CC BY
26
9
С lb 6 X U/ в химии и химической технологии. Том XXIV. 2010. Nb 5 (110)
Никитина, В.П. Перевалов, ИИ Ткач. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажина]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева; М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2010. Т. XXIV (настоящий сборник).
2. Гидроксамовые кислоты. / А.Т. Пилипенко, О.С. Зульфигаров. М.: Наука, 1989. 312 с.
3. Farkas Е., Batka D., Csapo Е., Buglyo P., Haase W., Sanna D. // Polyhedron, 2007. №26. C.543.
4. Никитина Г. В., Певзнер М. С. // ХГС, 1993. № 2. С. 147.
5. Allan F.J., Allan G.G. // Chem. and Ind., 1964. C. 1837.
6. LettauH. HZ. Chem., 1970. № 10 (11). C. 431.
7. Treibs A., DinelliD.//Liebigs Ann. Chem., 1935. № 517. C. 152.
8. Stolberg M.A., Mosher W.A., Wagner-Jauregg Th. // J. Am. Chem. Soc., 1957. № 75. C. 2615.
9. Staab H.A., Lueking M., Duerr F.H. // Chem. Ber., 1962. № 95. C. 1275.
УДК 547.781.1
П.А. Никитина, В.П. Перевалов, И.И. Ткач
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-4#-БЕНЗИМИДАЗОЛ-4-ОНА.
A strategy of the search for the new HIV integrase inhibitors is proposed. Imidazoles, their N-oxides and N-hydroxyimidazoles have been chosen as model compounds for the first stage of the study. A series of substituted 3,5,6,7-tetrahydro-4H-benzimidazoles and their 4,5-dimethylimidazole analogue have been synthesized. Preliminary experiments on studying the chelating effects of these compounds with Mg2+have been carried out.
Предложена и обоснована методология поиска ингибиторов ВИЧ-интегразы. В качестве модельных соединений для первого этапа исследования выбраны имидазолы, их N-оксиды и N-гидроксипроизводные. Синтезирован ряд производных 3,5,6,7-тетрагидро-4Н-бензимидазол-4-она и их 4,5-диметилимидазольные аналоги. Проведены предварительные испытания по изучению комплексообразования этих соединения с ионами магния.
Для существования вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в организме необходимы три фермента: обратная транскриптаза, интеграза и про-теаза. После проникновения вируса в клетку обратная транскриптаза конвертирует вирусную РНК в соответствующую ДНК. После этого интеграза встраивает вирусную ДНК в геном клетки человека, в результате чего клетка начинает синтезировать вирусные белки. Последний фермент - протеаза -обрабатывает белки, делая их пригодными для построения новых вирусных частиц.
До недавнего времени действие препаратов для лечения ВИЧ - инфицированного населения было направлено на ингибирование обратной
С 1Ь 6 X № в химии и химической технологии. Том XXIV. 2010. Nb 5 (110)
транскриптазы и протеазы. Эти препараты являются весьма токсичными, и их требуется принимать в больших дозах. Это связано с тем, что в нормально функционирующем организме человека есть белки, близкие по строению к ингибиторам обратной транскриптазы и протеазы вируса иммунодефицита человека.
Значительно менее токсичными препаратами могут стать ингибиторы интегразы ВИЧ, т.к. в организме человека нет белка-аналога интегразы ВИЧ, и предполагается, что ингибиторы к ней не будут связываться с другими белками человеческого организма, тем самым не нарушая его функционирование.
Разработка ингибиторов ВИЧ - интегразы стала возможной лишь в последнее время после расшифровки строения этого фермента и изучения механизма его действия (2002 - 2009 годы) [1-7].
За рубежом уже разработаны и прошли регистрацию два препарата -ингибитора ВИЧ-интегразы. Эти препараты в клинических испытаниях демонстрируют превосходную антиретровирусную эффективность сами по себе или в комбинированных режимах.
Однако, появление вирусных штаммов, стойких к клинически изученным ингибиторам ВИЧ-интегразы и изменчивая природа ВИЧ-генома требует продолжения работ по поиску новых ингибиторов, чтобы обеспечить терапевтическое преимущество перед вирусом.
По нашему мнению, методология поиска ингибиторов ВИЧ-интегразы должна включать следующие этапы:
- Известно, что в активном центре белка-интегразы (то есть в месте, куда должен «сесть» ингибитор) находятся два иона магния [7]. Поэтому первый этап разработки заключается в поиске молекул небольших размеров (базовая структура), способных образовывать достаточно прочные хелатные связи с ионами магния.
