вопросу крайне ограничена. Тем не менее, Ф.И. Ершов, О.И. Киселев наблюдали увеличение биосинтеза интерферонов при краткосрочном стрессовом воздействии на организм, тогда как длительный стресс подавляет интерфероновый статус [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14].
О.Н. Широкинская наблюдала колебания уровня пропердина у детей при родовой травме и асфиксии, у больных с пороками сердца, у пораженных лучевой болезнью, злокачественными новообразованиями, при анемиях, кровопотере, при беременности, родах и в послеродовом периоде, одним словом при патологии и при физиологических состояниях, не предполагающих в своем начальном формировании присутствие инфекционного агента [14].
Система комплемента так же активируется в ответ на действие факторов неспецифической природы, например, повреждение клеток активными формами кислорода, последние приобретают анти-генность и инициируют движение системы комплемента [15]. Этот же автор показал, что ряд природных факторов может ингибировать комплемент сыворотки крови на начальных стадиях его активации по классическому и альтернативному путям
[15].
Весьма любопытную закономерность выявил Д.Н. Пудовкин [16]. Оказалось, что у животных после родоразрешения уровень бактериоцидной активности сыворотки крови (БАСК), в целом, и, комплемента, в частности, повышается в 1,51,8 раза.
Убедительные сведения приводят В.И.Курочкин и В.О. Слесарев, которые в экспериментах на собаках показали, что при травматическом стрессе уровень пропердина в лимфе возрастает, и, что особенно важно, отмечалась прямая зависимость между степенью роста показателей активности пропердина и степенью устойчивости животных к травме. Совершенно очевидно, что механическая и ожоговая травмы сопровождаются болью, но очевидно и другое - такая травма влечет за собой повреждение тканей [17]. Поэтому остается не вполне ясным, за счет чего вовлекается система проперди-иа в процесс, но сам факт обращает на себя внимание.
Рыбников, И.Л. Бровкина, Б.С. Утешев наблюдали существенное снижение уровня лизоцима
после инсульта, но на 2-5 день после возникшего процесса активность лизоцима существенно повышается [18, 19]. Реагировала система лизоцима и на лапаротомию. На третьи сутки после хирургического воздействия, без контакта с внутренними органами, уровень лизоцима в аортальной крови возрастал.
В естественных условиях клетки трофобласта плаценты угнетают функцию дендритных клеток, в результате чего последние утрачивают свою способность стимулировать продукцию интерферона-у [20].
В своей обзорной статье «С-реактивный белок: физико-химические свойства, структура и специфические свойства» В.Н. Титов пишет, что определение уровня СРБ стали применять в диагностике неинфекционных заболеваний, в частности при патологии сердечно-сосудистой системы, сахарном диабете, ожирении, основу которых составляют нарушения межуточного обмена [21]. Сегодня публикации, подтверждающие этот тезис многочисленны.
Система СРБ лабильна, она реагирует при патологических процессах, происходящих в организме. Правда, при них уровень СРБ повышается меньше, чем при заболеваниях инфекционной природы [22]. Те же авторы отмечали значительное повышение СРБ при тяжелой травме, ожогах, панкреатите [22].
Биологическая целесообразность повышения бактерицидной активности сыворотки крови (БАСК) после родов очевидна, т.к. имеется реальная возможность (а не факт) попадания инфекции в родовые пути.
Опираясь на данные литературы и построив рабочую гипотезу о возможности вовлечения гуморальных факторов врожденного иммунитета в алгогенный процесс, как действия направленного на превентивную защиту организма, авторами выполнено исследование активности лизоцима в динамике алгогенного процесса. Лизоцим один из ключевых гуморальных факторов врожденного иммунитета, а технология определения его активности проста и иллюстрирована.
Установлено, что у половозрелых животных после болевого воздействия лизоцима в плазме крови возрастает. Подъем этот - непродолжителен и сменяется нормализацией активности изучаемого субстрата до контрольных значений [23].
При более глубоком изучении этого вопроса оказалось, что у животных всех возрастных групп кроме новорожденных и прозревших наблюдается изменение активности лизоцима в ответ на болевое воздействие. Безусловно, есть особенности реакции в зависимости от возраста животных, функциональной активности их органов и тканей. Не смотря на это, общий вектор реакции прослеживается четко: в ответ на боль активность лизоцима возрастает, она выражена и краткосрочна. Без дальнейшего болевого сопровождения эксперимента нет и изменения активации лизоцима. Если подобная реакция превентивной защиты отсутствует, как мы это наблюдали у новорожденных и прозревших животных, то дело, очевидно, не в боли как в тако-
вой, а в степени зрелости субстрата реагирования.
В опытах на крысах так же показано, что при нанесении болевого раздражения у животных наблюдается увеличение содержания С-реактивного белка в периферической крови. Это реакция развивается медленнее, чем активация лизоцима, и ее авторы расценивают как вторичное. Эффект так же не продолжителен [24].
Таким образом, изложенные данные литературы и материалы собственных исследований дают основания полагать, что гуморальные факторы врожденного иммунитета вовлекаются в острый алгогенный процесс, обеспечивая превентивную защиту от возможного внедрения в организм микробного фактора.
Более высокий уровень в иерархии факторов врожденного иммунитета занимает фагоцитоз.
Не описывая весь спектр клеточных структур, обеспечивающих механизмы врожденного иммунитета и в частности фагоцитоз, отдадим предпочтение нейтрофильным лейкоцитам крови, как наиболее лабильным и мобильным образованиям, обеспечивающим срочный ответ на раздражение.
В 1908 году на вершину научного Олимпа поднялся И.И. Мечников и его учение о механизмах клеточной защиты, увенчанное Нобелевской премией. В тот период исследования фагоцитоза велись очень оживленно. По мере развития технологических возможностей резко возрастает интерес и число публикаций, посвященных антителогенезу, иммунным реакциям в специфическом смысле этого слова и иммунопатологии. Вполне понятно, что такие исследования воспринимаются с неоспоримым интересом. Они оттесняют и вытесняют исследование фагоцитоза.
