CC BY
8СИНТЕЗ КОМПЛЕКСОВ ДИАЗАКРАУН-ЭФИРОВ С ПЕРЕХОДНЫМИ МЕТАЛЛАМИ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Вазирова Л.З.
Вазирова Лейла Закир - ассистент,
кафедра химии и технологии неорганических веществ, факультет химической технологии
Азербайджанский государственный университет нефти и промышленности, г. Баку, Азербайджанская Республика
Аннотация: синтез диазакраун-эфиров проводили эффективными методами. Синтезированы новые дибензоазакраун-эфиры с функционально замещенными гидроксильными и аминогруппами в макроциклическом (МК) кольце. Строение синтезированных краун-соединений - определено методами ИК-масс-ЯМР, спектроскопии. Методы получения комплексов переходных металлов с органическими функциональными лигандами на основе диазакраун-эфиров, имеющих четыре, пять и шесть координирующих атомов в кольцах. Синтезированные новые диазакраун-эфиры за счет гидроксильных и аминогрупп увеличивают степень межмолекулярных взаимодействий и переходят от двумерной структуры к трехмерной, что повышает их биологическую активность. Ключевые слова: краун-эфиры, переходные металлы, биологическая активность, комплексы.
УДК 547.022.547.8
Способы синтеза макроциклических соединений многочисленны и разнообразны. В то же время, сложные макроциклы с мультифункциональными группами, содержащие азакраун фрагменты изучены в гораздо меньшей степени. Одной из причин этого является нестабильность полученных соединений в химических реакциях, что усложняет процесс синтеза азакраун-эфиров [1, 3]. В связи с этим, поиск новых путей получения азакраун соединений в «мягких» условиях является актуальной химической задачей.
С целью дальнейшего использования полученных новых азакраун соединений нами исследованы реакции макроциклизации салицилового альдегида с 1,4-дибромбутеном-2 с дальнейшей конденсацией с диамино соединениями.
Нами синтезированы новые дибензоазакраун-эфиры реакцией макроциклизации салицилового альдегида с 1,4-дибромбутеном-2 с образованием 1,4-бис(2-формилфенокси)-бутен-2. При дальнейшей конденсации последнего с диамино соединениями, а именно этилендиамином и триэтилтетрамином, и последующим восстановлением соответствующих производных бис-имина тетрагидроборатом натрия, приводило к образованию новых диазакраун-эфиров.
ОС4*
он
3
Зг N3-00,
МаВН4
МеОН
10
Я = (СН2)2, (СН2)з, (СН2)2ЫН(СН2)2. (СН2)2ЫН(СН2)2ЫН(СН2)2. (СН2)20(СШ)20(СН2)
Альтернативный синтез был проведен также двухстадийным способом, включающий на первой стадии - конденсацию салицилового альдегида с соответствующими диаминами, с последующим восстановлением производных бис-имина тетрагидроборатом натрия [6,7]. Вторая стадия синтеза представляла собой реакцию замыкания кольца, соответствующего производного с 1,4-дибромбутеном-2, приводящее к образованию диазакраун-эфира.
сн
ян МН
10
Я=(СН2)2, (СН2)з, (СН2)2ЫН(СН2)2. (СН2)2ЫН(СН2)2ЫН(СН2)2. (СН2)20(СН2)20(СН2)
Установлен, что при проведении реакции макроциклизации в трехкомпонентной системе в одну стадию наблюдается выход 30-35%. Альтернативный двух стадийный синтез завершается с меньшим выходом целевого продукта (20-25%). Чистоту и индивидуальность синтезированных соединений устанавливали методом тонкослойной хроматографии на пластинке <^ПиМ» (элюент - смесь этанола с диэтиловым эфиром в объёмных соотношениях 1:1) и по температуре плавления.
Строение полученных краун-соединений установлено на основании данных элементного анализа, методом масс- и ЯМР спектроскопии, изучением ИК-спектров образцов.
Нами были получены некоторые комплексы переходных металлов (кобальт и никель) с синтезированными диазакраун-эфирами, которые были использованы в качестве полидентантных лигандов (рис. 1). Аналоги элементы железо, кобальт и никель, как известно, образуют триаду железа и имеют на внешнем энергетическом уровне по 2 электрона. В химических реакциях участвуют эти электроны с электронами 3d-орбиталей второго снаружи уровня [3]. За счет этого образуется химическая связь в комплексе.
он
Рис. 1. Лиганды И, L2 и L3 имеют четыре, пять и шесть потенциальных координирующих атомов в кольцах
соответственно
Эти комплексы краун-эфиров легко вступали в реакцию с некоторыми переходными металлами путем добавления, соответствующего лиганда к соответствующему хлориду металла в метаноле. При этом осаждаются разноцветные кристаллы комплексов. Микроаналитические данные подтверждают стехиометрию комплексов 1:1 (лиганд:металл) для всех полученных комплексов. Температуры плавления комплексов показывают, что все комплексы являются термостабильными.
