CC BY
74Ю.А. Шерякова', О.М. Хишова2
СИРОПЫ КАК ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
'УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» 2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
В статье представлены обобщенные литературные данные о сиропах, как лекарственной форме. Показано, что сиропы являются удобной оральной лекарственной формой. В настоящее время определенный интерес представляют сиропы на основе растительного сырья. Проведен анализ данных о зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средствах в форме сиропов.
Ключевые слова: сиропы, сахароза, лекарственное растительное сырье, лекарственное средство.
ВВЕДЕНИЕ
Создание лекарственных средств (ЛС), в том числе на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС), является актуаль-
ной задачей и согласуется с программой развития отечественной фармацевтической промышленности, утвержденной правительством Республики Беларусь.
ЛС на основе ЛРС часто по эффектив-
ности не уступают синтетическим средствам, превышая последние по уровню безопасности. По литературным данным, ЛС на основе ЛРС составляют около 20% ассортимента аптек [1]. Указанные ЛС являются альтернативными при лечении многих заболеваний, а также применяются в комплексной терапии как вспомогательные ЛС, что привлекает внимание врачей разных специальностей для их более широкого использования.
ЛС, содержащие в своем составе растительное сырье, представлены в следующих лекарственных формах: расфасованное измельченное или цельное сырье, сборы, чаи, настойки, таблетки, капсулы, сиропы, экстракты.
Целью данного исследования является обобщение известных литературных данных о сиропах как лекарственной форме и анализ данных зарегистрированных в Республике Беларусь сиропах различных стран - производителей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
При подготовке статьи использован Государственный реестр лекарственных средств Республики Беларусь для дальнейшего обоснования выбора фармацевтической разработки лекарственного средства седативного действия в форме сиропов [2].
Кроме того, были проанализированы литературные данные для выбора оптимального подсластителя в качестве вспомогательного вещества (консерванта).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сиропы как лекарственная форма издавна применялись в аптечной практике [1]. Так, например, в Российской фармакопее 1866 года описано 28 сиропов [3], в Российской фармакопее 1891 года - 26 [4], в Государственной Фармакопее СССР седьмого издания 1937 года - 11 [5], в Государственной Фармакопее СССР девятого издания - 1 (сироп сахарный) [6]. Однако сиропы в последнее время все чаще используются в фармацевтической разработке ЛС. Это объясняется биофармацевтическими аспектами, удобством, простотой и безболезненностью применения, а также точностью дозирования.
Роль лекарственной формы особенно очевидна при разработке ЛС и выборе при этом лекарственной формы в зависимости
от предназначения, особенно детям. В большинстве стран мира запрещено применение детьми в возрасте до 3 лет ЛС в твердых лекарственных формах (таблетках, капсулах), что связано с угрозой их аспирации [7]. Для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие лекарственные формы для орального применения [8]. Однако в жидких лекарственных формах, как ни в каких других, наиболее ощутимо проявляются такие свойства лекарственных и вспомогательных веществ, как вкус и запах, которые нередко служат причиной серьезных осложнений при лечении детей [9].
В настоящее время существует разное определение сиропов как лекарственной формы. Так, по определению Государственной Фармакопеи СССР XI издания сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахарозы, которые могут содержать лекарственные вещества, фруктовые пищевые экстракты [10]. Британская фармакопея дает следующее определение сиропов: это концентрированные водные растворы сахарозы, других сахаров или подслащивающих веществ, к которым могут быть добавлены небольшие количества подходящих спиртов для замедления кристаллизации или для увеличения растворимости других ингредиентов [11]. В соответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь (ГФ РБ) сиропы - жидкие густоватые лекарственные средства, характеризующиеся сладким вкусом. Они могут содержать сахарозу в концентрации не менее 45% м/м. Сладкий вкус может быть достигнут использованием других полиолов или подсластителей. Сиропы обычно содержат ароматизаторы или другие вкусовые добавки [12]. На наш взгляд, определение сиропов в ГФ РБ является наиболее приемлемым, так как оно указывает на две основные составляющие - это густая форма и сладкий вкус.
В зависимости от состава сиропы подразделяются на вкусовые и лекарственные.
