CC BY
44
УДК 542.943.5 + 547.475.124
Г. Ю. Ишмуратов, А. Х. Шаяхметова, М.П. Яковлева, Р.Ф. Талипов*
Синтез метил (_К)-3-гидрокси- и 3-ацетоксинонаноатов -производных микрокомпонента плазмы крови человека
Институт органической химии УНЦ РАН 450054, Уфа, проспект Октября, 71; факс (347 2) 35 6066; e-mail: [email protected] *Башкирский государственный университет 450074, Уфа, ул. Фрунзе, 32; факс: (347 2) 72 3229; е-mail: [email protected]
Разработаны новые подходы к синтезу метил (Л)-3-гидрокси- и 3-ацетоксинонаноатов — производных микрокомпонента плазмы крови человека — базирующиеся на озонолитическом расщеплении олефиновых производных рицинолевой кислоты с использованием на стадии восстановления пере-кисных продуктов озонолиза солянокислого гид-роксиламина.
Ключевые слова: (Л)-З-гидрокси- и 3-ацеток-синонаноаты, производные рицинолевой кислоты, солянокислый гидроксиламин, озонолиз, восстановление.
Известно 1, что во фракции карбоновых кислот плазмы крови человека присутствуют 2- и 3-гидроксикислоты, в частности, 3-гидро-ксинонановая кислота, причем для ее производного — метил (Л)-3-ацетоксинонаноата (1) — описан четырехстадийный синтез, базирующийся на озонолитическом превращении коммерческого касторового масла с использованием диметилсульфида на стадии восстановления
2
перекисных продуктов озонолиза 2.
Нами разработаны новые подходы к синтезу производных 3-гидроксинонановой кислоты — метил (Л)-3-ацетокси-(1) и 3-гидрокси-(2)-нонаноатов, которые также основаны на озонолитической трансформации производных рицинолевой кислоты (3a), (3Ь), (4), однако при этом в качестве восстановителя перокси-дов применен солянокислый гидроксиламин.
Сведения об использовании солянокислого гидроксиламина для этих целей ограничены несколькими примерами, причем все они описывают проведение реакции в растворе метанола и, в зависимости от природы субстратов, отмечают образование альдегидов 3, альдокси-ма 4 5 и сложного метилового эфира 6. Логично предположить, что при действии солянокислого гидроксиламина на продукты озонолиза в метаноле вначале образуются альдегиды, которые затем превращаются в альдоксимы, рас-
щепляющиеся по Бекману в соответствующие нитрилы, нитрильная группа которых переводится в карбоксиметильную с образованием метиловых эфиров.
Так, окисление касторового масла 3a (содержание рицинолевой кислоты ~85%) и его ацетата 3Ь 3-х мольным количеством озона при 0о в метаноле с последующей обработкой солянокислым гидроксиламином (0о, 0.5 ч; кипячение, 10 ч) приводит к смесям (1.6:4.9:1 и 1:4.6:2.4) целевого гидроксиэфира 2, С-9 диэфира (5) и его мононитрильного производного (6) соответственно.
Окисление эквимольным количеством озона гомоаллильного спирта 4, доступного из касторового масла 3a 7, после обработки солянокислым гидроксиламином привело к смеси (1:1:1.6) того же гидроксиэфира 2, нитрила (7) и метилового эфира (8) нонановой кислоты. При идентификации полученных соединений использовали ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрический анализ в сочетании с хро-матографическим методом разделения компонентов.
Интересные результаты получены при осуществлении озонолиза касторового масла 3а в хлористом метилене. Установлено, что последовательная обработка реакционной массы солянокислым гидроксиламином (кипячение, 10 ч) и метанолом в присутствии у-ТвОН (кипячение, 6 ч) приводит к единственному низкомолекулярному продукту — гидрокси-ацеталю (10). Это свидетельствует о том, что солянокислый гидроксиламин выполняет лишь роль восстановителя наиболее вероятно образующихся в этих условиях озонидов до предшественника соединения 10 — (Л)-3-гид-роксинонаналя (9). В свою очередь, образующийся ацеталь 10 известным методом 2 может быть (в две стадии) переведен в другой целевой продукт — 1.
