CC BY
7Crown Ethers Краун-эфиры
Шкрогэтароцмклы
http://macroheterocycles.isuct.ru
Paper Статья
DOI: 10.6060/mhc200609k
Дебензилирование азакраун-эфиров
С. С. Басок, Е. Ю. Кулыгина,@ Т. Ю. Богащенко, И. С. Яковенко
Физико-химический институт им. А. В. Богатского Национальной академии наук Украины, 65080 Одесса, Украина @E-mail: [email protected]
Исследована реакция удаления бензильной защитной группы в N-бензилазакраун-эфирах с использованием формиата аммония в качестве донора водорода. Определено оптимальное соотношение реагентов и температуры реакции, что позволяет быстро и с высоким выходом получить целевые продукты. Было показано, что дебензилирование Ы,Ы'-дибензилдиаза-18-краун-6 является последовательным, что позволило выделить до 40% Ы-бензилдиаза-18-краун-6, который использовался для синтеза асимметрично замещенных диазакраун-эфиров.
Ключевые слова: Азакраун-эфиры, палладиевый катализатор, формиат аммония.
Azacrown Ethers Debenzylation
Stepan S. Basok, Katerina Yu. Kulygina,@ Tatiana Yu. Bogaschenko, and Irina S. Yakovenko
A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute, National Academy of Sciences of Ukraine, 65080 Odessa, Ukraine @Corresponding author E-mail: [email protected]
The reaction of the removal of a benzyl protecting group in N-benzylazacrown ethers using ammonium formate as a hydrogen donor was studied. The optimal ratios of reagents and reaction temperature were determined, which allows to isolate the target products quickly and with high yield. It was shown that the debenzylation of N,N'-dibenzyl-diaza-18-crown-6 is sequential, which allowed us to isolate up to 40% of N-benzyldiaza-18-crown-6, which was used for the synthesis of asymmetrically substituted diazacrown ethers.
Keywords: Azacrown ethers, palladium catalyst, ammonium formate.
Введение
Азакраун-эфиры представляют собой класс макроциклических лигандов, свойства которых могут широко варьироваться введением различных заместителей по атомам азота, что дает возможность получения на их основе лариатных краун-эфиров, содержащих разнообразные группы в боковой цепи, а также бис-краун-эфиров.[1-5]
Методология синтеза азакраун-эфиров связана с применением различных защитных групп, выбор которых определяет общий успех синтеза. При этом определяющее значение имеет легкость удаления защитных групп. Наиболее часто применяют бензиль-ную и и-толуолсульфонильную группы. В отличие
от тозильной, для удаления которой требуется приме -нение концентрированной серной кислоты или сильных восстановителей, бензильная группа легко удаляется гидрогенолизом на палладиевом катализаторе.[6-8]
Наиболее изучена реакция удаления бензильной защитной группы в синтезе пептидов. Реакцию проводят гидрогенолизом в токе водорода на палладиевом катализаторе, используя в качестве растворителя метанол, этанол, уксусную кислоту, реже диметилформамид.[9] В качестве катализатора чаще всего применяют Pd/C, реже Pd-чернь или Pd/BaSO4.[10] Донорами водорода также могут быть формиат аммония, гидразингидрат, гипофосфит натрия, циклогексен или 1,4-циклогекса-диен.[1013] Авторы работы[13] показали, что подобные методы применимы не только в синтезе пептидов,
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2021 14(3) 221-224
© ISUCT Publishing
221
но и при дебензилировании вторичных или третичных бензиламинов, причем, более эффективными донорами водорода являются формиат аммония и гидразинги-драт. Возможность применения вышеперечисленных доноров водорода для каталитического дебензилирова-ния азакраун-эфиров ранее не исследовалась.
Экспериментальная часть
Индивидуальность полученных соединений контролировалась хроматографически (ГХ) на хроматографе Shimadzu JC 2014. Детектирование по ионизации пламени. Скорость газа-носителя и температура колонок подбирались в соответствии со свойствами анализируемых соединений.
Спектры ЯМР Щ регистрировали на приборе Varían VXR-300 (300 МГц). Масс-спектры получены на масс-спектрометре МХ-1321 с прямым вводом образца, энергия ионизирующих электронов 70 эВ, температура ионизационной камеры 200 °С.
