Синтез производных 2-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1нимидазол-4(5)-карбоновых кислот в качестве ингибиторов ВИЧ-интегразы Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

5. Hulin В.Novel thiazolidine-2,4-diones as potent euglycemic agents/ Hulin B., Clark D. A., Goldstein S. W. etc. // J. Med. Chem., 1991. V. 35 (10). P. 1853— 1864.

6. Пат. 2006069956 Япония, МПК7 С 07 D 263/32; С 07 В 61/00. Method for producing 2-(5-methyl-2-phenyloxazole-4-yl)acetic acid ester / Yoshino H., Ma-tsumoto Y. — опубл. 16.03.2006 — С. A. 144:292743.;

7. Пат. 5296607 Соединённые Штаты Америки, МПК7 G 03 С 1/73, С 07 D 409/06. Photochromic compound / Tomoda A., Suzuki Н., Kaneko A., Tsuboi Н.

— опубл. 22.03.1994 — С. А. 122:92438.

8. Brooks D. A.,Design and synthesis of 2-methyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-aryloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy}propionic acids: a new class of dual-PPARa/y agonists / Brooks D. A., Etgen G. J., Rito C. J. etc.// J. Med. Chem., 2001. V. 44 (13). P. 2061—2064.;

9. Пат. 428312 (A2) Европа, МПК7 С 07 D 277/24; А 61 К 31/42. Preparation of oxazolidinediones as hypoglycemic agents / Clark D. A., Hulin B., Dow R. L.

— опубл. 22.05.1991 — С. A. 115:136086.;

10. Пат. 87639 (A2) Европа, МПК7 С 09 К 11/06; С 07 D 263/32. Water soluble fluors / Lee D. H., Feierberg S., O’Brien R. E. — опубл. 07.09.1983 — С. A. 100:188437.

11. Lee G. T. A highly regioselective preparation of 4-chloromethyl-5methyl-2-aryl-l,3-oxazoles / Lee G. Т., Jiang X, Vedananda T. R., Prasad K, Repic O. // Adv. Synth. Catal., 2004. V. 346 (12). P. 1461—1464.

12. Chakraborti A. K. Computer-aided design of selective COX-2 inhibitors: molecular docking of structurally diverse cyclooxygenase-2 inhibitors using FlexX/ Chakraborti A. K., Thilagavathi R. // Internet Electron. J. Mol. Des., 2004. V. 3 (11). P. 704—719.

УДК 547.781.1

П.А. Никитина, В.П. Перевалов, П.П. Ткач

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-ОКСО-4Н-ХРОМЕН-3-ИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛ-4(5)-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ

Ethyl l-hydroxy-4-methyl-2-(6-R-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-lH-imidazole-5-carboxylates and corresponding hydroxainic acids have been synthesized. The substances obtained are thought to be perspective in the developing of new HIV integrase inhibitors. The proposed method can be useful in further synthesis of similar hydroxainic acids with more complicated substituents in chromenyl ring system.

В качестве потенциальных ингибиторов ВИЧ-интегразы синтезированы этиловые эфиры 1-гидрокси-4-метил-2-(6-11-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновых кислот и гидроксамовые кислоты на их основе. Предложенная схема синтеза может приме-

няться для дальнейшего получения подобных гидроксамовых кислот с более сложными заместителями в хроменовом фрагменте.

Следуя методологии поиска ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-интегразы), изложенной в работе [1], мы предположили, что перспективной базовой структурой, способной к координации с двумя ионами магния, содержащимися в активном центре ВИЧ-интегразы, являются производные 2-(4-оксо-4Н-хромен-3 -ил)-1 Н-имидазол-4(5 )-карбо-новых кислот (IV, VI), в том числе гидроксамовые кислоты на их основе.

Гидроксамовые кислоты являются бидентантными лигандами, образующими устойчивые комплексные соединения со многими ионами металлов, в том числе и с элементами II группы, к которым относится магний [2]. Присутствие в молекуле имидазола гидроксаматной группы приводит к наличию в ней дополнительного хелатного центра. В литературе имеются данные о комплексообразовании имидазолгидроксамовых кислот с ионами Си2+, №2+, Ъх\ \ при этом отмечается, что атом азота гидроксаматной группы более основный, чем атом азота имидазольного цикла [3]. О комплексообразовании имидазолгидроксамовых кислот с ионами магния данные в литературе отсутствуют.

Удобным подходом к получению имидазолов, незамещённых по атому азота, является синтез соответствующих 1-гидроксиимидазолов с последующим их восстановлением.

Общим методом синтеза М-гидроксиимидазолов является конденсация а-гидроксииминокетонов с альдегидами и аммиаком [4,5,6].

