Синтез производных 4,23,24,29-тетранори 4,5-секо-лупана Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.918:547.914.4.057 СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 4,23,24,29-ТЕТРАНОР- И 4,5-СЕКО-ЛУПАНА

© Н.И. Медведева, О.Б. Флехтер , Г.А. Толстиков

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, Уфа, 450054 (Россия) E-mail: obf@anrb.ru

В результате озонолиза Л-ангидропроизводных метилбетулината синтезированы новые тритерпеноиды тетранор- и

4.5-секо-лупана.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №05-03-32832).

Введение

Перспективными объектами для разработки новых противовирусных и противоопухолевых препаратов являются тритерпеноиды ряда лупана (лупеол, бетулин, бетулиновая кислота и др.) [1, 2]. В продолжение исследований по скелетным трансформациям бетулина [3, 4] нами осуществлен синтез новых производных норлупана на основе метилового эфира бетулиновой кислоты.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре «Bruker AM-300» (300,13 и 75,47 МГц, соответственно) в CDCl3, внутренний стандарт тетраметилсилан. Температуры плавления определяли на микростолике «Boetius». Оптическое вращение измеряли на поляриметре «Perkin-Elmer 241 MC» в трубке длиной 1 дм. ТСХ-анализ проводили на пластинках «Silufol» (Chemapol, Чехия), используя систему растворителей хлороформ-метанол 25 : 1. Вещества обнаруживали 5% раствором фосфорновольфрамовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием при 100-120 °С в течение 2-3 мин. Колоночную хроматографию проводили на нейтральной Al2O3 (Реахим). В качестве источника озона использовали прибор «Озон-2К». Метиловый эфир бетулиновой кислоты 1 синтезировали согласно [5].

Метиловый эфир 3-юопропилиден-А-нео-20(29)-лупен-28-овой кислоты 2. К раствору 1 ммоль (0,44 г) метилового эфира бетулиновой кислоты 1 100 мл смеси безводного бензола и толуола (1 : 1) при -10-0 °С добавляли в один прием 5,5 ммоль (0,50 г) PCl5 и перемешивали в течение 30 мин (ТСХ - контроль). Затем добавляли 30 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и перемешивали в течение 30 мин, доводя температуру до комнатной. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме, остаток кристаллизовали из смеси CHCl3-MeOH. Выход 0,36 г (82%) вещества белого цвета. Rf 0,55. Т.пл. 211-213 °С. [a]20D +58,0° (с 1,00, CHCl3). Найдено, %: С 82,30; Н 10,70. C31H48O2 (Mr

452,718). Вычислено, %: С 82,25; Н 10,69. Спектр ЯМР 'Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,70; 0,85; 0,95 (3с, 9Н, 3СН3);

1.05-1,60 (м, 23Н, СН2, СН); 1,45 (с, 3Н, Н23); 1,47 (с, 3Н, Н24); 1,65 (с, 3Н, Н30); 2,15-2,25 (м, 2Н, Н2); 3,60 (с, 3Н, ОСН3); 4,61 (д, 2Н, Н29, J 10,8 Гц). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), 5, м.д.: 14,6; 15,9; 17,4; 19,3; 23,3; 24,4; 25,4; 25,7; 28,1; 29,5; 30,5; 33,9; 35,5; 36,8; 38,6; 38,3; 38,4; 39,1; 39,8; 44,3; 46,8; 48,4; 49,5; 51,6; 56,5; 57,3; 109,5 (С29); 120,5 (С3); 135,4 (С4); 150,4 (С20); 176,5 (С28).

* Автор, с которым следует вести переписку.

Метиловый эфир 3-изопропил-4-нео-3(5),20(29)-лупдиен-28-овой кислоты 3 получали аналогично соединению 2, выдерживая температуру реакционной массы 5-10 °С. Выход 0,35 г (80%) вещества желтого цвета. Rf 0,65. Т.пл. 199-201 °С. [а]20о +82,0° (с 1,00, CHCl3). Найдено, %: С 82,24; Н 10,65. С31Н4802 (Mr

452,718). Вычислено, %: С 82,25; Н 10,69. Спектр ЯМР 'Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,75; 0,80; 0,90; 0,95; 1,00 (5с; 15Н; 5СН3); 1,10-1,90 (м; 22Н; СН2; СН); 1,60 (с; 3Н; Н30); 2,00-2,17 (м; 2Н; Н6); 2,55 (септет; 1Н; Н4; J 6,5 Гц); 3,60 (с; 3Н; ОСН3); 4,50 и 4,65 (2с; по 1Н; Н29). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), 5, м,д,: 14,7; 18,9; 19,5; 19,8; 21,4; 21,9; 23,7; 25,7; 26,4; 27,5; 29,9; 30,7; 32,2; 32,9; 37,0; 38,5; 38,8; 40,9; 41,9; 42,3; 47,0; 49,4; 49,7; 49,9; 51,4; 56,7; 109,6 (С29); 136,2 (С5); 139,9 (С3); 150,7 (С20); 176,8 (С28).

