CC BY
25
А. А. Озеров, М. С. Новиков
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
АЛКИЛИРОВАНИЕ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА АНИЛИДАМИ ХЛОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
УДК 547.781
Алкилирование 2-аминобензимидазола анилидами хлоруксусной кислоты в безводном ДМФА при температуре 20-100 °С в присутствии карбоната калия приводит к образованию ^-замещенных производных с выходом 4974 % и незначительных количеств симметричных ^.^-дизамещенных аналогов.
Ключевые слова: 2-аминобензимидазол, хлорацетанилид, Nалкилирование.
A. A. Ozerov, M. S. Novikov
ALKYLATION OF 2-AMINOBENZIMIDAZOLE WITH ANILIDES OF CHLOROACETIC ACID
The alkylation of 2-aminobenzimidazole with anilides of chloroacetic acid in anhydrous DMF at a temperature of 20100 °C in the presence of potassium carbonate leads to the formation of N1-substituted derivatives with the yield of 4974 %, and minor amounts of symmetric N1,N3-disubstituted analogues.
Key words: 2-aminobenzimidazole, chloroacetanilide, N-alkylation.
Замещенные производные бензимидазола демонстрируют уникально широкий спектр биологической активности и по праву относятся к классу так называемых «привилегированных молекул» [5].
Среди конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений, включающих тем или иным способом фрагмент бензимидазола в свою структуру, были выявлены соединения, обладающие выраженной антиоксидантной, антиагрегантной, антиаритмической, спазмолитической, антисекреторной активностью [1], гипогликеми-ческим действием [6].
Синтез таких соединений, как правило, осуществляется путем ^-алкилирования 1-за-мещенных 2-аминобензимидазолов альфа-галогенпроизводными карбонильных соединений (например, альфа-галогенкетонами) с последующей циклизацией и формированием трициклической системы имидазо[1,2-а]бензимидазола [2, 3].
С целью расширения синтетических возможностей получения функционально замещенных производных имидазо[1,2-а]бензимидазола и его предшественников, нами была исследована реакция ^алкилирования 2-аминобензимида-зола различными хлорацетанилидами.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Исследовать реакции ^алкилирования 2-аминобензимидазола хлорацетанилидом и его производными с целью получения новых фар-
макологически активных соединений ряда бензимидазола.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
1 13
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-сС6, внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 (Advanced Chemistry Development, Канада). Спектры УФ регистрировали на спектрофотометре Shimadzu UVmini-1240 в 95%-м этиловом спирте. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).
Анилиды хлоруксусной кислоты (2a-c) были получены путем N-ацилирования триметил-силилпроизводных соответствующих анилинов хлорацетилхлоридом, как это было описано нами ранее [7].
1-(2-Фениламино-2-оксоэтил)-2-аминобен-зимидазол (3а) и 1,3-ди-(2-фениламино-2-оксоэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензи-мидазол-2-имин (4а). Смесь 5,00 г (37,6 ммоль) 2-амино-бензимидазола (1), 6,50 г (38,3 ммоль) хлора-цетанилида (2а) и 10,00 г (72,4 ммоль) безводного тонко измельченного карбоната калия перемешивают в 100 мл безводного ДМФА в течение 24 ч при комнатной температуре, затем в течение 2 ч при температуре 95-100 оС. Горячую реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток охлаждают,
растирают со 100 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и кипятят при интенсивном перемешивании в 500 мл 2%-го раствора хлористоводородной кислоты в течение 5 мин. Горячий раствор фильтруют, охлаждают и нейтрализуют гидроксидом аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из ДМФА и получают 7,38 г (3а) в виде светло-желтого кристаллического вещества, выход 74 %, Т. пл. 265-266 оС (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 4,85 с (2Н, СН2); 6,48 с (2Н, NH2); 6,84 т (1Н, 7,5 Гц, Н5); 6,94 т (1Н, 7,5 Гц, Н6); 7,00-7,10 м (2Н, Н7, фенил); 7,14 д (1Н, 7,5 Гц, Н4); 7,27-7,35 м (2Н, фенил); 7,567,64 м (2Н, фенил) 10,37 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 45,09; 107,42; 114,70; 118,10; 119,06; 120,54; 123,48; 128,89; 134,85; 138,84; 142,87; 155,60; 165,60.