Поскольку в настоящее время не существует силовых полей, т.е. набора потенциалов, описывающих межатомные и межмолекулярные взаимодействия, в рамках которых можно было бы адекватно описать координационные, в том числе хелатные, связи в присутствии растворителя, то данный этап заключается в синтезе модельных соединений и экспериментальной проверке их способности образовывать хелатные связи с ионами магния. Для возможности последующих трансформаций базовая структура должна допускать введение различных заместителей (R1) в максимально возможное число положений.
- Докинг (стыковка) молекул, то есть подбор методами математической химии заместителей R1 в базовой молекуле, наилучшим образом соответствующих «посадочному месту» макромолекулы (конформационное соответствие; невалентные взаимодействия).
- Синтез и биологические испытания разработанных соединений.
В качестве базовой структуры мы выбрали имидазолы, их N-оксиды и 3-гидроксипроизводные, содержащие в положении 4 закреплённую карбоксильную группу (структуры I - III).
9
С Яг в X № в химии и химической технологии. Том XXIV. 2010. №5(110)
(РН2),
(СН2),
(СН2)Г
(III)
Комплексообразование N-океидов и 3-гидроксиимидазолов практически не изучено. Имеются данные об образовании комплексов 14-гидроксиимидазолов с Си(П) и которые были получены взаимодейст-
вием имидазольных лигандов с перхлоратами этих металлов [8].
С целью изучения комплексообразования с ионами синтезированы следующие модельные соединения (1-4): о
ш
2+
нами были
(1)
(3)^
(4) К:
Н;
СН2Р11
Для выяснения влияния карбоксильной группы на комплексообразо-
вание с ионами Мё2+ нами также синтезированы производные (5-8):
(7) К = Н;
СН2РИ
3-Гидрокси-6,6-диметил-2-фенил-3,5,6,7-тетрагидро-4Я-ензимидазол-4-он( 1) и 1 -бензил-6,6-диметил-4-оксо-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-бензо-[<1]имидазол 3-оксид (2) получены конденсацией бензальдегида с 5,5-ди-метилциклогексан-1,2,3-трион 2-оксимом (9) и ацетатом аммония или бен-зиламином, соответственно, в ледяной уксусной кислоте с выходами 23% и 28%. Исходный 5,5-диметилциклогексан-1,2,3-трион 2-оксим (9) был получен нитрозированием 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (10) [9].
№N0,
1-Гидрокси-2-фенил-4,5-диметилимидазол (5) и 1-бензил-2-фенил-4,5-диметилимидазол N-океид (6) были получены аналогично при использо-
С 1Ь 6 X № в химии и химической технологии. Том XXIV. 2010. №5(110)
вании 2,3-бутандион монооксима по методикам, близким к описанным в литературе [10-12].
Табл. Предварительные испытания по изучению комплекссобразования
модельных соединений.
Изменения в спектре УФ Спектр ^-ЯМР в СБзСМ (слабое поле, сигналы алифатических протонов)
вещество вeщecтвo+Mg(C104)2 А, м.д.
(1) АХМАХ= 3 5 нм, изменяется характер спектра 2,63 (в, 2Н, СН2) 2,34 (в, 2Н, СН2) 1,02 (в, 6Н, 2СН3) 2,94 (8, 2Н, СН2) 2,62 (8, 2Н, СН2) 1,20 (8, 6Н, СНз) 0,31 0,29 0,18
(2) изменяется характер спектра 5,16 (в, 2Н, СН2РИ) 2,64 (в, 2Н, СН2) 2,40 (в, 2Н, СН2) 1,08 (в, 6Н, 2СН3) 5,27 (8, 2Н, СН2) 2,81 (8, 2Н, СН2) 2,65 (8, 2Н, СН2) 1,16(8, 6Н, СНз) 0,11 0,17 0,25 0,08
(3) изменяется характер спектра 2,77 (в, 2Н, СН2) 2,39 (в, 2Н, СН2) 1,12(8, 6Н, 2СН3) 2,89 (8, 2Н, СН2) 2,53 (8, 2Н, СН2) 1,15 (8, 6Н, 2СН3) 0,12 0,14 0,03