Дата поступления 09.03.07
-OR —OR —OR
3a,b
1. O3 / MeOH
2. NH2OH HCl MeOH
1. O3 / CH2Cl2
2. NH2OH HCl CH2Cl2
Me(CH2)5
Me(CH2)5'
OH
CO2Me + MeO2C(CH2)7CO2Me + NC(CH2)7CO2Me
OH
O
OH
MeOH
TsOH Me(CH2)5
CH(OMe)2 [ 2 ] :
OAc
Me(CH2)5
CO2Me
10
2
5
6
9
1
OH
3a 1 J > Me(CH2>5— (CH2)7Me -3->■ 2 + Me^^CN + Me(CH2)7CO2Me
2. NH2OH HCl
MeOH
7 8
4
R =
OH
Me(CH2)5
O
4CH2>7C-O
( 3a ) ;
OAc
Me(CH2)5
O II
4(CH2>7C-O
( 3b > .
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР получены на спектрометре «BRUKER AMX-300» (рабочая частота 300.13 МГц для и 75.47 МГц для 13С) в CDCl3 и ацетоне-dg относительно ТМС. ИК-спектры записаны на приборе «Specord M-82» в тонком слое. Хроматографический анализ проведен на хроматографе GC-9A «Shimadzu» (кварцевая капиллярная колонка длиной 25 м, неподвижная фаза — 0V-101, рабочая температура 80—260 оС). Масс-спектры записаны на системе хроматограф — масс-спектрометр — ЭВМ: хроматограф НР 5890 с масс-селективным детектором НР 5972А, хроматографическая колонка НР 5MS 25 м х 0.25 мм, температурный режим колонки 40 оС, изотерма 5 мин, нагрев 8 оС/мин до 250 оС, температура инжектора 260 оС, сканирование масс-спектров 1 сек/спектр 28—300 а.е.м. Оптическое вращение измерено на поляриметре «Perkin-Elmer-241-MC». ТСХ контроль проводился на Si02 марки Sorbfil (Россия). Для колоночной хроматографии использован Si02 (70-230) марки «Lancaster» (England). Производительность озонатора — 40 ммоль О3/ч.
Общая методика озонолиза олефинов 3а, 3b, 4. Через раствор 10.0 ммоль олефина в 50 мл абс. MeOH при 0о барботировали озоно-кисло-родную смесь из расчета 1 моль О3 на 1 моль двойной связи. Реакционную смесь продували аргоном, затем при перемешивании при 0о прибавляли за 0.5 ч 2.4 г (35.0 ммоль) NH20H^HCl на одну двойную связь. Реакционную смесь кипятили до исчезновения пере-
кисей (10 ч), затем упаривали, разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали Н20, органический слой сушили №2Б04 и упаривали.
При озонолизе касторового масла 3а получили 10.1 г продукта, содержащего, по данным ГЖХ, метиловый эфир (^)-З-гидроксино-нановой кислоты 2, диметиловый эфир нонан-диовой кислоты 5 и метиловый эфир 8-цианок-тановой кислоты 6 в соотношении 1.6 : 4.9 : 1.
При озонолизе ацетата касторового масла 3Ь получили 9.2 г продукта, содержащего, по данным ГЖХ, метиловый эфир (^)-З-гид-роксинонановой кислоты 2, диметиловый эфир нонандиовой кислоты 5 и метиловый эфир 8-цианоктановой кислоты 6 в соотношении 1 : 4.6 : 2.4.
При озонолизе (Я)-октадец-9£-ен-7-ола 4 получили 2.6 г продукта, содержащего, по данным ГЖХ, метиловый эфир (Ю-З-гид-роксинонановой кислоты 2, нонаннитрил 6 и метиловый эфир нонановой кислоты 7 в соотношении 1:1:1.6.
Метиловый эфир (Я)-З-гидроксинонано-вой кислоты (2). —198.7 (с 0.08,
СН2С12). ИК-спектр (КВг, V, см-1): 3420 (ОН), 1740 (С=О), 1140 (С-О). Спектр ПМР (аце-тон^, 5, м.д., J/Гц): 0.93 (ЗН, т, 31 = 7.0, Н-9), 1.35 (8Н, м, Н-5-Н-8), 1.52 (2Н, м, Н-4), 2.41 (1Н, дд, 21 = 15.1, 31 = 8.1, На-2); 2.50 (1Н, дд, 21 = 15.1, 31 = 4.8, Н6-2), 3.67 (ЗН, с, С02СН3), 3.98-4.03 (1Н, м, Н-3). Спектр ЯМР 1ЗС (ацетон-а6): 13.32 (к, С-9), 22.24 (т, С-8), 25.21 (т, С-5), 28.97 (т, С-6), 31.56 (т, С-7), 36.90 (т, С-4), 41.96 (т, С-2), 50.50 (к, С02СНЗ), 67.54 (д, С-3), 171.89 (с, С-1).