Тем не менее, в начале второй половины XX века появляется фундаментальный труд известного патофизиолога, основателя казанской медицинской школы Андрея Дмитриевича Адо «Патофизиология фагоцитов» Далее только в 1983 году появляются книги А.Н. Маянского, Д.Н. Маянского «Очерки о нейтрофиле и макрофаге», а в 1993 году - А.Н. Маянского, О.И. Пикуза «Клинические аспекты фагоцитоза», несколько позже монография И.И. Долгушина, О.В. Бухарина «Нейтрофилы и гомео-стаз», ряд публикаций, посвященных доиммунным механизмам резистентности. В последнее время свет увидели труды «Методы изучения процесса фагоцитоза и функционально-метаболического состояния фагоцитарных клеток» Д.В. Рудик, Е.И. Тихомировой; «Реактивность и резистентность млекопитающих» И.Б. Ушакова [25, 26, 27, 28, 29, 30].
В последние пятнадцать лет выполнен ряд оригинальных исследований, посвященных изучению морфофункциональных основ фагоцитоза.
Прежде всего, следует назвать краснодарскую школу, где фагоцитоз изучается по эстафете И.И. Мечников И.Г. Савченко А.Н. Гордиенко Р.Б. Цынкаловский Р.И. Сепиашвили Каде А.Х. Там увидела свет работа Швыдченко И.Н. [31].
В Ростове-на-Дону завершилось защитой докторской диссертации фундаментальное исследование Александра Вячеславовича Шестопалова. За-
щищены кандидатские и докторские диссертации в Волгограде, Нальчике, Новосибирске, Санкт- Петербурге и, конечно же, остался верным избранной тематике А.Н. Маянский, который обобщил наработанный опыт в книге «Лекции по клинической патологии» [32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].
Несмотря на вышеизложенное, удельный вес изучения фагоцитоза в общей сумме исследований иммунологической направленности остается весьма скромным. Просматриваются периоды всплеска интереса к этому виду неспецифической защиты и периоды спада.
Нельзя не вспомнить А.М. Безредка, который еще в 1926 году в своей книге «История одной идеи» писал: «Как всякая истина, идея о фагоцитозе пережила автора. Она продолжает будить мысли и зарождать новые исследования». Поистине пророческие слова. В настоящее время, по мере накопления информации о То11-подобных рецепторах, патоген- ассоциированных молекулярных образах, интерес к врожденному иммунитету возвратился. Его рассматривают как базовый элемент иммунитета в целом [39].
Вполне понятно, что исследование фагоцитоза проводится, прежде всего, в ключе его противо-микробной, противоантигенной защиты.
Микробицидная система нейтрофильных лейкоцитов обеспечивается кислородзависимым и кис-лороднезависимым механизмами. Они сопровождаются изменениями содержания лизосомальных структур, уровня катионных белков, активности миелопероксидазы, кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы, уровня гликогена и липидов [40, 41, 42, 43, 44, 45, 46]. Эти вещества сосредоточены в гранулах.
Первичные гранулы нейтрофилов содержат кислые гидролазы, нейтральные протеазы, неферментные катионные белки, миелопероксидазу, лизоцим. Вторичные гранулы включают щелочную фосфатазу, лактоферрин и лизоцим [41, 47, 48, 49].
Нейтрофильные гранулы обеспечены мощной внутриклеточной микробицидной системой [25]. Нейтрофилы имеют в своем микробицидном арсенале более 50 токсинов, эффективных в отношении не только микробов, но и собственных тканей [50, 51].
Для киллинга, дезинтеграции чужеродного материала необходимо его поглощение и заключение в фагосому, с последующим формированием фаго-лизосомы. Это контролируемый процесс. Его суть сводится к контакту лиганда с рецептором фагоцитирующей клетки, активации рецептора (изменению его конфигурации), передаче информации во внутрь клетки, где активируются протеинкина-зы и запускается каскад сигнальных регуляторных белков. По эстафете информация доходит до ядра клетки, активирует гены, обеспечивающие контроль выполнения функции.
Не вызывает сомнения, что фагоциты вовлекаются прежде всего в антигенатакующий процесс. Для этого они и созданы. Но нас интересует возможность вовлечения клеточных факторов врожденного иммунитета в долорогенный процесс, участие фагоцитов в патогенезе боли. Логичным
шагом на пути познания в этом отношении было бы ответить на вопрос: возможна ли в принципе реакция фагоцитов на раздражения неантигенной природы.
В силу того, что в фагоцитоз эволюционно заложено свойство немедленного реагирования, целесообразно предположить, что он активируется не только на адекватный раздражитель, как это наблюдал И.И. Мечников, но и на другие сигналы, которые передают информацию о патогенном воздействии или его возможности.
Изменение функционального состояния ней-трофилов не обязательно должно быть связано с инфекционной природой поражения [25, 52]. Это очень важное замечание. Из него следует, что не только хемоаттрактанты бактериальной природы или индуцированные бактериями способны привести в движение нейтрофилы, что не только они могут заставить лейкоциты привести в действие все механизмы микробицидной защиты.
Определенные химические соединения могут действовать на фагоцитарную активность лейкоцитов подобно бактериальным раздражителям, а также на бактерицидную активность сыворотки крови (БАСК) [53, 54, 55].
Э.К. Акперов и др. показали, что поступление в организм наркотических веществ вызывает угнетение функционального состояния клеток фагоцитарной системы крови и гуморальных факторов врожденного иммунитета [56].
Понятия боль и стресс, по сути, тождественны, по крайней мере, болевой стресс. Поэтому параллели уместны. Так, П.Д. Горизонтов подчеркивал, что наиболее рано в неспецифическом ответе принимают участие лейкоциты, наделенные фагоцитарной функцией [57].
П.Д. Горизонтов, изучая механизмы стресса, наблюдал, что лейкоциты наиболее рано включаются в ответ на экстремальное воздействие, они имеют высокую реактивность, способны к неспецифическому реагированию на любое альтеративное воздействие [57].
Даже физиологические нагрузки остаются не безразличными для факторов неспецифической резистентности [58]. Умеренная физическая нагрузка вызывает повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, стимуляцию респираторного взрыва, а чрезмерная - их угнетение [59, 60, 61].
Учитывая, что понятия «боль» и «стресс», если не тождественные, то, во всяком случае, неразрывно связанные, мы попытались проанализировать, насколько последний влияет на функциональное состояние фагоцитов.
Стресс-воздействия определяют феномен та-хифилаксии - это неспецифическое повышение резистентности, в том числе и через механизмы фагоцитоза, к дестабилизирующим факторам, нарушающим гармонию гомеостаза [62].
Еще на рубеже сороковых-пятидесятых годов А.Н. Гордиенко показал, что активация симпатического отдела нервной системы повышает фагоцитарную активность, вагусные же эффекты угнетают ее [63].
