СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ α,α-ДИФТОРАЗИДОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ПЕРВИЧНЫМИ АМИНАМИ В УСЛОВИЯХ МИКРОВОЛНОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

3. Koldobskii A.B., et. al. "1-bromo-2-trifluoroacetylcyclobuteneses as the novel building blocks for the construction of trifluormethyl substituted heterocycles ". //J. Fluor.Chem .,-2010.-Vol. 131,№ 6.-P.714-718.

4. Koldobskii A.B., et. al. "1-bromo-2-trifluoroacetylcyclobuteneses as the novel building blocks for the construction of trifluormethyl substituted heterocycles ". //J. Fluor.Chem.,-2010.- Vol. 131, № 8.-P.852-855.

5. Koldobskii A.B., et. al. "1-bromo-2-trifluoroacetylcyclobuteneses as the novel building blocks for the construction of trifluormethyl substituted heterocycles ". //J. Fluor.Chem .,-2010.-Vol. 131, № 8.-P.873-878.

6. Hunig, S. , Schaller R. "The Chemistry of Acyl Cyanides". // Angew.Chem. Int.Ed.,-1982.-№21,- P.36-49.

7. Brandsma, L., Vekruijsse N.D. "Simple Procedures for Ethynylmagnesium Bromide, Ethynyltrialkylsilanes and Ethynyltrialkylstannanes". // Synthesis,-1991.- Vol.10,- P.1727-1728.

8. Medvedewa A.S.,et.ol."Synthesis of Trimethylsilylpropynoyl Chloride".// Rus. J. Org. Chem.,-2005.-Vol.41, №10.-P.1463-1466.

9. Zhang C., Ballay C.J., Trudell H.L. "2-Bromoethynyl aryl sulfones as versatile dienophiles: a formal synthesis of epibatidine".// J. Chem. Soc. Perk.Tr.I.,-1999.-№6.-P.675-676.

10. Vilhelmsen M.N., Anderson A.S., Nielsen M.B. "Synthesis of 1-Chloroalkynes from Alkynylsilanes Using Trichloroisocyanurie Asid as Chlorinating Agent". //Synthesis,-2009.№9.- 1469-1472.

УДК 546.8" 18" 161

Д.Р. Раимов, Е.С. Мельникова, А.Г. Поливанова

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ а,а-ДИФТОРАЗИДОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ПЕРВИЧНЫМИ АМИНАМИ В УСЛОВИЯХ МИКРОВОЛНОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ

Синтезированы новые соединения в ряду а,а-дифторазидов, среди которых получены производные бром(дифтор)уксусной кислоты, бром(дифтор)ацетофенонов и пентафтораллилфенилового эфира. Проведены исследования по оптимизации методики синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов из а,а-дифторазидов в условиях микроволнового облучения. В ходе проведенных опытов синтезированы несколько новых 1,5-дизамещённых тетразолов.

Novel compounds have been synthesized in a series of a,a-difluoroazides. Derivatives of bromo(difluoro)acetic acid, bromo(difluoro)acetophenone and pentafluoroallylphenyl ether were obtained. The studies of optimization of microwave-assisted synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles from a,a-difluoroazides have been conducted. Several new 1,5-disubstituted tetrazoles were obtained by these reactions.

В настоящее время синтез новых гетероциклических структур с потенциальной биологической активностью является одним из важнейших направлений в органической химии. Расширение библиотек новых биологически активных соединений определяет постоянное усложнение структур синтезируемых веществ, ввиду чего весьма актуален поиск новых эффективных методов их синтеза. С другой стороны, в области химии биологически активных веществ большое внимание уделяется синтезу аналогов известных биологически активных структур, модифицированных атомами фтора, а также получению синтетических

гетероциклических производных различных классов биогенных веществ.

а,а-Дифторазиды (RCF2N3) - являются стабильными и безопасными соединениями, которые легко получать из фторолефинов или фторгалогенидов [1-3]. Ранее на примере нескольких представителей данного класса было показано, что эти соединения могут быть использованы как реагенты для синтеза четырех типов гетероциклических структур: 1,5-дизамещенных тетразолов, 1,2,3-триазолов, 3-фторизохинолинов и замещенных пиридинов (схема 1) [4-7].

К

Схема 1

Продолжая начатые исследования в области а,а-дифторазидов, мы синтезировали несколько новых представителей данного класса соединений и изучили их некоторые химические свойства.

Синтез производных бром(дифтор)уксусной кислоты общей формулой N3CF2CONRlR2 осуществлялся по уже отработанной методике [3] посредством двухстадийного синтеза, где в качестве исходных соединений использовали коммерчески доступные бром(дифтор)ацетаты (схема 2).

О О

Схема 2

Согласно данной схеме, метил- или этилбром(дифтор)ацетаты амидировали вторичными аминами при комнатной температуре и полученные таким образом бром(дифтор)ацетамиды далее вводили во взаимодействие с азидом натрия при 50 °С, получая целевые азидо(дифтор)ацетамиды с выходом более 70%. В качестве исходных аминов в данном исследовании были выбраны пирролидин, пиперидин и метилпиперазин (табл.1).