Не растворившийся в хлористоводородной кислоте осадок промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из ДМФА и получают 1,03 г (4а) в виде желтого кристаллического вещества, выход 14 %, Т. пл. 303,5-306,5 оС (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 5,29 с (4Н, СН2); 7,02-7,11 м (2Н, фенил); 7,25-7,37 м (6Н, Н4, Н7, фенил); 7,55-7,64 м (2Н, Н5, Н6); 7,61-7,70 м (4Н, фенил); 9,41 с (1Н, = NH); 10,96 с (2Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 45,88; 110,45; 119,09; 123,73; 123,81; 128,90; 130,06; 138,65; 151,37; 163,57.
Остальные соединения получают аналогично.
1-[2-(4-Метоксифениламино)-2-оксоэтил]-2-аминобензимидазол (3Ь). Белое кристаллическое вещество, выход 59 %, Т. пл. 235-238 оС.
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 3,70 с (3Н, СН3О); 4,81 с (2Н, СН2); 6,58 с (2Н, NH2); 6,82-6,92 м (3Н, Н5 арил); 6,94 т (1Н, 7,5 Гц, Н6); 7,06 д (1Н, 7,6 Гц, Н7); 7,14 д (1Н, 7,6 Гц, Н4); 7,47-7,52 м (2Н, арил); 10,22 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 44,99; 55,16; 107,56; 113,96; 114,47; 118,30; 118,34; 120,60; 120,68; 131,94; 134,60; 155,33; 155,55; 164,97.
1,3-Ди[2-(4-метоксифениламино)-2-оксо-этил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-имин (4Ь). Светло-желтое кристаллическое вещество, выход 18 %, Т. пл. 298-300 оС (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 3,70 с (6Н, СН3О); 5,22 с (4Н, СН2); 6,85-6,93 м (4Н, арил); 7,277,35 м (2Н, Н4, Н7); 7,50-7,61 м (6Н, Н5, Н6, арил); 9,33 с (1Н, = NH); 10,74 с (2Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 45,73; 55,19; 110,46; 113,99; 120,57; 123,79; 130,07; 131,77; 151,33; 155,48; 162,97.
1-[2-(4-Диметиламинофениламино)-2-оксо-этил]-2-аминобензимидазол (3с). Светло-желтое кристаллическое вещество, выход 49 %, Т. пл. 268,5-270 оС (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,82 с (6Н, СН3); 4,78 с (2Н, СН2); 6,44 с (2Н, NH2); 6,65-6,72 м (2Н, арил); 6,84 т (1Н, 7,5 Гц, Н5); 6,93 т (1Н, 7,5 Гц, Н6); 7,03 д (1Н, 7,6 Гц, Н7); 7,13 д (1Н, 7,6 Гц, Н4); 7,387,44 м (2Н, арил); 10,06 с (1Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 40,47; 45,05; 107,40; 112,67; 114,69; 118,06; 120,50; 120,61; 128,57; 134,83; 142,89; 147,16; 155,60; 174,68.
1,3-Ди[2-(4-диметиламинофениламино)-2-оксоэтил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-имин (4с). Желтое кристаллическое вещество, выход 16 %, Т. пл. 294-296 оС (разл.).
Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,84 с (12Н, СН3); 4,63 с (4Н, СН2); 6,65-6,72 м (4Н, арил); 6,876,94 м (4Н, Н4, Н5, Н6, Н7); 7,38-7,44 м (4Н, арил); 9,97 с (1Н, =NH); 10,82 с (2Н, NH).
Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 40,41; 44,37; 106,36; 112,59; 120,00; 120,50; 128,54; 132,09; 147,09; 153,63; 165,02.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Алкилирование 2-аминобензимидазола (1) анилидами хлоруксусной кислоты (2а-с) легко протекает, как и в случае других азотсодержащих гетероциклов (пиримидина [4], хиназолина [8]), в среде безводного ДМФА в присутствии карбоната калия в интервале температур 20100 оС и с удовлетворительным выходом (4974 % после очистки) приводит к целевым продуктам ^-монозмещения (3а-с). Несмотря на использование строго эквимолярных количеств субстрата (1) и алкилирующего агента (2а-с) наблюдается образование заметных количеств (14-18 %) побочных продуктов ^^3-дизаме-щения (4а-с), формирующих гетероциклическую систему 1,3-дигидро-2Н-бензими-дазол-2-имина (схема).
Полученные продукты моно- (3а-с) и диза-мещения (4а-с) существенное отличаются друг от друга по химическим и физико-химическим свойствам. Монозамещенные производные 2-аминобензимидазола (3а-с) сохраняют достаточно высокую основность, умеренно растворимы в водных растворах минеральных кислот, лучше растворимы в ДМФА и ледяной уксусной кислоте, что позволяет легко отделять их от ди-замещенных продуктов (4а-с). Продукты диза-мещения (4а-с) практически не растворимы в разбавленных минеральных кислотах и имеют температуру плавления, в среднем на 35-40 оС выше по сравнению с монозамещенными аналогами (3а-с).
2а-С
DMF
3а-с
4а-с
1
где: R = Н (2-4а), СНзО (2-4Ь) или (CHз)2N (2-4с)
Схема. Алкилирование 2-аминобензимидазола анилидами хлоруксусной кислоты
Отличия в электронных и колебательных спектрах моно- и дизамещенных производных 2-аминобензимидазола крайне незначительные. В частности, в спектре УФ монозамещен-ного соединения (3с) наблюдаются два максимума поглощения при 207 и 280 нм с коротким плечом при 249 нм. В спектре дизамещенного соединения (4с) максимумы поглощения соответствуют длинам волн 203 и 280 нм, однако плечо отсутствует.
Наиболее информативными в плане подтверждения химического строения полученных веществ являются спектры ЯМР 1Н (в области 6,8-7,6 м. д., где проявляются сигналы ароматических протонов бензимидазольного фрагмента) и ЯМР 13С, хорошо отражающих симметричное строение дизамещенных продуктов (4а-с).
Важно отметить, что ни в процессе синтеза, ни в процессе выделения, включающем кратковременное кипячение в хлористоводородной кислоте, монозамещенные продукты (3а-с) не давали продуктов дальнейшей циклизации, предположительно имеющих структуру 2-фениламинопроизводных имидазо[1,2-а]бенз-имидазола.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Алкилирование 2-аминобензимидазола анилидами хлоруксусной кислоты в полярной среде в присутствии основания преимущественно протекает как ^-монозамещение и сопровождается образованием побочных симметричных ^-дизамещенных продуктов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимова В. А. [и др.] // Хим.-фарм. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 26-32. журн. -
2. Анисимова В. А. [и др.] // Хим.-фарм. 2010. - Т. 44, № 5. - С. 9-12. журн. -
3. Анисимова В. А. [и др.] // Хим.-фарм. 2010. - Т. 44, № 7. - С. 7-13. журн. -
4. Бабков Д. А. [и др.] // Айа Naturae. - 2015. - Т. 7,
№ 4. - С. 155-158.
5. Спасов А. А. [и др.] // Хим.-фарм. журн. Т. 33, № 5. - С. 6-17. - 1999. -
6. Спасов А. А. [и др.]. // Вестн. РАМН. -Т. 68, № 2. - С. 43-49. - 2013. -
7. Тюренков И. Н. [и др.] // Хим.-фарм. 2013. - Т. 47, № 5. - С. 7-10. журн. -
8. Тюренков И. Н. [и др.] // Хим.-фарм. 2015. - Т. 49, № 2. - С. 18-20. журн. -