Вкусовые сиропы не содержат лекарственных веществ и применяются для получения лекарственных сиропов или как корригирующее средство. Сахарный сироп используется также в таблеточном производстве как склеивающее вещество [13].
Сиропы на основе ЛРС относятся к лекарственным сиропам. Такие сиропы получают путем смешивания сахарного сиропа с экстрактами, настойками из лекарственного растительного сырья.
Существуют сиропы, приготовленные на одном виде ЛРС. Например, алтейный сироп содержит экстракт алтейного корня сухого 2 части, сиропа сахарного 9 частей. Сироп с добавлением ЛС пертуссин представляет собой смесь жидкого экстракта тимьяна или чабреца с натрия или калия бромидом, которые растворены в сахарном сиропе. Если сироп готовят с применением ягод (вишневый, малиновый), то предварительно выдавливают из них сок, затем дают ему отстояться и фильтруют. В дальнейшем в ягодном соке растворяют сахар и кипятят. Вишневый и малиновый сиропы могут быть приготовлены из соответствующих пищевых экстрактов высшего качества. Среди современных ЛС появилось немало сиропов, приготовленных с использованием смесей экстрактов ЛРС:
- «Гербион сироп первоцвета и тимьяна» (содержит активный компонент: смесь водных экстрактов корней первоцвета весеннего (1:2 - 4,6) и травы тимьяна обыкновенного (1:3,3); левоментол; вспомогательные компоненты: метилпарагидроксибен-зоат, сахароза);
- «Стоптуссин фито» (содержит активные компоненты: экстракт тимьяна жидкий, экстракт чабреца жидкий, экстракт подорожника жидкий; вспомогательные компоненты: очищенный мед; сорбиновая кислота; натрия бензоат; метилпарабен; пропилпа-рабен; сахароза; очищенная вода) и др.
В химическом отношении сахарный сироп обладает восстанавливающими свойствами в результате образования при изготовлении сиропа инвертного сахара, что позволяет сохранять при растворении в сиропе многие легкоокисляющиеся вещества. Этим объясняется хорошая сохранность фруктовых соков, приготовленных с помощью сахарного сиропа.
Данное свойство широко используется в фармацевтической практике при изготовлении сиропов на основе фитопрепаратов. Использование ЛС на основе ЛРС в нашей стране является одним из направлений по созданию отечественных ЛС для лечения и профилактики ряда заболеваний [14]. Возрастающий интерес к фитопрепаратам в последние годы обусловлен рядом их преимуществ по сравнению с синтетическими ЛС. Прежде всего, это связано с наличием в растениях разнообразных по химической природе веществ, обеспечивающих их высокую биологическую активность и ком-
плексное воздействие на организм пациента при лечении различных заболеваний. К этому ряду относятся популярные лекарственные растения, обладающие седатив-ными свойствами - валериана, пассифлора, пустырник и синюха [15].
Применение ЛС в виде сиропов в некоторых случаях позволяет увеличить максимальную концентрацию действующего вещества и уменьшить время достижения эффекта. Например, максимальная концентрация парацетамола в крови после приема его в виде сиропа на 10% выше, чем после приема таблеток, а среднее время достижения максимума концентрации на 46% меньше у лиц, принимавших парацетамол в форме сиропа [1б]. Сиропы обеспечивают более быструю всасываемость бромгекси-на в отличие от таблеток. Биодоступность бромгексина из сиропа в 4 раза выше, чем биодоступность из таблеток [17, 18].
Российскими учеными был проведен сравнительный анализ биодоступности сиропа пантогама по отношению к субстанции и таблетированной форме. С помощью фармакокинетических исследований в экспериментах на животных было показано, что относительная биодоступность пан-тогама из сиропа составляла 159,59% по сравнению с таблетками пантогама. Таким образом, данные исследования детской лекарственной формы показали, что ЛС в виде 5-20% сиропа проявляет выраженную психофармакологическую активность и обладает такими же свойствами, что и панто-гам в таблетках [19].