С целью расширения ряда новых а,а-дифторазидов в качестве целевых продуктов нами были выбраны соединения принципиально нового строения. В литературе представлены данные о синтезе бром- и хлор(дифтор)ацетофенонов [7-8], причем замещение брома или хлора на азидную группу в подобных структурах ранее описано не было.

Табл.1 Выходы продуктов при синтезе 2-азидо-2,2-дифторацетамидов

т Н—N \ Выход, %

ХР Г О РуР ^ О

Н Л 90 72

Н 6 90 80

HN СН3 ^^ 3 98 75

В данном исследовании нами впервые был реализован синтез азидо(дифтор)ацетофенонов по следующей схеме:

O

R

Br

Mg

аМдВг BrCF2COOEt Толуол

О

СР,Вг

ДМСО

R

СР2Мз

R = Н, 3-СР3, 3-СН3

30-35%

35-40%

Et2O

Схема 3

Полученные по классической методике арилмагнийбромиды вводили во взаимодействие с этилбром(дифтор)ацетатом в толуоле при -70 —75 оС, в результате чего с невысокими выходами были синтезированы соответствующие бром(дифтор)ацетофеноны. Далее в полученных соединениях проводили замещение брома на азидную группу взаимодействием с азидом натрия в диметилсульфоксиде при 50 оС, и в результате целевые азидо(дифтор)ацетофеноны были получены с выходом 35 -40 %. Суммарный выход продуктов при реализации данной схемы составил 10 - 15 %.

С целью увеличения общего выхода целевых а,а-дифторазидов нами проведена оптимизация методики синтеза бром(дифтор)ацетофенонов. В качестве модельного соединения для отработки данной стадии был выбран бромбензол. Кроме этилбром(дифтор)ацетата в качестве исходных соединений использовали также метилбром(дифтор)ацетат и бром(дифтор)уксусную кислоту [9]. В реакции варьировали также температуру, растворитель и соотношение исходных реагентов (схема 4).

О

-Вг

Мд,

Растворитель 1

/-Ч.МдВг

ВгСР2СООР Растворитель 2 1 °С

R — Н.СК, С2Н5

"СР2Вг

Схема 4

Результаты исследования представлены в таблице 2.

Табл. 2. Оптимизация условий синтеза 2-бром-2,2-дифтор-1-фенилэтанона

№ R Растворитель 1 Растворитель 2 t , 0С PhMgBr : BrCF2COOR Выход, %

1 С2Н5 Et2O Толуол -70 - -75 1: 1,2 35

2 СНз Et2O ТГФ -70 - -75 1: 1,2 40

3 СНз Et2O Толуол -70 - -75 1: 1,2 30

4 Н ТГФ ТГФ -10 - -15 1: 1,2 23

5 Н ТГФ ТГФ -10 - -15 3 : 1 30

6 Н Et2O Et2O -10 - -15 3 : 1 45

Таким образом, наибольший выход целевого продукта был получен при использовании в качестве растворителя диэтилового эфира и трехкратного мольного избытка фенилмагнийбромида по отношению к бром(дифтор)уксусной кислоте.

Как показано ранее [1], а,а-дифторазиды можно получать из перфторированных и полифторированных олефинов в виду того, что они проявляют повышенную реакционную способность в реакциях присоединения нуклеофилов. Данная методика включает в себя использование различных спиртов в качестве растворителей, причем авторы рекомендуют использовать высококипящие спирты, что снимает трудности при отгонке целевых азидов от побочных фторированных простых эфиров.

Для синтеза нового а,а-дифторазида по данной схеме был выбран коммерчески доступный пентафтораллилфениловый эфир, в качестве растворителей использовали изопропанол и 1-метокси-2-пропанол (схема 5). Проведение реакции в среде 1-метокси-2-пропанола позволяет достичь более высокого выхода целевого азида, хотя процедура выделения в обоих случаях является достаточно трудоемкой и включает двухкратную перегонку реакционной массы и дальнейшее хроматографическое разделение азида и соответствующего фторированного простого эфира.

F

F

F

№N.3,

50 - 70 0С РОИ

F

F

3

Р = 1Рг 20 %

Р = СИ(СИ3)СИ2ОСИ3 35 %

Схема 5

Наибольший интерес среди химических свойств а,а-дифторазидов представляет их реакция с первичными алифатическими аминами, в ходе которой образуются соответствующие 1,5-дизамещённые тетразолы [5,6] (схема 6).

R2-NИ2

Р2

N.

N // N

О

+

N И

1

Схема 6

Было установлено, что данная реакция протекает в мягких условиях: при комнатной температуре или при кипячении в абсолютном этаноле или тетрагидрофуране. Побочным продуктом является соответствующий амид. Основным недостатком разработанного метода синтеза тетразолов является длительное время протекания реакции (для некоторых азидов свыше 10 часов) и невысокий выход целевого тетразола в случае использования в качестве исходных реагентов стерически затрудненных аминов и аминов с низкой нуклеофильностью.

