CC BY
10
УДК 547.39
Фоменков Д.И., Радулов П.С., Белякова Ю.Ю., Ярёменко И.А., Терентьев А.О.
СИНТЕЗ МОСТИКОВЫХ 1,2,4,5-ТЕТРАОКСАНОВ В ГЕТЕРОГЕННЫХ УСЛОВИЯХ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Фоменков Дмитрий Игоревич, студент 5 курса Высшего химического колледжа РАН;
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия, e-mail: cpl.fom@gmail.com;
Радулов Петр Сергеевич, аспирант 4-го года, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Белякова Юлия Юрьевна, аспирант 2-го года, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Ярёменко Иван Андреевич, к.х.н., с.н.с. Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Терентьев Александр Олегович, д.х.н., член-корр. РАН, профессор РАН, заведующий лабораторией института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991, Ленинский просп., 47, Москва, Россия
Разработан простой метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из дикетонов в гетерогенных условиях с использованием дешевой ионообменной смолы Lewatit MonoPlus SP112H в качестве катализатора. Ключевые слова: пероксиды, тетраоксаны, гетерогенный катализ, карбонильное соединение, пероксидирование, ионообменная смола, противораковая активность.
SYNTHESIS OF BRIDGES 1,2,4,5-TETRAOXANES UNDER HETEROGENEOUS CONDITIONS AND STUDY OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY
Fomenkov Dmitriy Igorevich, Radulov Peter Sergeevich, Belyakova Yulia Yur'evna, Yaremenko Ivan Andreevich, Terent'ev Alexander Olegovich
N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 119991, Leninsky prosp., 47, Moscow, Russia
A simple method of synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from diketones under heterogeneous conditions using cheapion exchange resin Lewatit MonoPlus SP112H as a catalyst was developed.
Keywords: peroxides, tetraoxanes, heterogeneous catalysis, carbonyl compound, peroxidation, ion exchange resin, anticancer activity.
В настоящее время в промышленности производится огромное количество пероксидов для использования в качестве инициаторов радикальной полимеризации ненасыщенных соединений, для сшивания полимерных цепей [1-3]. Открытие артемизинина в 1972 году вызвало огромный интерес ученых по всему миру к органическим пероксидам [4]. Было обнаружено множество биологически активных пероксидов с широким спектром активностей: противомалярийной, антигельминтной, фунгицидной, противоопухолевой, и другими видами биологического действия. Одним из перспективных классов пероксидов являются 1,2,4,5-тетраоксаны [4-13].
Ранее мостиковые 1,2,4,5 -тетраоксаны были синтезированы с использованием 30% водного раствора H2O2 и H2SO4 [14], 30% водного раствора H2O2 и HCl [15], или H2O2 в системах Et2O - PMA [8, 16]. В настоящем исследовании был разработан простой метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из дикетонов в гетерогенных условиях с использованием дешевой и доступной ионообменной смолы Lewatit MonoPlus SP112H в качестве катализатора (схема 1) [17].
O O 35% водН' H2O2 R3
иоНообменная смола 0^,0
' .0
r1^--"w--r3 phMe, 20-25°C, 24 ч 0 r2 59-91% R
R2
R1 = Me, Ad; R2, = H, Ad, "-Bu, ^-Hex; R3 = Me, Et
Схема 1. Гетерогенный синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов
Мостиковые тетраоксаны были получены с высоким выходом, несмотря на возможность разложения пероксида в гетерогенных условиях [18, 19]. Синтезированные пероксиды обладают цитотоксичностью in vitro в отношении линии клеток рака шейки матки HeLa, которая в некоторых случаях была выше, чем у цисплатина, артесуната и дигидроартемизинина.
Селективный и мягкий метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов основан на катализируемой ионообменной смолой реакции Р-дикетонов с использованием 35% водного раствора пероксида водорода. Оптимизацию условий реакции для синтеза тетраоксанов проводили на примере 3-(1-адамантил) -2,4-пентандиона 1a. Мы исследовали влияние типа и количества ионообменной смолы, природу растворителя, количество водного раствора пероксида водорода на выход тетраоксана 2a (схема 2).