Но такая закономерность прослеживается не всегда. В.А. Головкин сделал заключение об одинаковой биодоступности метопромила из твердых и жидких лекарственных форм. Назначение психотропных ЛС в жидкой форме (сиропах) оправдано лишь в случаях затруднений у пациентов с приемом твердых форм таблеток или драже [16]. Аналогичные данные получены А.И. Тенцовой в отношении теофиллина в суспензии и сиропе [20].
Сиропы - самая удобная оральная лекарственная форма для лекарственной терапии детей. Традиционные сиропы, применяемые в педиатрии, представляют собой концентрированные растворы сахара, к которым добавлены соответствующие ЛС и ароматизаторы.
Высокая концентрация сахара, достигающая 64 %, придает сиропам значительную
вязкость. При такой концентрации сиропы являются практически насыщенными растворами, высокое осмотическое давление которых полностью предотвращает рост и развитие микроорганизмов. Вследствие этого сахарные сиропы не подвержены микробной порче и хорошо сохраняются как сами по себе, так и при наличии в них лекарственных веществ. В отличие от сиропов водные извлечения из ЛРС подвержены быстрой микробной порче. Те же извлечения, консервированные с помощью сахарного сиропа, устойчивы при хранении.
Одним из недостатков сиропов как лекарственной формы является присутствие главного компонента традиционных сиропов - сахарозы. Сахароза в сиропах выполняет вспомогательную функцию корреги-рования вкуса и роль формообразователя. Однако, обладая низким потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам в больших количествах, что приводит к снижению всасываемости действующих веществ и их активности.
Многими авторами доказано снижение биологической доступности ряда ЛС в присутствии сахарозы. Установлено замедление процессов всасывания кислоты аскорбиновой, отдельных производных амидов сульфа-ниловой кислоты в присутствии сахаров [21 - 26]. А.И. Тенцовой установлено, что кор-ригенты способны снижать биодоступность кальция хлорида в микстурах [9, 27, 28].
Сиропы, содержащие сахарозу, противопоказаны при сахарном диабете, диатезах [29].
Нередкими являются случаи непереносимости сахарозы у детей.
При поступлении в желудочно-кишечный тракт сахароза расщепляется на глюкозу и фруктозу и всасывается в виде моносахаридов. В тех случаях, когда не происходит такого расщепления, сахароза может действовать как солевое слабительное (осмотический эффект). Кроме того, избыточное количество сахарозы в кишечнике служит питательной средой для микробной флоры, вызывающей брожение [30]. При непереносимости сахарозы отмечаются рецидивирующая диарея, рвота, задержка физического развития детей. Исключение из питания ребенка сахарозы дает положительный клинический эффект. Нормальное развитие таких детей происходит при переводе их на смешанное или искусственное питание [31].
Иногда сахар снижает стабильность ле-
карственных веществ. Исследование устойчивости кислоты аскорбиновой и рибофлавина в витаминных сиропах показало, что оба витамина подвержены частичному разложению. Авторы [32] установили, что присутствие ванилина и альдегидов, содержащихся в эфирных маслах корицы, гвоздики, а также в малиновом сиропе, которые используются как корригирующие средства, является существенной причиной ухудшения стабильности кислоты аскорбиновой. Стабильность указанных витаминов при замене в сиропах сахарозы сорбитом или сахарином натрия заметно улучшалась [32]. Исследование стабильности раствора тиамина гидрохлорида показало, что витамин не устойчив в растворе сахарозы. Для повышения стабильности тиамина гидрохлорида в сиропах рекомендовано добавлять 30% сорбита [33].
При разработке жидкого лекарственного средства, требующего исправления вкуса, необходимо принимать во внимание, что добавление корригента не должно уменьшать терапевтическую ценность ЛС, то есть не влиять на всасывание, биодоступность и стабильность.
Корригенты не должны взаимодействовать с компонентами ЛС, должны быть нетоксичны и особенно неканцерогенны, без примесей, стабильны в определенной области рН, устойчивы к свету и температуре от 10 до 110°С; устойчивы к восстановлению и окислению. Они должны хорошо смешиваться с другими компонентами и подвергаться стандартизации.