А.Д. Адо разделяет обобщение, сделанное А.Н. Гордиенко, правда с некоторой оговоркой. Рассматривая феномен фагоцитоза у больных нервно-психическими заболеваниями, А.Д. Адо отмечает, что у таких больных «адреналин вместо свойственного ему в нормальном организме усиления фагоцитоза, вызывает его угнетение» [64].
При стрессе лейкоциты крови активно участвуют в «окислительном взрыве», при котором наряду с интенсификацией окисления глюкозы в гексомо-нофосфатном шунте происходит избыточное образование активных форм кислорода [65].У крыс во время драки фагоцитарная активность возрастает, отмечал Шебалин А.И. [66].
А. Самцовым и сотрудниками его лаборатории установлено, что сильное болевое раздражение уже через 1 минуту угнетает фагоцитарную активность лейкоцитов, а слабое раздражение вызывает увеличение активности [67, 68].
По данным П.Д. Горизонтова, который вызывал болевую реакцию в эксперименте путем электростимуляции крыс, он обнаружил увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, сопровождающееся повышением фагоцитарной активности [57].
М. Дионесов получил результаты, свидетельствующие о том, что в ответ на боль фагоцитарная активность лейкоцитов возрастает. Он также описал снижение способности лейкоцитов крови захватывать бактерии при болевом воздействии. Этот факт подтвержден О.Я. Боксер и К.И. Григорьевым [69, 70].
В то же время, Ф.Г. Углов и В.А. Копылов предлагают использовать боль в качестве лечебного фактора, который «мобилизует функциональные способности организма и их защитные механизмы». Они считают, что боль мобилизует нервные, эндокринные, сердечно-сосудистные и метаболические механизмы [71].
Это противоречие становится понятным, если результаты наблюдений Н.Г. Кассиль рассматривать в контексте сделанного им обобщения. Автор выделял два типа реагирования организма на боль. Первый тип - это ответ на острую боль, его содержание - совокупность активных реакций, направленных на устранение болевого раздражения и восстановление гомеостаза, т.е. преодоление последствий боли. Второй тип - это ответ на длительно действующую, хроническую боль, он характеризуется пассивностью - резкой задержкой деятельности органов и систем, граничащей с полным торможением.
В свете этого заключения в ответ на острую боль фагоцитоз должен активироваться, а хроническая боль приводит к истощению функциональных резервов фагоцитов, снижению их активности.
Во время гипнотического внушения боли В.А. Самцов отмечал у испытуемых торможение фагоцитоза [67].
А.Г. Аннагельдыевой было показано, что нанесение болевого раздражения на фоне гиперадре-налинемии приводило к снижению фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса.
Стрессовое болевое раздражение электрическим током вызывает у взрослых крыс увеличение количества нейтрофилов в периферической крови в 3-3,5 раза и между 3-м и 12-м часом после воздействия [57]. Это существенно усиливает фагоцитарную защиту. К сожалению, автор не раскрывает динамику процесса в более ранний период. П.Д. Горизонтов наблюдал также, что через 6-9 часов после болевой травмы в костном мозге значительно возрастает число лимфоцитов.
Оперативное вовлечение фагоцитарной реакции в болевой процесс вполне объяснимо и логично. Она лабильна и предшествует иммунным механизмам, требующим время и специфический стимул для своего запуска.
Стандартное поведение лейкоцитов на повреждение дает основание предполагать, что боль, в ряду других факторов экстремального воздействия вызывает стандартную реакцию со стороны системы фагоцитоза.
В.Ю. Шанин рассматривает боль как частную составляющую любых экстремальных воздействий [72].
В последнее десятилетие свет увидело издание энциклопедического типа под названием «Шок» под общей редакцией известного патолога Густава Сергеевича Мазуркевича. Авторы со всей определенностью и доказательностью подчеркивают, что болевая афферентация при тяжелой травме имеет самостоятельное значение в генезе иммунной недостаточности [73]. В этой же книге мы находим достаточно подробное описание изменений функции фагоцитоза уже через 1 час после нанесения шокогенной боли.
В.Ю. Шанин в своем фундаментальном труде «Патофизиология критических состояний» декларирует вовлечение системы иммунитета в патогенез боли как в ответ на ноцицептивное раздражение, так и через механизмы общего адаптационного синдрома. Монография посвящена критическим состояниям, где боль рассматривается как частная составляющая патогенеза этих состояний [72].
Было установлено, что нейтрофилы в ответ на стресс экспрессируют рецепторы, которые определяют их поведенческие реакции [74, 75]. Еще ранее было установлено, что фагоцитарные реакции активируются под влиянием а-адренорецепции, а через р-адренорецепцию реализуется угнетающее действие катехоламинов на фагоциты [76, 77, 78]. нейтрофильные лейкоциты экспрессируют ре -цепторы, которые могут откликаться на гормоны стресса - катехоламины, глюкокортикоиды [74].
Доказательства вовлечения системы «белой» крови полученный и нами. Установлено, что болевой стимул активирует систему лейкопоэза, костный мозг сбрасывает в периферическую кровь лейкоциты маргинального пула; периферической крови повышается фагоцитарная активность ней-трофилов [79, 80, 81].
Повышение поглотительной способности подкрепляется и активацией переваривающей активности лейкоцитов. Увеличивается продукция оксида азота, активность миелопероксидазы.
Кислородзависимые механизмы килинга подкрепляются активацией кислороднезависимых механизмов [82].
Таким образом, болевой стимул активирует фагоцитоз, повышает его эффективность.
Индукторы врожденного иммунитета при действии на организм раздражителей неантигенной природы
Факторы врожденного иммунитета (равно как и факторы адаптивного иммунитета) могут выполнить свое назначение только в том случае, если они обеспечены системами регуляции и контроля. В качестве индукторов факторов врожденного иммунитета выступают нервная и эндокринная, сердечно-сосудистая и метаболическая системы.
В последние десятилетия получило развитие учение о регуляторных межклеточных взаимоотношениях - цитокинах, равно причастных к механизмам врожденного и приобретенного иммунитета.
Учение о цитокинах - самостоятельная отрасль научных знаний.
Доказано участие цитокинов в регуляции практически всех систем организма. Система иммунитета - не исключение.