O O
35% водн. H2O2 Me ионообменная смола
растворитель 20-25°C, 24 ч
Схема 2. Синтез тетраоксана 2a с использованием ионообменной смолы
Большинство экспериментов по оптимизации синтеза тетраоксана 2a проводились в присутствии ионообменной смолы MP SP112H в качестве катализатора при 20-25 ° C в течение 24 ч. MP SP112H является сильнокислотной макропористой ионообменной смолой с функциональной группой сульфоновой кислоты на основе сополимера стирол-дивинилбензол [20].
На основании результатов оптимизации можно сделать вывод, что 5-кратный молярный избыток H2O2, 2.0 г MP SP112H / 1 ммоль дикетона и толуол в качестве растворителя являются ключевыми параметрами для синтеза тетраоксана 2a с хорошим выходом. В наилучших условиях был синтезирован ряд структурно связанных пероксидов. Все тетраоксаны были выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с хорошими или высокими выходами. Структуры пероксидов были подтверждены данными ЯМР спектроскопии и элементного анализа.
Все соединения показали высокую цитотоксичность с IC50 в диапазоне от 0,18 до 4,27 мкМ против клеточной линии HeLa. Следует подчеркнуть, что цитотоксическая активность пероксидов сопоставима, а в некоторых случаях даже выше, чем у полусинтетических пероксидов на основе артемизинина (артесунат и
дигидроартемизинин) и цисплатина [13, 21, 22].
В заключение, был разработан эффективный метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов в гетерогенных условиях с использованием доступной ионообменной смолы. Мостиковые тетраоксаны были получены с хорошим или высоким выходом (59-91%), несмотря на возможность разложения пероксида на гетерогенной поверхности.
Сильнокислотная макропористая ионообменная смола с функциональной группой сульфоновой кислоты на основе стирол-дивинилбензольного сополимера Lewatit® MonoPlus SP112H является наиболее успешным катализатором для пероксидирования ß-дикетонов. Было показано, что синтезированные мостиковые 1,2,4,5 -тетраоксаны обладают высокой цитотоксичностью в отношении линии клеток рака шейки матки HeLa. Цитотоксическое действие тестируемых пероксидов в некоторых случаях было выше, чем у противоопухолевых агентов: цисплатина, артесуната и дигидроартемизинина.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ (проект № 18-53-15010).
Список литературы
1. Handbook of free radical initiators. / Denisov E. T., Denisova T. G., Pokidova T. S.: John Wiley & Sons, 2005.
2. Moad G., Solomon D. H. The Chemestry of Radical Polymerization, second fully revised edition // Book The Chemestry of Radical Polymerization, second fully revised edition / EditorElsevier Science, 2006.
3. Ray P. Polymer Cross-Linkling // Encyclopedia of Polymer Science and Technology. - 2002.
4. Tu Y. Artemisinin-A Gift from Traditional Chinese Medicine to the World (Nobel Lecture). // Angew Chem Int Ed Engl. - 2016. - V. 55., № 35. - P. 10210-26.
5. Kumar N., Khan S. I., Beena, Rajalakshmi G., Kumaradhas P., Rawat D. S. Synthesis, antimalarial activity and cytotoxicity of substituted 3,6-diphenyl-[1,2,4,5]tetraoxanes. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 17., № 15. - P. 5632-5638.
6. Vil' V. A., Yaremenko I. A., Ilovaisky A. I., Terent'ev A. O. Peroxides with Anthelmintic, Antiprotozoal, Fungicidal and Antiviral Bioactivity: Properties, Synthesis and Reactions // Molecules. - 2017. - V. 22, № 11 -P. 1881-1919.
7. Pollack Y., Segal R., Golenser J. The Effect of Ascaridole on the Invitro Development of Plasmodium-Falciparum // Parasitology Research.
- 1990. - V. 76, № 7. - P. 570-572.
8. Yaremenko I. A., Radulov P. S., Belyakova Y. Y., Demina A. A., Fomenkov D. I., Barsukov D. V., Subbotina I. R., Fleury F., Terent'ev A. Catalyst development for the synthesis of ozonides and tetraoxanes under heterogeneous conditions. Disclosure of an unprecedented class of fungicides for agricultural application // Chemistry - A European Journal. - 2019. - V. n/a, № n/a.
