СИНТЕЗ НОВЫХ АЦЕТАНИЛИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Д. В. Мережкина 1, С. Ю. Козлов 1, А. Р. Плужникова 1, М. О. Тужикова 1, М. С. Новиков 2, А. А. Озеров 2

Волгоградский государственный медицинский университет, Россия, Научный центр инновационных лекарственных средств; 2 Волгоградский медицинский научный центр, Россия, лаборатория медицинской химии

СИНТЕЗ НОВЫХ АЦЕТАНИЛИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ

УДК 547.856.1

^Алкилирование нуклеиновых оснований и 5-(фениламино)урацила 3,5-диметилхлорацетанилидом легко протекает в среде безводного ДМФА в присутствии карбоната калия при комнатной температуре. В отличие от других использованных субстратов, 5-(фениламино)урацил дает преимущественно ^^3-дизамещенный продукт алкилирования.

Ключевые слова: урацил, тимин, цитозин, аденин, 5-(фениламино)урацил, хлорацетанилид.

D. V. Merezhkina, S. Yu. Kozlov, A. R. Pluzhnikova, M. O. Tuzhikova, M. S. Novikov, A. A. Ozerov

SYNTHESIS OF THE NOVEL ACETANILIDE NUCLEIC ACID BASES DERIVATIVES

N-alkylation of nucleic bases and 5-(phenylamino)uracil with 3,5-dimethylchloroacetanilide readily proceeds in anhydrous DMF medium in the presence of potassium carbonate at room temperature. 5-(Phenylamino)uracil gives predominantly N1,N3-disubstituted alkylation product, unlike other substrates used.

Key words: uracil, thymine, cytosine, adenine, 5-(phenylamino)uracil, chloroacetanilide.

Разнообразные производные (1) хиназо-лин-4(3Н)-она - конденсированной пиримиди-новой гетероциклической системы, имеющие фрагменты ацетанилида в качестве заместителя при атоме азота М3, проявляют, в зависимости от природы последнего, выраженную анти-депрессантную, анксиолитическую [2], ноотроп-ную и противогипоксическую активность [3]. При этом ^(4-метоксифенил)-2-(2-оксохиназолин-3(4Н)-ил)ацетамид (хиназофен) (2) оказывает также мощное церебропротективное действие при

нарушениях мозгового кровообращения [1]. Для этого соединения и разработанной на его основе лекарственной формы недавно в полном объеме были завершены доклинические исследования [5].

В связи с этим представляет значительный интерес получение и исследование ацетани-лидных производных других пиримидиновых соединений, в частности, нуклеиновых оснований и их аналогов, также содержащих пирими-диновые циклы в своей структуре.

O

R

O

(2)

O

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез новых ацетанилидных производных нуклеиновых оснований как потенциальных фармакологически активных веществ.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

1 13

Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-D^ внутренний

стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

3,5-Диметилхлорацетанилид (3). К раствору 20,0 мл (0,160 моль) 3,5-диметиланилина и 15,0 мл (0,186 моль) безводного пиридина в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин при интенсивном перемешивании при температуре 0-5 оС 13,0 мл (0,163 моль) хлора-цетилхлорида.

Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, реакционную массу промывают водой, 5%-м раствором хлористоводородной кислоты, водой, сушат сульфатом магния, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, твердый остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают 24,8 г (78 %) соединения (3) в виде светло-желтого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. - 142-145 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,24 с (6Н, СН3); 4,22 с (2Н, СН2); 6,72 с (1Н, арил); 7,22 с (2Н, арил); 10,11 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 20,99; 43,56; 117,13; 125,33; 137,79; 139,28; 164,42.

Общая методика синтеза ацетанилид-ных производных нуклеиновых оснований (4-8). Суспензию 0,025 моль соответствующего нуклеинового основания и 7,0 г (0,051 моль) тонкоизмельченного карбоната калия в 100 мл безводного ДМФА перемешивают при температуре 80-90 оС в течение 1 ч, охлаждают, добавляют в один прием 5,0 г (0,025 моль) 3,5-диметилхлорацетанилида (3) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл воды, фильтруют, осадок промывают водой, сушат на воздухе и дважды кристаллизуют из смеси этиловый спирт - ДМФА (2 : 1).

№(3,5-Диметилфенил)-2-(2,4-диоксо-3,4-ди-гидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид (4).

Выход - 2,32 г (34 %), Т. пл. - 266-269 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,23 с (6Н, СН3); 4,62 с (2Н, СН2); 5,50 д (1Н, 8 Гц, Н5); 6,71 с (1Н, арил); 7,20 с (2Н, арил); 7,60 д (1Н, 8 Гц, Н6); 10,10 с (1Н, NH); 11,31 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 21,01; 50,10; 100,48; 116,84; 125,01; 137,72; 137,79; 146,64; 151,10; 163,86, 165,45.

№(3,5-Диметилфенил)-2-(5-метил-2,4-дио-ксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид (5). Выход - 2,73 г (38 %). Т. пл. - 241-244 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 1,79 с (3Н, СН3); 2,23 с (6Н, СН3); 4,48 с (2Н, СН2); 6,71 с (1Н, арил); 7,19 с (2Н, арил); 7,45 с (1Н, Н6); 9,94 с (1Н, NH); 11,13 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 11,68; 20,93; 49,93; 108,04; 117,11, 125,02; 137,74; 138,39; 142,26: 151,08; 164,33; 165,53.