История изучения цитокинов ведет свой отсчет с 40 гг. XX века, когда был выделен и описан ка-хектин, названный впоследствии ФНО-а [83]. В 50-е годы выделен интерферон, его так назвали из-за способности мешать размножению вирусов [84]. ИЛ-1 вначале назвали эндогенным пироген-ном [85]. В 60-70 г. отрабатываются технологии очистки цитокинов. Выделен Т- клеточный ростовой фактор, названный в последствии ИЛ-2 [86]. В 1979 г. предложен термин «интерлейкины», т.е. вещества осуществляющие связь между лейкоцитами.
В 90-е годы открыто строение рецепторов ци-токинов, сформировано понятие «цитокиновая сеть» (cytokine network), которая, в частности, обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, благодаря тому, что каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ин-гибирующей активностью по отношению к другим цитокинам [87].
Возможны разнонаправленные эффекты одного и того же цитокина в отношении отличных друг от друга по строению и функции клеток. При комплексном действии цитокинов возможны новые, не свойственные каждому в отдельности цитокину, биологические эффекты [88, 89].
Синтез и высвобождение цитокинов является оперативным процессом и жестоко регулируется
[90].
Считалось, что синтез цитокинов носит индуци-бельный характер [91]. Однако по мере совершенствования технологий, чувствительности методов исследований появились сведения о том, что в ин-тактном организме в отсутствии влияний стимуляции идет фоновый синтез цитокинов [92, 93].
Цитокиновая активность изменяется под влиянием неспецифических раздражителей. Так, уже
через час после холодового воздействия сеть приходит в функциональное движение [94].
Стрессовые воздействия, и, конкретно, иммоби-лизационный стресс увеличивает продукцию про-воспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а буквально на первые сутки [95]. Так же авторы, анализируя целесообразность увеличения в крови провоспалительных цитокинов при отсутствии очевидного повреждения и воспаления, расценивают этот факт, как функциональную готовность системы к действию в условиях возможного повреждения [95]. Холодовой, иммобилизационный стресс или болевой стресс, надо полагать, факторы равноценные для реализации стандартного ответа цитокиновой сети и этим цитокины привлекательны для изучения их роли в патогенезе боли. Более того, встречаются работы, из которых следует, что цитокины, являясь регуляторами нейроиммунных взаимоотношений, функционально вплетаются в механизмы формирования болевых синдромов [96, 97].
Цитокины являются связующими молекулами, участвующими в механизмах неспецифической резистентности, клеточным и гуморальным иммунитетом, сосудисто-тромбоцитарным гемостазом и процессом свертывания крови. Они интенсивно продуцируются и секретируются мононуклеарами крови, эндотелиоцитами сосудистой стенки [98].
В.А. Мордвинов и Д.Г. Фурман расценивают цитокины как молекулы осуществляющие связь между механизмами врожденного и адаптивного иммунитета и действующими в обоих направлениях [99].
В этом смысле цитокины обретают право именоваться гуморальными факторами иммунных реакций, их регуляторами. В.Н. Царев более категоричен, он относит интерлейкины к факторам неспецифической резистентности, т.е. врожденного иммунитета [100].
Учитывая плейотропность регуляторов межклеточных взаимоотношений, когда одна и та же клетка может секретировать несколько разных ци-токинов, а один и тот же цитокин может продуцироваться различными клетками - сглаживается различие понятий цитокины и интерлейкины [101, 102, 103, 104]. Хотя последнее более конкретно описывает источник происхождения гуморального фактора.
Учитывая, что боль, как правило, выступает сигналом повреждения, следствием которого является воспаление асептическое или с присоединением микробного компонента нам импонируют классификации, где цитокины подразделяются на про- и противовоспалительные [105, 106]. К про-воспалительным цитокинам относят ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а, а к противовоспалительным ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИНФ-у.
Ф.И. Ершов, в основном сохраняя структуру вышеприведенной классификации, уточняет ее. ИНФ-у он относит к провоспалительным цитокинам, к ним же причисляет ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-12, ФНО-а и р.
Они усиливают клеточный и ингибируют гуморальный иммунитет, играют основную роль в фор-
мировании противовирусной защиты. К противовоспалительным Ф.И. Ершов относит ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, TGF2.p - они подавляют клеточный ответ в зоне воспаления, в частности, за счет подавления эффектов провоспалительных цитоки-нов [107, 108].
ИЛ-6 находит себе место и среди провоспали-тельных и среди противовоспалительных цитоки-нов. Это обусловлено тем, что при воспалении последовательно секретируются ФНО-а и ß, ИЛ-1, ИЛ-6 [109].
Затем ИЛ-6 начинает подавлять секрецию упомянутых провоспалительных цитокинов, тем самым обретая противовоспалительную роль [110].
Следует заметить, что не менее авторитетный ученый, лауреат премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники, проф. Симбирцев Андрей Семенович, который в числе первых в России стал разрабатывать новое направление, связанное с изучением биологии цитокинов воздерживается от присвоения ИЛ-4 и ИЛ-10 функции противовоспалительных цитокинов. И относит их к факторам роста и дифференцировки Т и В-лимфоцитов.
Основанием полагать, что провоспалительные цитокины вовлекаются в алгогенный процесс, является тот факт, что боль имеет в основе своих проявлений вегетативные реакции и прежде всего реакцию со стороны САС и количества лейкоцитов в крови.
Ранее и в последние годы появляются публикации, из которых следует, что стрессовые медиаторы - катехоламины обладают иммуностимулирующей функцией описывает, что при возникновении болевой афферентации происходит активация иммунитета [111, 112, 113].
Вполне резонно предположить, что повреждение всегда сопровождается болевым сигналом и каскадом реакций составляющих воспалительную реакцию на повреждение.
Боль и повреждение в истории живого идут параллельно, только болевой сигнал, как правило, вначале возникает первым, а затем уже формируется воспаление с последующим повышением болевой чувствительности. Именно это обстоятельство поставило перед нами вопрос: может ли боль как таковая иметь эффект в виде изменения цитоки-новой регуляции, направленной на формирование воспаления как неспецифической формы защиты.
С этих позиций представляют несомненный интерес цитокины с хорошо изученными свойствами и отлаженной технологией их идентификации, а именно ИЛ- 1а, ИЛ-^, ИЛ-2, ИНФ-у, ФНО-а с одной стороны, а так же ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10 - с другой, которые могут проявлять эффекты про- и противовоспалительной направленности.
Перечисленные провоспалительные цитокины объективно препятствуют росту и развитию микроорганизмов и способствуют их разрушению.