Синтез А-бензилмоноазакраун-эфиров 2-6 осуществляли в условиях межфазного катализа как описано в работе.1141 Дибензил-диаза-18-краун-6 (1) получали алкилирова-нием бензиламина дииодидом триэтиленгликоля в ацетони-триле в присутствии карбоната натрия аналогично.[15]
Удаление бензильной защитной группы. К раствору 0.02 моль А-бензилазакраун-эфира (0.01 моль А,А'-дибензил-диаза-18-краун-6) в 60 мл метанола прибавляли 0.4 г Pd/C и 7.44 г (0.06 моль) формиата аммония. Реакционную смесь перемешивали при 40-50 °С 1.5 (0.5) ч, охлаждали, катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде, подщелачивали NaOH до рЯ 9-10 и экстрагировали хлороформом (7x50 мл). Хлороформ упаривали и получали соответствующий азакраун-эфир.
Диаза-18-краун-6 (7). Т пл. 115-116 °С. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.30 м (2H, NH), 2.70 т (8H, CH2N), 3.55 т (16H, CH2O). Масс-спектр, m/z: 262 [M]+.
Аза-12-краун-4 (8). Т.кип. 85-91 °С/0.05 мм рт. ст., т.пл. 59-60 °С. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.48 м (NH, 1H), 2.62 т (CH2N, 4H), 3.59 т (CH2O, 12H). Масс-спектр, m/z (I отн.,%): 175 [M]+.
Аза-15-краун-5 (9). Т.кип. 98-100 °С/0.05 мм рт.ст., т.пл. 30-32 °С. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.5 м (NH, 1H), 2.75 т (CH2N, 4H), 3.55 м (CH2O, 16H). Масс-спектр, m/z: 219 [M]+
Аза-18-краун-6 (10). Т.кип. 110-112 °С/0.05 мм рт.ст., т.пл. 49-51 °С. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.52 м (NH,1H), 2.81 т (CH2N, 4H), 3.6 м (CH2O, 20H). Масс-спектр, m/z: 263 [M]+.
Аза-21-краун-7 (11). Т.кип. 125-134 °С/0.05 мм рт.ст. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.39 м (NH,1H), 2.59 т (CH2N, 4H), 3.56 м (CH2O, 24H). Масс-спектр, m/z: 307 [M]+.
Бензоаза-15-краун-5 (12). Т.пл. 148-149 °С. 1H ЯМР (CDCl3), м.д.: 2.73 т (NH, CH2N, 5H), 3.8 м (CH2O, 12H), 6.80 с (C6H4, 4H). Масс-спектр, m/z: 267[M]+.
А-Бензилдиаза-18-краун-6 (13). К раствору 4.42 г (0.01 моль) А,А'-дибензилдиаза-18-краун-6 в 60 мл метанола добавляли 0.2 г Pd/C и 3.72 г (0.06 моль) формиата аммония. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5-6 ч, отфильтровывали катализатор, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, подщелачивали до рЯ 9-10 и экстрагировали бензолом (7x50 мл). Бензол упаривали в вакууме, а остаток кипятили с 50 мл гексана, охлаждали и оставляли на ночь. Гексановый раствор декантировали и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Оставшийся маслообразный остаток -А-монобензилдиаза-18-краун-6. Из воды, оставшейся после экстракции бензолом, выделяли диаза-18-краун-6 как описано выше. Выход 40%. 1H ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.22 м (NH, 1H); 2.75 т (CH2N, 8Н); 3.55 м (СН2О, CH2Ph, 18Н); 7.23 м (С6Н5, 5Н). Масс-спектр, m/z: 352 [M]+.
А-Метил-Ы'-бензилдиаза-18-краун-6 (14). Раствор 5 г (14.2 ммоль) А^-бензилдиаза-18-краун-6, 1.53 мл (15.3 ммоль) 10 М формалина, 5.4 мл (143.2 ммоль) муравьиной кислоты в 20 мл метанола кипятили до прекращения выделения СО2 (6-8 ч). Отгоняли растворитель и избыток муравьиной кислоты. Остаток растворяли в 10 мл воды, экстрагировали хлороформом (3x10 мл), хлороформный экстракт отбрасывали. Водный раствор подщелачивали до рЯ 9-10 и экстрагировали хлороформом (7x 30 мл). Хлороформ упаривали при пониженном давлении, продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия. Элюент: гексан-хлороформ-изопропанол (10:1:1). Выход 63%. Маслообразный продукт. Щ ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.23 с (СН3, 3H); 2.62 т (СН^Ме, 4Н); 2.72 т (CH2NBzl, 4Н); 3.55 м (СН2О, CH2Ph, 18Н); 7.20 с (С6Н5 5Н). Масс-спектр, m/z: 366 [M]+.