Нами проведен анализ зарегистрированных в Республике Беларусь (РБ) ЛС в форме сиропов, внесенных в Государственный реестр лекарственных средств [1]. Из 5484 ЛС в виде сиропов зарегистрировано 55 ЛС или 1,0%. Из 55 ЛС в виде сиропов 19 содержат только ингредиенты из ЛРС (экстракты, настойки), 14 - только фармацевтические субстанции органического и неорганического происхождения, 23 - ингредиенты из ЛРС и фармацевтические субстанции органического и неорганического происхождения. В 30 ЛС в качестве корри-гента выступает сахар, в 19 - сорбитол, в 2 - сахар и сорбитол, в 4 - другие вещества (лактулоза, аспартам и ацесульфам, глицерин). Из 55 зарегистрированных сиропов 24 содержат в своем составе консерванты (натрия бензоат, метилгидроксибензоат, про-пилгидроксибензоат, калия сорбат).
В Государственном реестре лекарственных средств РБ сиропы представлены производителями ЛС Чехии, Индии, Украины, Пакистана, Польши, Бельгии, Болгарии, Германии, Франции, Канады, Израиля, США и т.д. (рисунок).
Основными фармакологическими группами согласно коду АТХ у сиропов являются:
- общетонизирующие средства - 2;
- прочие комбинированные средства, применяемые при простудных заболеваниях - 2;
- отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами - 8;
- средства для лечения заболеваний печени, липотропные средства - 1;
- противоэпилептические средства - 2;
- комбинации противокашлевых и отхаркивающих средств - 16;
- прочие комбинированные средства, применяемые при простудных заболеваниях - 4;
- средства, применяемые при кашле и простудных заболеваниях -1;
- осмотически действующие слабительные средства - 2;
- антигистаминные средства для общего применения - 4;
- противорвотные средства и средства для устранения тошноты - 1;
- прочие цитокины и иммуномодуля-торы - 1;
- прочие комбинации поливитаминов
- 1;
- селективные антагонисты бета-2-адренорецепторов - 1;
- слабительные средства - 1;
- прочие снотворные и седативные средства - 2;
- синтетические антихолинергические средства, сложные эфиры с третичной аминогруппой - 1;
- прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ - 1;
- поливитамины в комбинации с минеральными веществами - 1;
- средства для устранения воспалительного отека системного применения - 2;
- прочие средства для лечения заболеваний желчевыводящих путей - 1.
Таким образом, сиропы как лекарственная форма представлены 21 фармакологической группой согласно коду АТХ.
Из 55 ЛС в виде сиропов у 42 ЛС в инструкции по применению имеются указания о применении в детской практике.
в о п
о р
и с о в т с е ч и л о оК
1614 12]-iof 8 6 4 2
-—-—-—-—-—-—-—г
ппппппппп
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Страны производители
0
Страны-производители: 1. Чешская Республика, 2. Республика Беларусь, 3. Индия, 4. Украина, 5. Пакистан, 6. Польша, 7. Бельгия, 8. Российская Федерация, 9. Болгария, 10. Германия, 11. Франция,
12. Нидерланды, 13. Канада, 14. Швейцария, 15. Израиль, 16. Австрия, 17. США Рисунок - Количество наименований сиропов различных стран, зарегистрированных в Государственном реестре лекарственных средств РБ
Вестник фармации №1 (63) 2014 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенных исследований проанализированы и обобщены литературные данные о сиропах как лекарственной форме.
Показано, что в качестве подсластителя в сиропах широко используется сахароза, выполняющая вспомогательную функцию коррегирования вкуса и одновременно роль формообразователя.
Проведен анализ зарегистрированных в Республике Беларусь ЛС в виде сиропов, которые представлены производителями различных стран, а именно Чехии, Индии, Украины, Пакистана, Польши, Бельгии, Болгарии, Германии, Франции, Канады, Израиля, США.
Сиропы как лекарственная форма представлены 21 фармакологической группой согласно коду АТХ.
Сиропы могут быть использованы для расширения перечня готовых лекарственных средств, особенно применяемых в педиатрии и гериатрии.