Состав, выход, температуры плавления и данные элементного анализа кристаллических твердых комплексов приведены в табл. 1.
Таблица. 1. Комплексы переходных металлов с синтезированными диазакраун-эфирами
Комплекс Цвет Температура плавления (С) Выхо д (%) Элементный анализ
С Н N
Со^СЬ -3Н2О темно-синий 188-192 78 44,7 (44,5) 5,6 (5,9 ) 5,4 (5,5 )
м^сь -и2о синий >250 86 48,0 (47,9) 5,4 (5,5 ) 5,7 (5,9 )
СоЬ3С12-3Н2О коричневый 190-194 74 45,5 (45,4) 6,1 (6,4 ) 7,5 (7,5 )
№Ь3С12-3Н2О синий 216-220 81 45,3 (45,4) 6,3 (6,4 ) 7,3 (7,6 )
№Ьз(С1О4)2 светло-синий 314-316 82 40,1 (40,1) 4,6 (4,7 ) 6,7 (6,7 )
СоЬ4С12-3Н2О темно-зеленый 168-170 71 46,0 (46,2) 6,6 (6,7 ) 9,1 (9,4 )
№Ь4С12-2Н2О синий 207-209 79 47,3 (47,6) 6,5 (6,6 ) 9,3 (9,7 )
ИК-исследование полученных комплексов показывает, что полоса поглощения V (С-Ы-С) при 11281140 см-1 в свободных лигандах сдвигается до 1110-1120 см-1 при образовании комплексов.(Рис.2)
Это показывает, что атомы азота макроциклического кольца координируются с ионами металлов. Полоса поглощения V (Аг-О-С) при 1245 см-1 в свободных лигандах смещается в область 1232-1240 см-1, что указывает на то, что атомы кислорода также принимают участие в координировании с ионами металлов (Таб. 2).
В комплексе синтезированного диазакраун-эфира на основе диэтилентриамина с перхлоратом никеля в спектре наблюдаются сильные полосы в области 1100 см-1, которые относятсяк колебательным полосам поглощения CЮ4-.
Суть методики получения комплексов заключается в следующем: к горячему раствору соответствующей соли (0,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли раствор лиганда (0,3 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Комплекс, осаждающийся из раствора, отфильтровывали, промывали метанолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
I4G4.001 '144. IG;1' У 3SE 15 181
jjyi 6Э7 0.01 о :27d g i: i 1241.Qsa 15G.577 11 4058 ins -14 4 -
111S 212 12RSJR4
ЯЙОП ЯППП 2^П0 2ППП 15ПП 1ППП 5ПГ1 Г1
Wsvenumber
Рис. 2. ИК-исследование комплексов
Таблица 2. Данные ИК-спектроскопического анализа полученных комплексов переходных металлов с
синтезированными диазакраун-эфирами
Комплекс ИК-данные (см-1)
Li CoLiCb -3H2O NiL1Cl2 -H2O 3350, 3330, 1610, 1585, 1459, 1245, 1131, 758 3300, 1602, 1585, 1494, 1240, 1115, 575 3300, 1598, 1489, 1235, 1118, 750
L3 CoL3Cl2 -3H2O NiL3Cl2 -3H2O NiL3(ClO4)2 3350, 3330, 3200, 1600, 1585, 1496, 1245, 1135, 758 3350, 1600, 1584, 1492, 1237, 1110, 756 3350, 1600, 1582, 1490, 1238, 1112, 750 3380, 3200, 1607, 1584, 1492, 1238, 1100, 752, 622
L4 CoL4Cl2 -3H2O NiL4Cl2 -2H2O 3350, 3330, 3320, 1600, 1583, 1494, 1245, 1137, 756 3350, 1598, 1487, 1238, 1115, 755 3350, 1598, 1489, 1237, 1114, 752
Вышеуказанный метод синтеза комплексов с участием краун соединений выгоднее также с экономической точки зрения. Так как этот способ синтеза не включает трудоемкого и ресурс затратного процесса получения промежуточных соединений.
Предполагалось, что полученные лиганды будут обладать биологической активностью в отношении микроорганизмов, поэтому их тестировали в отношении Грам положительного Staphylococcus aureus и Грам отрицательных штаммов Escherichia coli. Испытания антимикробного действия некоторых синтезированных новых химических соединений проводили диско-диффузионным методом и методом серийных разведений.
Антибактериальная активность МС@Со и MC@Ni была протестирована микро диффузным методом, выполненным на чашках Петри, в отношении золотистого стафилококка, и кишечной палочки.
Таблица 3. Антимикробное действие синтезированных соединений
Тест культуры Концентрация (мг) (МЦ@Со) (образец № 1) (МЦ@№) (образец №2 )
Ингибирующая зона (мм) Ингибирующая зона (мм)
St. aureus 5 24 25 28 28
2.5 12 12 15 15
E. coli 5 - - - -
2.5 - - - -
Синтезируемые вещества были взяты в количестве, равном 30 мкг. Колонию кишечной палочки культивировали на среде Эндо, золотистый стафилококк на агаре Baird-Parker (культуры были любезно предоставлены одной из клинических лабораторий Баку).