R1, R2 = Н, alkyl, aryl, a-furyl, functional aryl

R3, R4 = H, alkyl, aryl, acetyl, hydroxyiminomethyl, carboxy

R3R4 = cycloalkyl, cycloalkenyl

Нами в качестве аминной составляющей был взят ацетат аммония; в качестве альдегидной составляющей был использован 4-оксо-4Н-хромен-3-карбальдегид 1а и его 6-метилзамещённое lb. Реакция протекает при комнатной температуре, с высоким, в случае ШЬ - практически количествен-

ным, выходом:

О

НО /

соос2н5

о о

CHXOONH

4 снхоон

R

■сн.

1а,Ь

II

Ша (87%) ШЬ (100%)

где R = Н (а); СН3 (Ь).

Исходный этиловый эфир 2-(гидроксиимино)-3-оксобутановой кислоты II был получен нитрозированием ацетоуксусного эфира раствором нитрита натрия в уксусной кислоте [7]:

Н3С

У

У

соос2н5

н3с

+ №N0-

сн3соон

СООС2Н5 чы-он

II (80%)

1-Гидроксиимидазолы Ша,Ь были восстановлены трифенилфосфи-ном в ледяной уксусной кислоте при кипении реакционной массы с выходами 57% и 72%, соответственно.

Наиболее часто приметаемым способом получения гидроксамовых кислот является ацилирование гидроксиламина сложными эфирами карбоновых кислот [8]. Но при использовании сложных эфиров 1Уа,Ь реакция прошла неселективно, наблюдалось осмоление реакционной массы. Поэтому было решено применить другой известный метод - ацилирование гидроксиламина карбоновыми кислотами [9]. Карбоновые кислоты Уа,Ь были получены щелочным гидролизом сложных эфиров 1Уа,Ь. При последующем получении гидроксамовых килот У1а,Ь в качестве активатора карбоксильной группы использовали 1М,1М’-карбонилдиимидазол. Гидроксамовые кислоты У1а,Ь были получены с выходом 29% и 20%.

РРИ,

СН3СООН

МЬ (72%)

соон

ЫаОН

1) СРІ

ОН

м 3 2) ЫН2ОН-НС1

н -------*-

РМР

о

Va (84%) Vb (71%)

Vla (29%) МЬ (20%)

Все синтезированные вещества охарактеризованы данными 1Н-ЯМР и масс-спектроскопии.

Библиографические ссылки

1. Никитина П.А.Методология поиска ингибиторов ВИЧ-интегразы. Исследование производных 3,5,6,7-тетрагидро-4і7-бензимидазол-4-она. / П.А.

Никитина, В.П. Перевалов, И.И. Ткач. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажина]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева; М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2010. Т. XXIV (настоящий сборник).

2. Гидроксамовые кислоты. / А.Т. Пилипенко, О.С. Зульфигаров. М.: Наука, 1989. 312 с.

3. Farkas Е., Batka D., Csapo Е., Buglyo P., Haase W., Sanna D. // Polyhedron, 2007. №26. C.543.

4. Никитина Г. В., Певзнер М. С. // ХГС, 1993. № 2. С. 147.

5. Allan F.J., Allan G.G. // Chem. and Ind., 1964. C. 1837.

6. LettauH. HZ. Chem., 1970. № 10 (11). C. 431.

7. Treibs A., Dinelli D.//Liebigs Ann. Chem., 1935. № 517. C. 152.

8. Stolberg M.A., Mosher W.A., Wagner-Jauregg Th. // J. Am. Chem. Soc., 1957. № 75. C. 2615.

9. Staab H.A., Lueking М., Duerr F.H. // Chem. Ber., 1962. № 95. C. 1275.

УДК 547.781.1

П.А. Никитина, В.П. Перевалов, П.П. Ткач

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-4Я-БЕНЗИМИДАЗОЛ-4-ОНА.

A strategy of the search for the new HIV integrase inhibitors is proposed. Imidazoles, their N-oxides and N-hydroxyimidazoles have been chosen as model compounds for the first stage of the study. A series of substituted 3,5,6,7-tetrahydro-4H-benzimidazoles and their 4,5-dimethylimidazole analogue have been synthesized. Preliminary experiments on studying the chelating effects of these compounds with Mg2+have been carried out.

Предложена и обоснована методология поиска ингибиторов ВИЧ-интегразы. В качестве модельных соединений для первого этапа исследования выбраны имидазолы, их N-оксиды и N-гидроксипроизводные. Синтезирован ряд производных 3,5,6,7-тетрагидро-4Н-бензимидазол-4-она и их 4,5-диметилимидазольные аналоги. Проведены предварительные испытания по изучению комплексообразования этих соединения с ионами магния.

Для существования вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в организме необходимы три фермента: обратная транскриптаза, интеграза и про-теаза. После проникновения вируса в клетку обратная транскриптаза конвертирует вирусную РНК в соответствующую ДНК. После этого интеграза встраивает вирусную ДНК в геном клетки человека, в результате чего клетка начинает синтезировать вирусные белки. Последний фермент - протеаза -обрабатывает белки, делая их пригодными для построения новых вирусных частиц.

До недавнего времени действие препаратов для лечения ВИЧ - инфицированного населения было направлено на ингибирование обратной