SUMMARY
U.A. Sheraykova, O.M. Khishova SYRUPS AS THE MEDICINAL FORM IN PHARMACEUTICAL MARKET OF THE REPUBLIC OF BELARUS
In the review the generalized data about syrups as the medicinal form are presented. It is shown, that syrups are the convenient oral medicinal form. Now, certain interest is represented by syrups on the basis of raw materials of medicinal plants. The analysis of the medicines registered in the Republic of Belarus in the form of the syrups brought in the State register is carried out.
Keywords: syrups, succharose, raw materials of medicinal plants, medicines.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шерякова, Ю.А. Изготовление сиропов - один из путей решения проблемы детских лекарственных средств / Ю.А. Шерякова // Материалы VIII съезда фармацевтических работников Республики Беларусь / под ред. В.П. Дейкало. - Витебск, 2010. - С. 143-147.
2. Государственный реестр лекарственных средств / под редакцией А.Ю. Столярова // Молодечно: «Типография «Победа», 2010. - 1076 с.
3. Российская Фармакопея. Ч.1. -Санкт-Петербург в типографии императорской академии наук. - 1866. - 650 с.
4. Российская Фармакопея. - Санкт -Петербург, издание Карла Риккера. - 1891.
- 727 с.
5. Государственная Фармакопея СССР / под ред. Д.Н. Попова - VIII изд. - Москва-Ленинград. - Государственное издательство биологической и медицинской литературы.
- 1937. - 648 с.
6. Государственная Фармакопея СССР.
- X изд. - М.: Медицина, 1968. - 1079 с.
7. Гладченко, С.В. Состояние и перспективы разработки и внедрения в производство лекарственных средств для педиатрии в виде жидких лекарственных форм / С.В. Гладченко // Досягнення сучасно'1 фармаци та перспективи i розвитку у новому тисячолiттi: Мат. V нац. з' 1зду фармацевттв Украши. - Харюв, 1999. - С. 139.
8. Лекарственные препараты для детей и лиц пожилого возраста: Учебно-ме-тод. пособие для слушателей ФПК, студентов дневного и вечернего отделений по технологии ГЛФ / И.А. Девяткина, под ред. А.И. Тенцовой, В.А. Быкова. - Москва, 1996. - 35 с.
9. Тенцова, А.И. Получение и исследование лекарственных форм для детей: автореф. дис. ...д-ра фарм. наук: 15.790 / Тбил. гос. мед. ин-т. - Тбилиси, 1971. - 27 с.
10. Государственная Фармакопея СССР. XI изд., выпуск 2. - Москва «Медицина», 1990. - 435 с.
11. British Pharmacopoeia. - 1999. - Vol. II. - P. 1084.
12. Государственная фармакопея Республики Беларусь / под редакцией Г.В. Годовальникова, Т.1. - Минск: «МГПТК полиграфии» - 2006. - С. 656.
13. Большая медицинская энциклопедия / ред. Б.В. Петровский - 3-е изд., - М.: Советская энциклопедия, 1984. - Т. 23. - С. 527.
14. Гурина, Н.С. Фармакогностиче-ские исследования в формировании рынка фитопрепаратов / Н.С. Гурина, Е.Г. Элья-шевич // Материалы VIII съезда фармацевтических работников Республики Беларусь / под ред. В.П. Дейкало. - Витебск, 2010. - С. 187-190.
15. Хишова, О.М. Лекарственные средства на основе лекарственного растительного сырья / О.М. Хишова, Т.В. Родионова // Материалы VIII съезда фармацевтических работников Республики Беларусь / под
ред. В.П. Дейкало. - Витебск, 2010. - С. 127-131.
16. Головкин, В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность / В.А. Головкин // Врачеб. дело, 1987. - № 11. - С. 85 - 90.
17. Алексеев, Н.А. Сравнительный анализ фармакокинетики и биодоступность бромгексина и амброксола в некоторых лекарственных формах / Н.А. Алексеев, Д.А. Рождественский, Н.А. Иванова // Современная медицина и фармация: Мат. конф. студ. и молод. ученых ВГМУ - Витебск, 2001. - С. 315-318.