Самостоятельно следует выделить интерферо-ны (ИНФ). Диапазон функциональной способности интерферона широк и разнообразен; наиболее тяжеловесный из них - противовирусный эффект. Но он может выступать и в роли посредника как
сигнально-регуляторная структура межклеточных взаимоотношений.
ИНФ выполняют иммуномодулирующую и противоопухолевую функцию. Столь широкая палитра функциональной активности предполагает особую значимость этой субстанции, а стало быть, и оправданный интерес.
Но ИНФ это собирательное понятие. Интерфе-ронам посвящена обзорная статья С.В. Богомолова. Автор напоминает, что выделяют два самостоятельных типа интерферонов. К первому относят ИНФ-а и ИНФ-р и ряд других. Ко второму -ИНФ-у. ИНФ-а рассматривается как иммунный интерферон, т.е. его основное назначение - регуляция механизмов адаптивного иммунитета [114].
Он продуцируется клетками адаптивного иммунитета - Т-лимфоцитами. Основной удельный вес ИНФ-а приходится на Тх-1. CD-4+ - самый мощный продуцент ИНФ-а [115].
ИНФ-а - продуцируется так же клетками мо-ноцитарно- макрофагальной системы, лимфобла-стами, фибробластами и др. клетками в ответ на воздействие вирусов, но это могут быть и другие низкомолекулярные вещества, гормоны, нуклеиновые кислоты. Этот акцент мы делаем, чтобы показать возможность активации системы не только вирусами, но и иными субстанциями. Все известные подтипы интерферонаа блокируют редупликацию генетического материала, тем самым обеспечивая иммунные свойства.
Интерферон р - продуцируется фибробластами и некоторыми эпителиальными клетками. Его синтез индуцируется вирусами, двухцепочечными НК и микроорганизмами, а так же рядом цитокинов, такими как ФНО и ИЛ-1, на что хотелось бы обратить внимание.
В наших исследованиях подтверждена возможность активации биосинтеза интерлейкинов в динамике алгогенного процесса.
На острую боль реагируют регуляторы межклеточных взаимоотношений, участвующие в реализации иммунных воспалительных процессов — цито-кины. Показано, что алгогенный стимул вовлекают в процесс ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-2, позже вовлекается ИЛ-6, ИНФ-у, ФНО. Активации провоспа-лительных цитокинов непродолжительна. Система как бы демонстрирует свою готовность к развитию иммунологического конфликта, развитию воспалительных реакций [116].
Проведенный анализ доступной научной литературы дает основания считать, что факторы врожденного иммунитета реагируют на раздражения неантигенной природы. А наши исследования позволяют с известной мерой уверенности полагать, что боль, как остро сознаваемое и переживаемое чувство, имеющее в своей основе вполне конкретную морфологическую и биохимическую основы также может выступать в качестве побудительного мотива активации неспецифических механизмов резистентности, гуморальных и клеточных ее факторов, представляющих врожденный иммунитет.
При этом болевой процесс как таковой вызывает краткосрочную реакцию. Она манифестирует способность системы врожденного иммунитета
сформировать полноценный ответ и развить его в Это дало нам основания сформулировать пред-
случае, если патологический процесс начнет разви- ставление о «синдроме функциональной (превен-ваться по сценарию иммунологического конфликта тивной) готовности факторов врожденного имму-
или иного вида воспаления. нитета в ответ на экстремальные воздействия».
ЛИТЕРАТУРА
1. Вершигора А.Е. Основы иммунологии / А.Е. Вершигора. -Киев: Выща школа, 1980. - 490 с.
2. Царев В.Н. Микробиология, вирусология и иммунология/ Царев В.Н. - М.: Практическая медицина, 2009. - 581 с.
3. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / Назаров П.Г. - СПб: Наука, 2001. - 424 с.
4. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2005 г.
5. Вылегжанин, А.И. Гипертоническая болезнь и беременность / А.И. Вылегжанин // Акуш. и гинекол. -1952. - № 6. -С. 7-13.;
6. Чеботарев Д.Ф. Гипертонический синдром беременных / Д.Ф. Чеботарев. - Киев, 1956. - 308 с.;
7. Зеленин, В.Ф. Гипертоническая болезнь / В.Ф. Зеленин. - М.: Медгиз, 1948. - 27 с.
8. Зеленин, В.Ф. Болезни сердечно-сосудистой системы в среднем и пожилом возрасте / В.Ф. Зеленин. - М.: Медгиз, 1959. -236 с.
9. Панкова Е.В., Тутова И.М. // Вопросы охраны здоровья женщины, матери и новорожденного: сб. науч. работ кафедр. акуш. и гинек. леч. и пед. фак. Горьковского мед. инта. - Горький,1960. - Вып. 1. - 82-86 с.
10. Снигур, О.И. Вопросы педиатрии, акушерства и гинекологии / О.И. Снигур. - Львов, 1962.
11. Тутова, И.М. Применение аэрозолей сернокислой магнезии в терапии поздних токсикозов беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.М. Тутова. - Саратов, 1962. - 21 с.
12. Азлецкая-Романовская, Е.А. Гипертоническая болезнь и беременность / Е.А. Азлецкая-Романовская. - М.: Медгиз, 1963. - 108 с.
13. Вартанян, М.М. Клиническая и физиологическая характеристика влияния гипертонической болезни матери на плод: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.М. Вартанян. - Ереван, 1965.
14. Широкинская О.Н. Нефропатия беременных и плод: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.Н. Широкинская. - М., 1967.
15. Богомаз, Т.А. Механизмы регуляции системы комплимента человека некоторыми природными факторами: автореф. дис ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Т.А. Богомаз. - СПб., 2006. -19 с.
16. Пудовкин Д.Н. Иммунологические аспекты патогенеза энтерита у телят: автореф. дис. . канд. вет. наук: 16.00.02 / Д.Н. Пудовкин. - СПб., 2004. - 18 с.
17. Курочкин, В.И., Пропердин лимфы при травматическом стрессе / В.И. Курочкин, В.О. Слесарев // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1978. - № 4. - С. 403-405.
18. Рыбников В.Н., Бровкина И.Л., Утешев Б.С. Влияние ли-зоцима на функционально-метаболическую активность полиморфно-ядерных лейкоцитов в условиях острой кро-вопотери. // Журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология»,2004 том 67,№2,с. 45-48.
19. Василенко Ф.И. Динамика активности лизоцима сыворотки крови у больных при мозговом инсульте / Ф.И. Василенко // Сердечно-сосудистая система при атеросклерозе, ревматических пораках сердца и других заболеваниях. - Челябинск, 1973. - С. 89-91.
