CC BY
17
62 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
экспериментальных мышей в опытных группах не зафик- новых лигандов ASGP-R с использованием современных сировано. Потери в массе тела отсутствовали. По данным и эффективных методов синтеза. патолого-анатомического вскрытия не удалось обнаружить Цель исследования. Синтез нового тривалентного видимых изменений в печени, селезенке, почках, сердце, лиганда на основе трис(гидроксиметил)аминометана легких, надпочечниках. Статистически значимых откло- и N-ацетилгалактозамина с использованием методов и под-нений в массе внутренних органов после применения ис- ходов клик-химии. следуемых образцов препаратов в дозах 0,4; 0,2 и 0,1 мг Материалы и методы. Структура лиганда установлена не зафиксировано. В группах X, XI, XII при применении методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии. исследуемых образцов препарата в дозах 0,4 и 0,2 мг через Спектры ЯМР 'Н и 13С регистрировали на приборе Broker 12 ч — двигательная активность и реакция на внешние раз- DPX-300 и Agilent 400 MR. Масс-спектры высокого разре-дражители были резко снижены. Еще через 12 ч была за- шения регистрировали на приборе Thermo Scientific фиксирована смерть экспериментальных мышей групп X, Orbitrap Elite методом электрораспылительной ионизации XI, XII. По данным патолого-анатомического вскрытия (ESI). обнаружились: некротические изменения печени, что мо- Результаты. В настоящей работе была предложена жет указывать на гепатотоксичность препарата при вну- оптимизированная схема синтеза перспективного лиган-трибрюшинном введении. да ASGP-R, включающая 6 стадий и 3 основных этапа. Заключение. На основании полученных данных можно Первоначально осуществили постановку Вос-защиты говорить о том, что образцы исследуемых препаратов № 1 аминогруппы трис (гидроксиметил) аминометана, что бы-и 2 не оказывают токсического влияния на организм экс- ло необходимо для селективного проведения этерифика-периментальных мышей при подкожном и внутрибрю- ции гидроксильных групп без участия -NH2 в качестве шинном введении. При введении исследуемого препарата конкурирующего нуклеофила. Далее методом карбоди-№ 3 подкожно также токсических влияний не отмечалось, имидной этерификации был получен предшественник однако при внутрибрюшинном введении все эксперимен- лиганда — сложный эфир ^Вос-трис(гидроксиметил) тальные животные исследуемых групп погибли. Таким аминометана и 5-гексиновой кислоты. Взаимодействием образом, данные пилотного исследования следует расце- пентаацетата P-D-галактозамина с TMSN3 в присутствии нивать как положительный результат и использовать их FeCl3 с последующим снятием ацетоксильных групп с по-в дальнейшем исследовании локального воздействия пре- мощью MeONa в MeOH был получен ^ацетил-1-азидо-парата на опухолевые клетки. P-D-галактозамин, который далее ввели в реакцию 1, 3-ди-Работа проведена в рамках гранта РФФИ полярного азид-алкинового циклоприсоединения с синтези-№ 15-29-й4-847ОФИ_М. рованным ранее сложным эфиром. Взаимодействие ази- догруппы углевода с терминальными тройными связями Г.С. Решитько1, Д.О. Шкиль1, Э.Ю. Ямансаров1, линкера в условиях катализа йодида меди (I) (метод клик-И.В. Салтыкова1, Е.В. Дейнека2, Е.К. Белоглазкина1, химии) позволило селективно осуществить синтез целевого Н.В. Зык1, А.Г. Мажуга1-3-4 лиганда. СИНТЕЗ НОВОГО ТРИВАЛЕНТНОГО ЛИГАНДА Заключение. В результате проделанной работы на ос-ASGP-РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ новании оригинальной схемы синтеза получен перспек-N-АЦЕТИЛГАЛАКТОЗАМИНА тивный тканеспецифический тривалентный лиганд ASGP-R. 1МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; При его создании использован новый тип сочленения угле-2Московский физико-технический институт водных остатков с разветвленной ТРИС-платформой через (государственный университет), Москва, Россия; ароматические 1,2,3-триазольные циклы. Ранее нами было 3НИТУ«МИСиС», Москва, Россия; показано, что для лигандов близких структурных типов 4РХТУим. Д.И. Менделеева, Москва, Россия наблюдается высокая способность к взаимодействию Введение. Среди всех злокачественных опухолей чело- с ASGP-R (Kd 7,6 х 10-10). Полученное соединение пред-века гепатоклеточная карцинома (ГКК) является одной ставляет большой интерес для дальнейшего тестирования из наиболее распространенных. Ее развитие связано в пер- биологических свойств in vitro и in vivo. вую очередь с гепатоцитами, которые экспрессируют Работа выполнена при поддержке РНФ, на своей поверхности специфический белок — асиалогли- гранты Шо 17-74-10204 и № 17-74-30012. копротеиновый рецептор (ASGP-R), участвующий в процессах метаболизма и способный к селективному распознаванию остатков моносахаридов. Для адресной доставки противоопухолевых препаратов в гепатоциты наиболее перспективным считается метод создания низкомолекулярных конъюгатов ASGP-R, для которых разработаны многочисленные мультивалентные лиганды с терминальными остатками моносахаридов. Однако многостадий-ность и высокая стоимость полного синтеза не позволяет использовать их в полной мере в лечебной практике социально значимых заболеваний. В связи с этим актуальной научной проблемой является разработка и получение
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