Метиловый эфир 4,23,24,29-тетранор-Л-нео^Н-3,20-диоксо-луп-28-овой кислоты 4. Через раствор

2 ммоль (0,85 г) соединения 2 в 50 мл CH2Cl2 при -60 °С пропускали озон до исчезновения исходного вещества (ТСХ - контроль). Температуру доводили до 0 °С, в реакционную массу добавляли 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г цинковой пыли, перемешивали при 0 °С в течение 1 ч, смесь отфильтровывали от цинка, органический слой промывали насыщенным раствором Na2C03 (3x20 мл), Н20 (3x20 мл), сушили над Na2S04, растворитель упаривали в вакууме, остаток очищали на колонке, элюируя бензолом. Продукт кристаллизовали из EtOH, выход 0,53 г (62%) вещества белого цвета. Т.пл. 213 °С. [a]20ö+159,0° (с 1,00, CHCl3). Найдено, %: С 75,68, Н 9,90. C27H4004 (Mr 428,609). Вычислено, %: С 75,66; Н 9,41. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,90; 0,95; 1,02 (3с, 9Н, 3СН3); 1,20-2,05 (м, 25Н, СН2, СН); 2,13 (с, 3Н, Н30); 3,60 (с, 3Н, ОСН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3) 5, м.д.: 13,9; 14,3; 14,5; 17,1; 22,8; 24,1; 27,1; 27,7; 27,8; 29,3; 29,7; 30,9; 34,3; 35,2; 36,2; 37,4; 38,1; 39,4; 41,4; 48,9; 50,8; 51,1; 56,0; 62,8 (С5); 176,0 (С28); 211,5 (С20); 220,6 (С3).

Метиловый эфир 3,20-диоксимино-4,23,24,29-тетранор-4-нео-5ßН-луп-28-овой кислоты 5. К раствору 1 ммоль (0,43 г) соединения 4 в 30 мл безводного пиридина добавляли 0,5 г NH20H-HCl и кипятили 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения массу выливали в 150 мл 5% раствора HCl, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и кристаллизовали из смеси CHCl3-Me0H. Выход 0,36 г (85%) вещества кремового цвета. Rf 0,28. Т.пл. 139-140 °С. Найдено, %: С 70,74; Н 9,33, N 6,10. C27H42N204 (Mr 458,638). Вычислено, %: С 70,71; Н 9,23; N 6,11. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,78; 0,98; 1,03 (с, 9Н, 3СН3); 1,20-1,80 (м, 26Н, СН2, СН); 2,15 (с, 3Н, Н30); 3,60 (с, 3Н, ОСН3); 9,40-9,65 (м, 2Н, 2N0H). Спектр

ЯМР 13С (CDCl3) 5, м.д.: 13,8; 14,7; 17,0; 22,6; 24,2; 27,3; 27,5; 27,9; 29,7; 29,5; 30,7; 34,5; 34,9; 35,3; 36,5; 37,7; 38,3; 39,5; 41,7; 48,7; 50,6; 51,3; 56,2; 56,7; 162,3 (С20); 165,7 (С3); 175,8 (С28).

Метиловый эфир 4,5-секо-3,5,20-триоксо-4-нео-29-норлуп-28-овой кислоты 6 получали из 2 ммоль (0,90 г) соединения 3 аналогично соединению 4. Выход 0,52 г (58%) вещества желтого цвета. Rf 0,48. Т.пл. 73-75 °С. [a]20D +39,0° (с 1,00, CHCl3). Найдено, %: С 74,30; Н 9,60. C30H4605 (Mr 486,688). Вычислено, %: С 74,04; Н 9,53. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,75; 0,87; 0,97 (3с, 9Н, 3СН3); 1,01 (с, 6Н, Н23, Н24); 1,052,00 (м, 24Н, СН2, СН); 2,05 (с, 3Н, Н30); 2,00-2,10 (м, 2Н, Н2); 2,30-2,40 (м, 2Н, Н6); 2,55 (септет, 1Н, Н4, J 6,7 Гц); 3,55 (с, 3Н, ОСН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3) 5, м.д.: 14,6; 15,6; 15,7; 18,1; 18,2; 20,0; 23,4; 26,9; 28,1; 29,9; 30,0; 30,9; 31,2; 33,1; 34,9; 35,4; 37,5; 39,6; 40,8; 42,1; 44,1; 48,8; 49,9; 50,9; 51,3; 56,3; 176,2 (С28); 211,7 (С3); 214,1 (С20); 216,8 (С5).