(4) АХМАХ= 10 нм, изменяется характер спектра 5,26 (в, 2Н, СН2РИ) 2,60 (в, 2Н, СН2) 2,39 (в, 2Н, СН2) 1,07 (в. 6Н, 2СН3) 5,31 (в, 2Н, СНгРЬ) 2,72 (8, 2Н, СН2) 2,56 (8, 2Н, СН2) 1,12(8, 6Н, 2СН3) 0,05 0,12 0,17 0,05
(5) АХмах = 5 нм 2,06 (з, ЗН, СНз) 2,03 (з, ЗН, СНз) 2,06 (8, ЗН, СНз) 2,02 (8, ЗН, СНз) 0,00 0,01
(6) АХМАХ = 6 нм, изменяется характер спектра 5,16 (в, 2Н, СНгРЬ) 2,17(8, ЗН, СНз) 2,11 (8, ЗН, СНз) 5,18 (в, 2Н, СНгРЬ) 2,11 (8, 6Н, 2СН3) 0,02 0,05 0,00
(7) АХМАХ= 12 нм 2,12 (в, 6Н, 2СН3) 2,27 (в, 6Н, 2СН3) 0,15
(8) АХмах= 18 нм 5,19 (в, 2Н, СН2РИ) 2,16(8, ЗН, СНз) 2,03 (8, ЗН, СНз) 5,34 (в, 2Н, СН2РИ) 2,33 (8, ЗН, СНз) 2,11 (8, ЗН, СНз) 0,15 0,17 0,08
Имидазолы (3), (4), (7) и (8) получены восстановлением соответствующих 1-гидрокси- или 1М-оксидов имидазолов трифенилфосфином в уксусной кислоте при температуре кипения.
Взаимодействие полученных соединений с ионами магния изучалось в ацетонитриле по изменению положения сигналов протонов в спектре ПМР и изменению электронных спектров поглощения. В качестве источника ионов магния использовался хорошо растворимый в ацетонитриле перхлорат магния. Спектральные данные приведены в таблице.
9
С lb 6 X U/ в химии и химической технологии. Том XXIV. 2010. Nb 5 (110)
Сдвиги положений сигналов протонов в спектрах ПМР максимальны в случае N-гидроксиимидазола (1) и N-оксида имидазола (2), содержащих карбонильную группу в положении 4. В то же время, изменения положений сигналов протонов в случае N-гидроксиимидазола (5) и N-оксида (6), не содержащих карбонильной группы, практически отсутствуют.
Для имидазолов (3), (4), (7), (8) наблюдались промежуточные величины сдвигов положений сигналов протонов, не зависящие от наличие или отсутствия в соединении карбонильной группы в положении 4.
Библиографические ссылки
1. Nair V. // Rev. Med. Virol., 2002. № 12. С. 179.
2. Агапкина Ю.Ю., Приказчикова Т.А., Смолов М.А., Готтих М.Б. // Успехи биологической химии, 2005. № 45. С. 87.
3. Dayam R, Deng J., Neamati N. // Medicinal Research Reviews, 2006. № 26 (3). C. 271.
4. Nair V., Chi G. // Rev. Med. Virol., 2007. № 17. C. 277.
5. Dayam R., Gundla R., Al-Mawsawi L.Q., Neamati N. // Medicinal Research Reviews, 2008. № 28 (1). C. 118.
6. Evering Т.Н., Markowitz M. // The PRN Notebook, 2008. № 13. С. 1.
7. Hare S., Gupta S.S., Valkov E., Engelman A., Cherepanov P. // Nature, 2010. № 464. C. 232.
8. Abuskhuna S., McCann M., Briody J., Devereux M., Kavanagh K., Kayal N, McKee V. // Polyhedron., 2007. № 26. C. 4573.
9. Liefschitz // Chem. Ber., 1913. № 46. C. 3233.
10. Diels O. // Chem. Ber., 1918. № 51. C. 965.
11. AllanF.J., Allan G.G. //Chem. andlnd., 1964. C. 1837.
12. Lettau, H. //Z. Chem., 1970. № 10 (11). C. 431.
УДК 546.77
Д.А. Шульмин, В.В. Скудин, Н.А. Шамкина
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
ПОЛУЧЕНИЕ ТОНКИХ СЛОЕВ КАРБИДОВ МОЛИБДЕНА НА ПОВЕРХРОСТИ МИКРОФИЛЬТРАЦИОННЫХ МЕМБРАН
Thin films of molybdenum carbides supported on corundum have been prepared by CVD method and temperature-programmed carburization. Influence of carburization condition on composition and structure of carbides have been defined.
Методом химического осаждения из газовой фазы и температурно-программированного карбидирования получены тонкие слои карбидов молибдена на подложках из корунда. Определено влияние некоторых условий карбидирования на состав и структуру образующихся карбидов.