20. Талаев, В.Ю. Клетки трофобласта плаценты человека угнетают способность дендритных клеток индуцировать продукцию интерферона-у. / В.Ю. Талаев, А.В. Матвеичев, И.Е. Заиченко [и др.] // Иммунология. - 2009. - Т. 30, № 3.
- С.148-152.
21. Титов, В.Н. C-реактивный белок: физико-химические свойства, структура и неспецифические свойства / В.Н. Титов // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 8. - С. 3-9.
22. Нануашвили, А.Ш. Диагностическая значимость C-реактивного белка в инфекционной патологии / А.Ш. Нануашвили, М.А. Махвиладзе, К.Б. Мшвидобадзе // Современная медицина. Теория и практика. - 2004. - N 3. -С. 43-45.
23. Овсянников В.Г., Шлык С.В., Алексеев В.В., Бойченко А.Е., Бликян, М.В., Алексеева Н.С., Абрамова Н.В. Изменение уровня лизоцима при острой соматической боли у взрослых крыс//Медицинский вестник Юга России. 2013. № 3. С.66-68.
24. Овсянников В.Г., Бойченко, А.Е., Бликян, М.В., Алексеев, В.В., Алексеева, Н.С., Алексеева, Н.А., Лебедев, М.А., Ко-тиева, И.Н. С-реактивный белок при острой соматической боли / В.Г. Овсянников, А.Е. Бойченко, М.В. Бликян, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева, Н.А. Алексеева, М.А. Лебедев, И.Н. Котиева // Ж. Цитокины и воспаление. - Т.12., №1-2. -2013. - С. 22-25.
25. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск: Наука, 1983. -256 с.
26. Долгушин И. И. Нейтрофилы и гомеостаз / И. П. Долгушин, О. В. Бухарин. - Екатеринбург : Урал. отд-ние РАН, 2001. -277 с.
27. Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР -Медиа, 2006. - 311 с.
28. Greenberg, S. Phagocytosis and innate immunity / S. Greenberg. S. Grinstein // Current Opinion in Immunol. - 2002. - Vol.45. -P. 4868-4874.
29. Рудик Д.В. Методы изучения фагоцитоза и функционально-метаболического состояния фагоцитарных клеток. / Д.В. Рудик, Е.И. Тихомирова. - Саратов, 2006. - 112 с.
30. Гридин Л.А. Методы исследования и фармакологической коррекции физической работоспособности человека / Гри-дин Л.А., И.Б. Ушаков, Кукушкин Ю.А., Богомолов А.В., Ихалайнен А.А., Ковтун А.Л. - М.: Медицина, 2007. - 104 с.
31. Швыдченко И.Н. Стресс-индуцированные дисфункции в системе нейтрофильных гранулоцитов и их коррекция мие-лопептидами / И.Н. Швыдченко. - автореф.дис. ... канд.мед. наук. - Краснодар. - 2000. - 20 с.
32. Чупренко Л.М. Структурно-цитохимические признаки функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов при железодефицитной анемии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.М. Чупренко. - Волгоград. - 2006. - 21 с.
33. Аттаева М.Ж. Функционально-метаболическая активность нейтрофильных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Ж. Аттаева. -Нальчик, 1998. - 21 с.
34. Ойтова Р.А. Состояние функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов у больных острым аппендицитом: автореф.дис. ...канд.мед.наук / Р.А. Ойтова.
- Нальчик. - 2001. - 21 с.
35. Нагоева М.Х. Состояние функционально-метаболической активности лейкоцитов у больных ангиной. - автореф. дис....канд. мед.наук / М.Х. Нагоева. - Нальчик, 2005. - 19 с.
36. Колесников В.Г. Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте: автореф.
дис. ... д-ра мед. наук / В.Г. Колесников. - Новосибирск, 1999. - 44 с.
37. Канокова Я.В. Функциональная и метаболическая активность лейкоцитов у больных дерматофитиями: автореф.дис. ... канд.мед.наук / Я.В. Канокова. - СПб., 2006. - 22 с.
38. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии / Д.Н. Маянский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 464 с.
39. Medzhitov, R. Innate Immunity / R. Medzhitov, C.Jr. Janeway // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, N 5. - P. 338-344.
40. Покровский В.И. НСТ-тест нейтрофильных лейкоцитов и его клиническое значение / В.И. Покровский, Б.С. Нагоев. -Нальчик, 1983. - 98 с.
41. Пигаревский В.Е. Руководство по гематологии / В.Е. Пига-ревский; под ред. Воробьева А.И. - М., 1985. - С.78-83.
42. Пигаревский, В.Е. Возрастные иммунодефициты системы нейтрофильных гранулоцитов / В.Е. Пигаревский, В.Н. Ко-кряков В.Н., Ю.А. Мазинг и др. // Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций. - Горький, 1989. - С. 109-115.
43. Нагоев, Б.С. Очерки о нейтрофильном гранулоците / Б.С. Нагоев. - Нальчик : Эльбрус, 1986. - 144 с.
44. Gray B.H. Bactericidal activity of synthetic peptides based on the structure of the 55-kilodalton bactericidal protein from human neutrophils / B.H. Gray, J.R. Haseman // Infection and Immunity. - 1994. - Vol. 62, N7. - P. 2732-2739.
45. Cochrane C.G. Physicochemical properties of the N-formyl peptide receptor on human neutrophils / C.G. Cochrane, R.A. Allen, A.J. Jesaitis et al. // J. Biol. Chem. - 1986. - Vol. 261, N2 Issue 4. - P. 1854-1857.
46. Губжокова Е.Б. Состояние функционально-метаболической активности лейкоцитов при бронхолегочных заболеваниях бактериальной и вирусной этиологии: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Е.Б. Губжокова. - Нальчик, 2004. - 20 с.
47. Root R.K. H2O2 release from human granulocytes during phagocytosis. I. Documentation quantation and some regulating factors / R.K. Root, J. Metcalf, M.N. Oshino, B. Chance // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol.58. - P. 945-955.
48. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.
49. Шубич М.Г. Щелочная фосфатаза / М.Г. Шубич, Б.С. Нагоев. -М. : Медицина, 1980. - 224 с.
50. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils // New Engl. J. Med., 1989, Vol.320. - P.365-376.
51. Плехова Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов // Микробиология. - 2006. - №6. - С.89-96.