Масс-спектр, m/z (1отн , %): 188 (0.3) [М]+, 170 (1), 139 (8), 138 (8), 111 (0.6), 115 (1), 113 (8), 103 (100), 97 (8), 96 (10), 87 (8), 74 (100), 59 (8), 45 (7), 31 (10).
Метиловый эфир 8-цианоктановой кислоты (6). ИК-спектр (KBr, v, см-1): 2220 (C=N), 1745 (С=О). Спектр ПМР (ацетон-С6, 8, м.д., J/Гц): 1.35 (6H, м, H-4-H-6), 1.40-1.50 (2H, м, H-7), 1.55-1.65 (2H, м, H-3), 2.30 (2H, т, 3J = 7.2, H-2), 2.46 (2H, т, 3J = 7.0, H-8), 3.61 (3H, с, CO2CH3). Спектр ЯМР 13C (ацетон-С6): 16.04 (т, С-8), 24.47 (т, С-3), 25.08 (т, С-7), 28.57 (т, С-4-С-6), 34.85 (т, С-2), 50.42 (к, CO2CH3), 120.00 (с, С-9), 173.03 (с, С-1). Масс-спектр, m/z (1отн , %): 183 (0.2) [M]+, 152 (39), 124 (21), 123 (20), 110 (19), 111 (7), 98 (9), 97 (32), 96 (9), 83 (32), 82 (25), 74 (100), 69 (11), 68 (7), 59 (39), 54 (8), 41 (25), 40 (8).
Нонаннитрил (7). ИК-спектр (KBr, v, см-1): 2230 (C=N). Спектр ПМР (ацетон-с[6, 8, м.д., J/Гц): 0.94 (3H, т, 3J = 7.0, H-9), 1.3-1.5 (10H, м, H-4-H-8), 1.68 (2H, к, 3J = 7.0, H-3), 2.50 (2H, т, 3J = 7.0, H-2). Спектр ЯМР 13C (ацетон-С6): 13.39 (к, С-9), 16.09 (т, С-2), 22.32 (т, С-8), 25.17 (т, С-3), 29.06 (к, С-4-С-6), 31.46 (к, С-7), 92.41 (с, С-1).
(R)-1,1-диметокси-3-нонанол (10). Через раствор 1.0 г (1.1 ммоль) касторового масла 3а в 10 мл CH2Cl2 при 0o барботировали озоно-кислородную смесь из расчета 3 моль О3 на 1 моль касторового масла. Реакционную смесь продували аргоном, затем разбавляли 6 мл CH2Cl2 и при перемешивании прибавляли при 0o за 0.5 ч 0.8 г (11.55 ммоль) NH2OH-HCl. Реакционную смесь кипятили до исчезновения
перекисей (10 ч), затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл), промывали H2O, органический слой сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток (0.94 г) кипятили в течение 6 ч с 5 мл MeOH в присутствии каталитических количеств p-TsOH. Растворитель упаривали, разбавляли МТБЭ (100 мл), промывали H2O, органический слой сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток хрома-тографировали (SiO2, CH2Cl2, Rf=0.45). Получено 0.42 г (98%) Ш)-1,1-диметокси-3-нона-нола (10), параметры ИК- и ЯМР-спектров которого практически идентичны описанным ра-2
нее 2.
Литература
1. Pfordt I., Spiteller G. // Liebigs Ann. Chem.-1980.- № 2.- 175.
2. Kula J., Quang T. B., Sikora M. // Tetrahedron: Asymmetry.- 2000.- № 11.- 943.
3. Мустафин А. Г., Дьяченко Д. И., Гатаул-лин Р. Р., Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Абдрахманов И. Б., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. Хим.- 2003.- № 4.- 937.
4. 1622366 А. С. Одиноков В. Н., Толстиков Г. А., Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Садрисла-мов Р. М., Давлетов Р. Г., Нефедов О. М., Волчков Н. В., Заболотских В. Ф., Губайдул-лин Л. Ю., Логунов Е. И.- Б. И.- 1991.- № 3.
5. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Кукови-нец О. С., Харисов Р. Я., Ложкина Е. А., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б., Толсти-ков Г. А. // ЖОрХ.- 1998.- Т. 34. № 2.- 229.
6. Гатауллин Р. Р. Направленная внутримолекулярная циклизация орто-алкениланилинов. Ав-тореф. дис. ... докт. хим. наук.- Уфа.- 2004.48 с.
7. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Шаяхмето-ва А. Х., Боцман Л. П., Шитикова О. В., Толстиков Г. А. // ХПС.- 2005.- № 6.- 529.