№(3,5-Диметилфенил)-2-(4-амино-2-оксо-3,4- пиримидин-1(2Н)-ил)ацетамид (6).

Выход - 2,93 г (43 %), Т. пл. - 301-304 оС. Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,21 с (6Н, СН3); 4,49 с (2Н, СН2); 5,71 д (1Н, 7 Гц, Н5); 6,68 с (1Н, арил); 7,21 с (2Н, арил); 7,53 д (1Н, 7 Гц, Н6); 10,08 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 21,03; 51,52; 93,11; 116,79; 124,79; 137,69; 138,65; 147,09; 156,06; 166,28; 166,35.

№(3,5-Диметилфенил)-2-(6-амино-9Н-пури-н-9-ил)ацетамид (7). Выход - 2,30 г (31 %), Т. пл. -279-282 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,23 с (6Н, СН3); 5,05 с (2Н, СН2); 6,72 с (1Н, арил); 7,20 с (2Н, арил); 7,81 с (1Н, Н8); 8,12 с (1Н, Н2); 10,17 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 20,94; 51,11; 117,16; 125,16; 137,83; 141,84; 144,95; 149,95; 151,82; 154,90; 155,91; 164,34.

^№-Ди(3,5-диметилфенил)-2,2'-[2,4-диоксо-5-(фениламино)пиримидин-1,3(2Н,4Н)-диил]ди-ацетамид (8). Выход - 3,68 г (56 %, считая на взятый 3,5-диметилхлорацетанилид), Т. пл. -276-280 оС.

Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,22 с (6Н, СН3); 2,23 с (6Н, СН3); 4,68 с (4Н, СН2); 6,67-6,73 м (3Н, фенил); 6,86 с (1Н, арил); 6,88 с (1Н, арил); 7,13-7,19 м (2Н, фенил); 7,20 с (2Н, арил); 7,24 с (2Н, арил); 7,82 с (1Н, Н6); 10,14 с (1Н, NH); 10,19 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 21,12; 51,15; 114,48; 115,24; 116,83; 116,88; 118,26; 124,92; 125,11; 128,95; 136,12; 137,81; 137,91; 138,51; 138,65; 146,01; 150,23; 161,00; 162,23; 164,93; 165,49.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что ^алкилирование пиримиди-новых оснований - урацила и тимина алкилиру-ющими агентами со средней реакционной способностью в среде безводного ДМФА в присутствии карбоната калия или иного акцептора галогеноводорода не является региоселективным процессом и приводит к смесям ^-моно- и дизамещенных продуктов с преобладанием первых [4]. Нами обнаружено, что при использовании в качестве алкилирующего агента 3,5-диметил-

хлорацетанилида (3) наблюдаются те же закономерности: реакция приводит к аналогичной смеси с общим выходом 60-70 %, при этом двукратная

перекристаллизация продукта-сырца обеспечивает приемлемый (34-36 %) выход целевых Ы^монозамещенных производных (4 и 5):

О

НЫ

R

Н3С

О

+

С| К2СО3

ДМФА

О

НЫ '

о^Ы

R

В тех же условиях цитозин и аденин селективно алкилируются, соответственно, в положения Ы1 и Ы9, приводя к монозамещенным продуктам (6) и (7) с выходом 43 и 31 % после двукратной перекристаллизации:

Иначе протекает алкилирование 5-(фени-ламино)урацила, в случае которого в указанных условиях реакции был получен Ы1,Ы3-диза-мещенный 5-(фениламино)урацил (8) в качестве единственного продукта:

О

N

6

7

О ^^

Ы О ЫН

О

(8)

Очевидно, подобное течение реакции обусловлено очень низкой растворимостью исходного гетероцикла, имеющего липофильный ароматический фрагмент, в используемом высокопо-

лярном апротонном растворителе, и образующийся первоначально Ы1-монозамещенный продукт, хорошо растворимый в ДМФА, легко подвергается дальнейшему алкилированию уже

3

3

3

3

3

3

в положение Ы . Все синтезированные нами ацетанилидные производные нуклеиновых оснований представляют собой белые или светло-желтые высокоплавкие кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, мало растворимые в 95%-м этиловом спирте, растворимые в ДМФА и ДМСО. Их химическое строение доказано методом ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Вопрос о целесообразности расширения полученного ряда веществ в направлении диверсификации заместителей в ацетани-лидном фрагменте будет решен после первичного фармакологического скрининга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На примере Ы-алкилирования нуклеиновых оснований показана возможность использования хлорацетанилидов в качестве алкилирую-щих агентов в одном из «классических» вариантов получения Ы-замещенных производных

пиримидинового и пуринового ряда. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве фармакологически активных веществ, обладающих психотропным и, возможно, противовирусным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Патент № 2507199 Российская Федерация (2014). - Опубл. 20.02.2014, Бюлл. № 5. - Текст: непосредственный.

2. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Солодунова Е. А. [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 5. -С. 7 - 10. - Текст: непосредственный.

3. Тюренков И. Н., Озеров А. А., Шматова Е. Н. [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 2. -С. 18 - 20. - Текст: непосредственный.

4. Boncel S., Gondela A., Maczka M. [et al.] // Synthesis. - 2011. - Vol. 2011. - P. 603 - 610. - Direct text.

5. Mishchenko E. S., Lazaryan J. S. // Annali d'Italia. -2020. - Vol. 1. - № 5. - P. 23 - 26. - Direct text.