52. Нагоев Б.С. Очерки о нейтрофильном гранулоците / Б.С. Нагоев. - Нальчик : Эльбрус, 1986. - 144 с.
53. Мальдов, Д.Г. Влияние комплексного гидрофильного низко-молекуляр- ного препарата «Стимфорте» на функциональную активность фагоцитов крови человека / Д.Г. Мальдов,
A.П. Бельков, А.В. Ильичев, Е.И. Асташкин // Иммунология. -2009. - Т. 30, № 2. - С. 95-97.
54. Кутищев, И.В. Воздействие лития глицината на цыплят / И. Кутищев // Птицеводство. - 2006. - № 9. - С. 33.
55. Алексеева, С.А. Влияние «Лигногумата КД» калиевого и натриевого на защитные свойства организма кур-несушек / С.А. Алексеева, Д.П. Глебов // Ветеринарная патология. -2007. - № 2. - С. 220-223.
56. Акперов, Э.К. Состояние неспецифической резистентности у лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами / Э.К. Акперов, В.Н. Цыган, А.В. Степанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2005. - Т. 5, № 2. - С. 963-965.
57. Горизонтов, П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Белоусова, М.И. Федотова. - М., 1983. - 267 с.
58. Козлов, В.А. Иммунная система и физические нагрузки /
B.А. Козлов, О.Т. Кудаева // Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 427-438.
59. Hoffman-Goetz, L. Exercise and the immune system: a model of the stress response? / L. Hoffman-Goetz, B.K. Pedersen // Immunol.Today. - 1994. - Vol. 15, N 8. - P. 382-387.
60. Nieman, D.C. Prolonged aerobic exercise, immune response, and risk of infection / D.C. Nieman // Exercise and Immune Function / ed. by L. Hoffman-Goetz. - Boca Raton: CRC Press, 1996. - P. 143-161.
61. Smith, J.A. Exercise immunology and neurophils / J.A. Smith // Int. J. Sports. Med. - 1997. - Vol. 18, Supll. 1. - P. S46-S55.
62. Земсков, М.В. Тахифилаксия / М.В. Земсков, И.В. Журавлева // Успехи современной биологии. - 1977. - Т.83. - С. 5-8.
63. Гордиенко, А.Н. Нервная система и иммунитет / А.Н. Горди-енко. - Краснодар, 1949. - 148 с.
64. Адо, А.Д. Патофизиология фагоцитов / А.Д. Адо. - М. : Мед-гиз., 1961. - 295 с.
65. Хавинсон В.Х. Свободнорадикальное окисление и старение / В.Х. Хавинсон, В.А. Баринов, А.В. Арутюнян, В.В. Мали-нин. - СПб., 2003. - 327 с.
66. Шебалин А.И. О влиянии некоторых факторов среды на фагоцитарную реакцию организма : дис. ... канд. мед. наук /
A.И. Шебалин. - М., 1954. - 297 с.
67. Самцов В.А. Влияние боли на механизмы клеточного иммунитета / В.А. Самцов // Тез. докл. 1-й конфер. патофизиологов. - Казань, 1950. - С. 20-24.
68. Пельц Д.Г. Влияние боли и обезболивания на фагоцитарную активность лейкоцитов крови у человека / Д.Г. Пельц // журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии - 1958. -№10. - С.70-73.
69. Дионесов, С.М. Боль и ее влияние на организм человека и животных / С.М. Дионесов. - М.: Медгиз, 1963. - 358 с.
70. Боксер, О. Я. Наука о боли : патофизиологические и медико-психологические аспекты / О. Я. Боксер, К. И. Григорьев // Медицинская сестра. - 2005. - N 8. - С. 2-5
71. Углов Ф.Г. Боль как стимулятор защитных и репаративных процессов / Ф.Г. Углов, В.А. Копылов // Вестник хирургии им. Г.И. Грекова. - 1985. - Т. 134, №6. - С.17-22.
72. Шанин, В.Ю. Патофизиология критических состояний /
B.Ю. Шанин. - СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2003. - 436 с.
73. Мазуркевич Г.С. Шок: Теория, клиника, организация противошоковой помощи / Г.С. Мазуркевич, С.Ф. Богненко -СПб.: Политехника, 2004. - 539 с.
74. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, А.В. Бухарин. - Екатеринбург, 2001. - 278 с.
75. Silliman C. Presence of the M-type sPLA2 receptor on neutrophils and its role in elastase release and adhesion / C. Silliman, E. Moore, G. Zallen, R. Gonzalez, J.L. Johnson, D.J. Elzi, X. Meng, K. Hanasaki, J. Ishizaki, H. Arita, L. Ao, K.M. England, A. Banerjee // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2002. -Vol. 283. - P. 1102-1113.
76. Wall, P. Textbook of pain / P. Wall, R. Melzack. - Edinburg : Churchill living-stone, 1994. - 1524 p.
77. Dickenson, A.H. Pharmacology of pain / A.H. Dickenson, J.-M. Besson // Handbook of experimental pharmacology. - Berlin: Springer-Verlag, 1997. - Vol. 130. - 121-129.
78. Орлова, Е.Г. Адренергическая регуляция функций фагоцитирующих клеток при остром стрессе : автореф. дис. . канд. биол. наук / Е.Г. Орлова. - Пермь, 2000. - 22 с.
79. Овсянников В.Г. Взаимосвязь изменения уровня цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а и фагоцитарной активности при острой соматической боли / В.Г. Овсянников, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева // Аллергология и иммунология. - 2008. -Т.9, №3. - С.266
80. Бойченко А.Е. Особенности изменения миелограммы и синтетической активности клеток костного мозга при острой соматической боли в препубертатном возрасте / А.Е. Бой-ченко, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9, №3. - С.265-266
81. Овсянников В.Г. Особенности реакции системы белой крови на острую висцеральную боль / В.Г. Овсянников, В.В. Алексеев, Н.С. Алексеева // Боль. - 2009. - №4 (25). - С.15-18
82. Овсянников В.Г. Цитокиновая активность при заболеваниях, сопровождающихся острой болью / Овсянников В.Г.,
Бойченко А.Е., Алексеев В.В. и др. // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2011. - Т.13., Вып.10. - С.35-41
83. Carswell E.A., An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.G. Old, R.I. Kassel [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1975. - Vol. 72, N 9. - P. 3666-3671.