9. Yaremenko I. A., Syroeshkin M. A., Levitsky D. O., Fleury F., Terent'ev A. O. Cyclic peroxides as promising anticancer agents: in vitro cytotoxicity study of synthetic ozonides and tetraoxanes on human prostate cancer cell lines // Medicinal Chemistry Research. - 2016. - V. 26, № 1. - P. 170-179.
10. Coghi P., Yaremenko I. A., Prommana P., Radulov P. S., Syroeshkin M. A., Wu Y. J., Gao J. Y., Gordillo F. M., Mok S., Wong V. K. W., Uthaipibull C., Terent'ev A. O. Novel Peroxides as Promising Anticancer Agents with Unexpected Depressed Antimalarial Activity // ChemMedChem.
- 2018. - V.13, №9. - P.902-908.
11. Cusati R. C., Barbosa L. C. A., Maltha C. R. A., Demuner A. J., Oliveros-Bastidas A., Silva A. A. Tetraoxanes as a new class of efficient herbicides comparable with commercial products // Pest Management Science. - 2015. - V. 71, № 7. - P. 1037-1048.
12. Reiter C., Frohlich T., Gruber L., Hutterer C., Marschall M., Voigtlander C., Friedrich O., Kappes B., Efferth T., Tsogoeva S. B. Highly potent
artemisinin-derived dimers and trimers: Synthesis and evaluation of their antimalarial, antileukemia and antiviral activities // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 23, № 17. - P. 5452-5458.
13. Chen H. H., Zhou H. J., Fan X. Inhibition of human cancer cell line growth and human umbilical vein endothelial cell angiogenesis by artemisinin derivatives in vitro // Pharmacol. Res. - 2003. - V. 48, № 3. - P. 231-236.
14. Terent'ev A. O., Borisov D. A., Chernyshev V. V., Nikishin G. I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to Diketones // Journal of Organic Chemistry. - 2009. - V. 74, № 9. - P. 3335-3340.
15. Klapotke T. M., Stiasny B., Stierstorfer J., Winter C. H. Energetic Organic Peroxides - Synthesis and Characterization of 1,4-Dimethyl-2,3,5,6-tetraoxabicyclo[2.2.1]heptanes // European Journal of Organic Chemistry. - 2015. - № 28. - P. 62376242.
16. Terent'ev A. O., Yaremenko I. A., Vil' V. A., Moiseev I. K., Kon'kov S. A., Dembitsky V. M., Levitsky D. O., Nikishin G. I. Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from beta-diketones and hydrogen peroxide // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2013. - V. 11, № 16. -P. 2613-2623.
17. Vil' V. A., Yaremenko I. A., Fomenkov D. I., Levitsky D. O., Fleury F., A.O. Terent'ev. Ion
exchange resin-catalyzed synthesis of bridged tetraoxanes possessing in vitro cytotoxicity against HeLa cancer cells // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2020. - V. 56, № 6.
18. Bianchi G., Mazza F., Mussini T. Catalytic decomposition of acid hydrogen peroxide solutions on platinum, iridium, palladium and gold surfaces // Electrochimica Acta. - 1962. - V. 7, № 4. - P. 457-473.
19. . Chaltykyan M. T., Lazarev E. G., Aliev R. K., Gazaryan K. G., Garibyan T. A., Nalbandyan A. B., Gencheva L., Kotsev N. K., Shopov D. M. Decomposition of Di-Tert-Butyl Peroxide on the Surface of Kcl/Sio2 // Kinet. Catal. - 1988. - V. 29, № 4. - P. 862-864.
20. Lanxess. LEWATIT® MonoPlus SP 112 H Product information. - 2020. - URL: https://www.lenntech.com/Data-sheets/Lewatit-MonoPlus-SP-112-H-L.pdf (дата обращения: 13.Feb.2020.2020).
21. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H., Kanamori Y., Shimada M., Takahashi M., Terakawa N. Cisplatin-resistant HeLa cells are resistant to apoptosis via p53-dependent and -independent pathways // Jpn J Cancer Res. - 1999. - V. 90, № 12. - P. 1373-9.
22. Xie L., Zhai X., Ren L., Meng H., Liu C., Zhu W., Zhao Y. Design, synthesis and antitumor activity of novel artemisinin derivatives using hybrid approach // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2011. - V. 59, № 8. - P. 984-90.