С целью оптимизации условий синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов нами проведены исследования протекания данной реакции в условиях микроволнового облучения на примере некоторых а,а-дифторазидов (схема 7).

Реакции проводили на приборе СЕМ Discower в закрытых сосудах объемом 10 мл, мощность излучения варьировали в диапазоне 50 - 80 Вт, температуру варьировали в диапазоне Ткип. растворителя - 130 °С, в качестве растворителей использовали абсолютный этанол и тетрагидрофуран.

МзОР2-

N

I

Р.

-Р

+ Р^Н2

1, 0О

о

Р

2

\

Р

2

Р3

I3 N

\

\ |

А // N

N

Растворитель Схема 7

Результаты исследования представлены в таблице 3.

Табл. 3. Синтез 1,5-дизамещенных тетразолов I I Iа,а-дифторазидов в условиях микроволнового

облучения

^ К-2 Rз Растворитель t, °С PMW, Вт т Выход, %

—/ ^-ОИ3 С^С^^Е^ ЕЮН(абс) ^ип. 80 7 ч 28

120 1 ч. 30 мин. 37

ТГФ tкип. 8 ч. 20 мин. 25

120 3 ч. 30 мин. 30

ЕЮН(абс) 140 50 50 мин. 38

ТГФ 140 50 1 ч. 30

-о Et ЕЮН(абс) 130 50 40 мин. 45

-о о МвЭ. ^^ А, ОЕ1 ЕЮН(абс) 130 50 40 мин. 30

т - время протекания реакции

На основании проведенной серии опытов мы установили, что выход целевого тетразола практически не зависит от температуры взаимодействия. При использовании в качестве растворителя абсолютного этанола выход тетразола оказывается несколько выше, чем при использовании тетрагидрофурана. Мощность микроволнового

излучения не оказывает влияния на выход целевого продукта и время взаимодействия.

Наибольшее влияние на скорость протекания реакции оказывает температура нагрева и, соответственно, давление внутри реакционного сосуда. При проведении реакций при температуре до 120 °C (избыточное давление в системе составляет менее 1,3 атм) скорость взаимодействия существенно зависит от используемого растворителя и в абсолютном этаноле оказывается в два раза выше, чем в тетрагидрофуране. При увеличении температуры реакции свыше 130 °C и, соответственно, избыточного давления в системе свыше 1,5 атм время взаимодействия значительно сокращается и практически не зависит от растворителя, в среде которого протекает реакция.

Таким образом, в результате проведенной серии опытов нами установлено, что оптимальным условием для получения тетразолов по представленной выше схеме является проведение реакции в закрытом сосуде при температуре 130 - 140 °C и избыточном давлении выше 1,3 атм. Эта методика позволяет сократить время взаимодействия с 7 - 8 часов до 50 минут, однако практически не сказывается на выходе целевого продукта.

Таким образом, в ходе данного исследования синтезированы новые представители в ряду а,а-дифторазидов, проведена работа по оптимизации методик их синтеза, а также изучены закономерности протекания реакции а,а-дифторазидов с первичными алифатическими аминами в условиях микроволнового облучения.

Библиографический список

1. 2-Hydroperfluoropropyl azide - a versatile reagent for the oxidative fluorination of organic compounds of trivalent phosphorus/ S. A. Lermontov, I. I. Sukhojenko, A. V. Popov, A. N. Pushin, I. V. Martynov, N. S. Zefirov, P. J. Stang..// Heteroatom Chemistry. -1993. -V. 4, - №6. - P. - 579-585.

2. P. 4576752 США p-Substituted polyfluoroethyl compounds.

3. Лермонтов С.А., Поливанова А.Г., Шкавров С.В. Взаимодействие а,а-дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфора и трифенилсурьмой // Журнал общей химии. - 2010. - вып. 8 - С. 1335-1340.

4. Lermontov S. A., Shkavrov S. V., Pushin A. N.. The reaction of а,а-difluoroazides with acetilenic compounds. // J. of Fluorine Chem. - 2000. - V. 105, P. - 141-147.

5. Novel Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles from 1,1-Difluoroazides/ Polivanova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. // Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51 - P. 4205-4207.

6. Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles/ Polivanova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. // Synfacts. - 2010. - V. 10 - P. 1124.

7. Synthesis of nitrogencontaining heterocyclic compounds from alfa,alfa-difluoroazides/ Polivanova A.G., Raimov D.R., Melnikova E.S., Lermontov S.A., Shkavrov S.V. // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, CNCH-2012 abstracts (12.11.2012 - 16.11.2012; Kharkov). - Kharkov, 2012. - P17

8. Takashi Yamazaki, Tsukasa Terajima, Tomoko Kawasaki-Taskasuka. Unusual reactions of Grignard reagents toward fluoroalkylated esters.// Tetrahedron. - 2008.- V.64 - P. 2419.

9. Zai-Ming Qui, Donald J. Burton. Synthesis of a,a-Difluoro-Functionalized Ketone.// J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - P. 5570 - 5578.