18. Воронов Г.Г. Бромгексин - плацебо или лекарство? / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский // Клинические исследования лекарственных средств в России: Тез. науч. работ 1-ой междунар. конф., 20-22 нояб. 2001 г. - Москва, 2001. - С.70.
19. Ноотропное средство, содержащее пантогам и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно представляет собой сироп и в качестве вспомогательных веществ содержит глицерин, сорбит, лимонную кислоту, аспартам, эссенцию ароматическую, натрия бензоат при следующем соотношении компонентов, мас. %: пат. 7 А61К9/08, А61К31/197, А61Р25/28 / Общество с ограниченной ответственностью "Консорциум-ПИК". - RU (11) 2177783 (13) С1; заявл. 2001.02.02; опубл. 2002.01.10 // Регистрационный номер заявки: 2001102968/14.
20. Биологическая доступность тео-филлина в лекарственных формах для детей / А.И. Тенцова [и др.] // Фармация, 1985.
- № 3. - С. 19-21.
21. Джалилов, Х.К. Влияние количества разбавителя на биологическую доступность таблеток папаверина гидрохлорида / Х.К. Джалилов, С.М. Макхамов, Б.С. Са-дритдинов // Науч. тр. ВНИИ фармации. -М., 1979. - Т.17. - С. 61-70.
22. Золотухин, С.И. Влияние вспомогательных веществ на всасывание фенасала / С.И. Золотухин, Л.Ф. Виноградова, Л.М. Козлова // Материалы 1-го съезда фармацевтов Грузии, 1978. - Тбилиси, 1978. - С. 246-250.
23. Ищенко, В.И. Биофармацевтическое изучение вспомогательных веществ таблеток алкалоидов и солей синтетических азотсодержащих оснований // В.И. Ищенко.
- Фармация, 1977. - Т.26, №4. - С. 52-54.
24. Ищенко, В.И. Влияние вспомога-
тельных веществ на всасывание алкалоидов и фенобарбитала в изолированном кишечнике крыс // В.И. Ищенко. - Фармация, 1978. - Т.27, №4. - С. 19-23.
25. Dörr, T. Beurteilung der Auflösekinetik oraler pharmazeutischer Darreichungsformen aus verschidenen Sacchariden und Zuckeraustauschstoffen // T. Dörr, I. Willibald-Ettle. -Pharm. Ind. - 1996. Bd. 58, №10. - S. 947-952.
26. The effects of some sweetening agents and osmotic pressure on the intestinal absorption of sulfafurazole in the rat / M. Marlova [et al.] // J. Pharm. Pharmacol, 1979. - Vol. 31, № 4. - Р. 615-618.
27. Биофармацевтическая и клиническая оценка некоторых жидких лекарственных форм с улучшенным вкусом / А.И. Тенцова [и др.] // Труды Центрального аптечного научно-исследовательского института: Сб. науч. тр., 1971. - Т. XII. - С. 73-78.
28. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин // М.: Медицина, 1974. - 336 с.
29. Руководство по клинической эндокринологии / под ред. Н.Г. Старковой. -СПб.: Питер, 1996. - С. 213.
30. Шейбак, Л.Н. Диагностика сахарозной недостаточности у детей первых месяцев жизни / Л.Н. Шейбак // Здравоохранение Белоруссии, 1984. - № 6. - С. 37.
31. Вельтищев, Ю.Е. О непереносимости дисахаридов в детском возрасте / Ю.Е. Вельтищев // Вопросы охраны материнства, 1969. - № 12. - С. 3-7.
32. Ismaiel, S.A. Study on Syrups Containing Ascorbic Acid and B-complex Vitamins / S.A. Ismaiel, E.A. Ismaiel // Die Pharmazie. - 1975. - Bd. 30, № 1. - S. 59.
33. El-Khawas, M. Stability and compatibility of thiamine hydrochloride in liquid dosage forms at various temperatures / M. El-Khawas, N.A. Boraie // Acta pharm. 2000. - Vol. 50, № 3. - P. 219-228.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра промышленной технологии с курсом ФПК и ПК, тел. раб.: 8 (0212) 37-00-13, Хишова О.М.
Поступила 18.02.2014 г.