Метиловый эфир 3,5,20-триоксимино-4,5-секо-4-нео-29-норлуп-28-овой кислоты 7 получали из 1 ммоль (0,47 г) соединения 6 аналогично соединению 5. Выход 0,38 г (80%) вещества желтого цвета. Rf

0,29. Т.пл. 197-199 °С. [a]20D+65,0° (с 1,00, CHCl3). Найдено, %: С 67,55; Н 9,60; N 7,87. C30H51N305 (Mr 533,748). Вычислено, %: С 67,51; Н 9,63; N 7,87. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м.д.: 0,75; 0,78; 0,87 (с, 9Н, 3СН3); 1,03 (д, 3Н, Н23, J 1,4 Гц); 1,07 (д, 3Н, Н24, J 1,6 Гц); 1,10-2,00 (м, 25Н, СН2, СН); 1,85 (с, 3Н, Н30); 2,54 (септет, 1Н, Н4, J6,3 Гц); 3,60 (с, 3Н, ОСН3); 9,25-9,45 (м, 3Н, 3N0H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3) 5, м.д.: 14,8; 15,4; 15,9; 18,1; 18,9; 20,4; 23,7; 26,5; 28,5; 29,7; 30,4; 30,9; 31,8; 33,7; 34,1; 35,5; 37,7; 39,9; 40,5; 42,2; 44,3; 48,7; 49,9; 50,5; 51,8; 56,4; 162,4 (С20); 176,8 (С28); 166,9 (С5); 167,4 (С3).

Результаты и обсуждение

На первой стадии из метилбетулината 1 в ходе перегруппировки Вагнера-Меервейна под действием PCl5 в смеси бензол - толуол (1 : 1) в зависимости от температуры образовывались продукты дегидратации 2 или

3 с количественным выходом (схема).

X

Условия: а) РС15, бензол-толуол, 30 мин, -10-0 °С; Ь) РС15, бензол-толуол, 30 мин, 5-10 °С; с) 03, -60 °С, гп/ЛсОИ; а) МИ20И-ИС1, пиридин, 100 °С, 3 ч

При озонолизе метилового эфира З-изопропилиден-А-нео-З(4),20(29)-лупдиен-28-овой кислоты 2 при -60°С получено производное 4,23,24,29-тетранорлупана 4 с выходом 62%. Примечательно, что в результате данной реакции происходит изменение конфигурации протона Н5 и сочленения колец А/В в более стабильное цис-состояние, что подтверждается значениями химических сдвигов атомов СЗ и С5 в спектре ЯМР 13С (5 220,5 и 57,8 м.д.), которые аналогичны таковым для производных оленоловой кислоты и аллобетулина [4, 6]. Озонолиз изопропенильной связи, как и ожидалось, дал фрагмент 29-нор-20-кетона.

Озонирование диена 3 приводило к метиловому эфиру 4,5-секо-З,5,20-триоксо-29-норлуп-28-овой кислоты 6 с выходом 58% после хроматографической очистки и кристаллизации. В спектре ЯМР 1ЗС трикетона 6 сигналы оксогрупп СЗ, С5 и С20 отмечены при 5 211,7, 216,8 и 214,1 м.д. В спектре ЯМР 1Н сигнал протона Н4 обнаруживался в виде характерного септета при 5 2.55 м.д., мультиплеты протонов Н2 и Н6 видны при 5 2,00-2,10 и 2,30-2,40 м.д.

Норкетоны 4, 6 были охарактеризованы в виде соответствующих оксимов 5, 7, полученных стандартной реакцией с КН20И-ИС1 в пиридине. Их структура подтверждена данными элементного анализа и ЯМР-спектров.

Выводы

Озонирование ангидропроизводных метилбетулината является перспективным методом синтеза тритер-пеноидов тетранор- и 4,5-секо-лупана.

Список литературы

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №1. С. 1-З0.

2. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. II. Полусинтетические производные лупана // Био-органическая химия. 2006. Т. 32. №З. С. 291-З07.

3. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез 4,5-секо-производных аллобетулина // Химия природных соединений. 2004. №З. С. 209-211.

4. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Третьякова Е.В., Галин Ф.З. и др. Синтетические трансформации высших тер-пеноидов. XI. Синтез производных А-нор-5рН-19р,28-эпокси-18а-олеан-3-она // Журнал органической химии. 2004. Т. 40. Вып. 8. C. 1140-1145.

5. Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т. и др. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36. №9. С. 26-28.

6. Honda Т., Gribble G.W. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid - steroid hybrid molecules // J. Org. Chem. 1998. V. 63. №14. P. 4846-4849.

Поступило в редакцию 29 марта 2007 г.