Микробная нагрузка во всех опытах составила 1 млрд микробных тел на 1 мл, из которых в каждую пробирку добавляли по одной капле. Для сравнительного изучения активности изучаемых препаратов в качестве контроля были взяты известные препараты (спирт этиловый, риванол, фурациллин, нитрофунгин, цефтриаксон)[8,9]. Результаты микро диффузионного метода показали, что диаметр зоны угнетения в результате воздействия исследуемого МЦ@Со в концентрации 5 на золотистый стафилококк составил 24 мм, а в концентрации 2,5 - 12 мм. (рис. 3). Из таблицы видно, что образцы 1 и 2 обладают выраженным антимикробным действием в отношении St. Aureus. Зоны ингибирования для МС@№ при концентрациях 2,5 и 5 составили 15 и 28 мм соответственно (Таб.3). Полученные данные показывают, что бактерицидное действие МЦ@Со и МЦ@№ связано с их ингибирующим действием на формирование клеточной стенки микроорганизмов, денатурацию белков, нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны, ингибирование важных для жизнедеятельности ферментов. бактерии.
Рис. 3. Микробиологические тесты проводились на чашках Петри
Обобщая результаты наших исследований, мы предполагаем, что синтез комплексов на основе
азакраун-эфиров и переходных металлов имеет большие перспективы для создания новых эффективных
противомикробных препаратов против грамположительных микроорганизмов.
Список литературы
1. Lakovidis I., Delimaris I., Piperakis S.M. (2011). Copper and its complexes in medicine: a biochemical approach. Mol. Bio. Int., 594529. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doi.org/10.4061/2011/594529/ (дата обращения: 28.04.2022).
2. Dmitrieva S.N., Churakova M.V., Vedernikov A.I., Kuz'mina L.G. & Gromov S.P. (2011). New approach to the synthesis of dibenzodiazacrown ethers by ring transformation of dibenzocrown ether. Tetrahedron. 67(14), 2530-2535. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.tet.2011.02.038/ (дата обращения: 28.04.2022).
3. Adamu J.Y., Raufu A.I., Chimaroke F.C., Ameh J.A. Antimicrobial susceptibility testing of Staphylococcus aureus isolated from apparently healthy humans and animals in Maiduguri, Nigeria, International. // Journal of Biomedical and Health Sciences, 2010. Vol. 6. № 4. 0794-4748/2010, IJBHS 2010108/6404.
4. Sadovskaya N.Yu., Glushko V.N., Baryshnikova M.A., Afanasyeva D.A., Zhila M.Yu. & Belus,S.K. Synthesis and investigation of copper complexes of some derivatives of azomethinic monobenzone-esters. // Russian Journal of General Chemistry, 2019. 89(3), 440-445. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S1070363219030125/ (дата обращения: 28.04.2022).
5. Anacona J., MariedLopez, Mixed-LigandNickel(II) Complexes Containing Sulfathiazole and Cephalosporin Antibiotics: Synthesis, Characterization, and Antibacterial Activity, // International Journal of Inorganic Chemistry, 2012. Volume 2012. D0I:10.1155/2012/106187.
6. Brin L., Lantero M., de Diego I., Alvarez M., Zarazaga M., Torres C. Mechanisms of resistance to expanded-spectrum cephalosporins in Escherichia coli isolates, recovered in a Spanish hospital, // Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2005, 56. Р. 1107-1110, D0I:10.1093/jac/dki370.
7. Kline T., Fromhold M., McKennon T., Cai S., Treiberg J., Ihle N., Sherman D., Schwan W., Hickey M., Warrener P., Witte P., Brody L., Goltry L., Barker L., Anderson S., Tanaka S., Shawar R., Nguyen L.,
Langhorne M., Bigelow A., Embuscado L. and Naeemi E. Antimicrobial Effects of Novel Siderophores Linked to P-Lactam Antibiotics, // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 8, 73-93, DOI: 10.1016/S0968-0896(99)00261-8.
8. Mayrhofer S., Domig K., Mair C., Zitz U., Huys G. and Kneifel W. Comparison of Broth Microdilution, Etest, and Agar Disk Diffusion Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Lactobacillus Acidophilus Group Members, // Applied and Environmental Microbiology, 2008 vol.12, p.3745-3748, DOI: 10.1128/AEM.02849-07.
9. Yildiz M., Kiraz A. & Dulger B. (2007). Synthesis and antimicrobial activity of new crown ethers of Schiff base type. Journal of the Serbian Chemical Society, 72(3), 215-224. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://doi.org/10.2298/JSC0703215Y/ (дата обращения: 28.04.2022).