84. Isaack, A. Virus interference. I. The Interferon / A. Isaack, J. Lindenmann // Proc. Roy. Soc. Series B. - 1957. - Vol. 147, N 927. - P. 258-267.
85. Atkins, E. Studies on the pathogenesis of fever / E. Atkins, W. Wood // J. Exp. Med. - 1955. - Vol. 102. - P. 499-516.
86. Morgan, D. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows / D. Morgan, F. Ruscetti, R. Gallo // Science. - 1976. - Vol. 193, N 4257. - P. 1007-1008.
87. Насонов, Е.Л. Новые направления в исследовании воспаления при ревматических заболеваниях / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов // Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В А. Насонова, Н.В. Бунчук. - М., 2001. -С. 29-45.
88. Мордвинов, В.А. Цитокины: биологические свойства и регуляция экспрессии гена интрелейкина-5 человека / В.А. Мордвинов, Д.П. Фурман // Вестн. ВОГиС. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 53-67.
89. Пачкунова, М. Состояние некоторых провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите / М. Пачкунова, Т. Данилова, Е. Феофанова // Врач. - 2011. - № 10. - С. 24-26.
90. Богомолов, С.В. Система интерферона: современные представления о структуре, организации и роли в реализации иммунитета / С.В.Богомолов // Инфекционные болезни. -2009. - Т. 7, № 1. - С. 49-53.
91. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 9-16.
92. Ковшик, И.Г. Суточные вариации морфофункциональных параметров лимфоцитов у мышей в норме и после введения интерлейкина-2: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.25 / И.Г. Ковшик. - Новосибирск, 2005.
93. Petrovsky, N. The chronobiology of human cytokine production / N. Petrovsky, L.C. Harrison // Int. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16, N 5-6. - P. 635-649.
94. Коптяева, Р.Г. Динамика провоспалительных цитокинов при экспериментальной острой холодовой травме / Р.Г. Коптяева // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 90-95.
95. Латюшин, Я.В. Взаимодействие провоспалительных и противовоспа- лительных цитокинов в процессе адаптации организма к 30-суточной гипокинезии / Я.В. Латюшин, Ю.Г. Камскова, Н.В. Мамылина, Л.П. Щетинкина // Вестн. Уральской мед. акад. наук. - 2008. - № 1. - С. 53-54.
96. Marchand, F. Role of the immune system in chronic pain / F. Marchand, M. Perretti, S.B. McMachon // Nat. Rev. Neurosci. -2005. - Vol. 6, N 7. - P. 521-532.
97. Bruno, P.P. An overview on immune system and migraine / P.P. Bruno, P. Carpino, G. Carpino, A. Zicari // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2007. - Vol. 11, N 4. - P. 245-248.
98. Кузник, Б.И. Неспецифическая резистентность, иммунитет и гемостаз - единая защитная гуморальная система организма / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002. - № 1. Прил. - C. 81-82.
99. Мордвинов, В.А. Цитокины: биологические свойства и регуляция экспрессии гена интрелейкина-5 человека / В.А.
Мордвинов, Д.П. Фурман // Вестн. ВОГиС. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 53-67.
100. Александрова, Ю.Н. О системе цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 124-128.
101. Гринев, М.В. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И. Громов, В.Е. Комраков. - СПб.: Питер, 2001. - 315 c.
102. Ernest, H.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / H.S. Ernest, G.S. Panayi // The New Engl. J. of Med. - 2001. - Vol. 344, N 12. -P. 907-916.
103. Fort, M.M. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo / M.M. Fort, J. Cheung, D. Yen [et al.] // Immunity. - 2001. - Vol. 15, N 6. - P. 985-995.
104. Chadas, S. MDA-7/IL-24is a unique cytokine-tumor suppressor in the IL-10family / S. Chadas, R.B. Sutton, S. Ekmekcioglu [et al.] // Int. Immunol. -2004. - Vol. 4, N 5. - P. 649-667.
105. Ozaki, K. Regulation of В cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6 / K. Ozaki, R. Spolski, R. Ettinger [et al.] // J. Immunol. - 2004. -Vol. 173, N 9. - P. 5361-5371
106. Sheikh, R. Cutting edge: IL-26 signals through a novel receptor complex composed of IL-20 receptor 1 and IL-10 receptor 2 / R. Sheikh, V.V. Baurin, A. Lewis-Antes [et al.] // J. Immunol. -2004. - Vol. 172, N 4. - P. 2006-2010.
107. Ершов, Ф.И. Цитокины - новое поколение биотерапевтических препаратов / Ф.И. Ершов // Вестн. РАМН. - 2006. - № 9-10. - С. 45-50.
108. Lucey, D.R. Evolution ofthe type-1 (Th1)-type-2 (Th2) cytokine paradigm / D.R. Lucey // Infect. Dis. Clin. N. Am. - 1999. - Vol. 13, N 1. - P. 1-9.
109. Van Deventer, S.J.H. Experimental endotoxemia in humans: Analysis of cytokine release and coaqulation, fibrinolytic, and complement pathways / S.J.H. Van Deventer, H.R. Buller, J.W. ten Cate [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 76, N 12. - P. 2520-2526.
110. Schindler, R. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF / R. Schindler, J. Mancilla, S. Endres [et al.] // Blood. - 1990. -Vol. 75, N 1. - P. 40-47.
111. Зарецкая, Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA-DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. За-рецкая, В.Ю. Абрамов. - М.: Медицина, 1986. - 174 с.
112. Elenkov, I.J. Stress system organization, physiology and immunoregulation / I.J. Elenkov, G. P. Chrousos // Neuroimmunomodulation. - 2006. - Vol. 13. - P. 257-267.
113. Тулеусаринов A.M. Нейролептики и опиаты в лечении болевого синдрома / А. М. Тулеусаринов // Фармация Казахстана. - 2007. - N1. - С.44-45
114. Богомолов, С.В. Система интерферона: современные представления о структуре, организации и роли в реализации иммунитета / С.В.Богомолов // Инфекционные болезни. -2009. - Т. 7, № 1. - С. 49-53.
115. Dayton, M.A. Human B cell lines express the interferon gamma gene / M.A. Dayton, T.J. Knobloch, D. Benjamin // Cytokine. -1992. - Vol. 4, N 6. - P. 454-460.
116. Овсянников В.Г. Цитокиновый ансамбль при острой соматической боли / В.Г. Овсянников, А.Е. Бойченко, В.В. Алексеев и др. // Цитокины и воспаление, 2012. - Т.11, №3. -С.125-127.