М-Метилдиаза-18-краун-6 (15). Удаление бензильной защитной группы проводили как описано выше, используя на 3.27 г (8.95 ммоль) А'-метил-Аг-бензилдиаза-18-краун-6 1.7 г (26.85 ммоль) формиата аммония и 300 мг 10% Pd/C. Продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия. Элюент: гексан-изопропанол (10:2). Выход 87 %. Маслообразный продукт. Щ ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.23 с (СН3, 3H); 2.32 м (NH, 1H); 2.68 т (CH2N, 8Н); 3.55 м (СН2О, 16Н). Масс-спектр, m/z: 276 [M]+.
М-Акрилоил-М'-метилдиаза-18-краун-6 (16). К раствору 2.15 г (7.78 ммоль) А^-метилдиаза-18-краун-6 и 1.64 мл (9.34 ммоль) триэтиламина в 30 мл безводного бензола при -5-0 °С прибавляли раствор 0.74 г хлорангидрида акриловой кислоты в 20 мл безводного бензола в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали 2 ч и оставляли на ночь. Бензольный раствор экстрагировали 10% раствором HCl (2x15 мл). Водный раствор нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (5x10 мл). После упаривания хлороформа при пониженном давлении продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия. Элюент: гек-сан-хлороформ-изопропанол (10:1:1). Маслообразный продукт Щ ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.22 с (СН3, 3H); 2.57 т (СНД 4Н); 3.57 д (СН2О, CH2NCO, 20Н); 6.28 м (СН=СН2, 1Н), 6.28 м (СН=СН2, 1Н). Масс-спектр, m/z: 330 [M]+.
М-Оксиэтил-М'-бензилдиаза-18-краун-6 (17). К раствору 7.02 г (0.02 моль) А^-бензилаза-18-краун-6 и 2.1 г (0.026 моль) этиленхлоргидрина в 2 мл воды при комнатной температуре и перемешивании прикапывали раствор 1.04 г (0.026 моль) NaOH в 5.5 мл воды в течение получаса. Затем, в течение 1-1.5 ч нагревали реакционную смесь до 50-60 °С, охлаждали, добавляли 5 мл воды и экстрагировали хлороформом (5x10 мл). После упаривания хлороформа продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия. Элюент: гексан-хлороформ-изопропанол (10:1:3). Маслообразный продукт. Выход 78 %. Щ ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.55 т, 2.64 т (CH2N, 10Н); 3.46 т, 3.54 с (СН2О, CH2Ph, 20Н); 4.00 с (ОН, 1Н); 7.18 с (С6Н5, 5Н). Масс-спектр, m/z: 396 [M]+.
М-Оксиэтилдиаза-18-краун-6 (18). К суспензии 0.2 г 10 % Pd/C в растворе 3.96 г (0.01 моль) ^-(2-оксиэтил)-Аг-бензилдиаза-18-краун-6 в 30 мл метанола добавляли 1.89 г (0.03 моль) формиата аммония. Реакционную смесь нагревали до 45-50 °С, выдерживали при этой температуре 1.5-2 ч, охлаждали до комнатной температуры, катализатор отфильтровывали и метанол упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл воды, подщелачивали до рЯ 9-10 и экстрагировали хлороформом (5x10 мл). Хлороформный экстракт сушили безводным сульфатом натрия, отгоняли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией на Sephadex LH-20 в 80 %-ном этаноле. Маслообразный продут. Выход 88 %. Щ ЯМР (CDCl3) м.д.: 2.30 м (NH, 1H); 2.54 т, 2.61 т (CH2N, 10Н); 3.48 т, 3.55 м (СН2О, 18Н); 4.72 с (ОН, 1Н). Масс-спектр, m/z: 306 [M]+. 2
K. Yu. Kulygina et al.
Результаты и обсуждение
Обычно дебензилирование азакраун-эфиров проводят гидрогенолизом на 10 % Pd/C в безводном этаноле или уксусной кислоте в течение 15-24 ч.[815] Нами ранее показано, что применение безводных растворителей не обязательно и удаление бензильной группы может быть осуществлено в реактивном метаноле за 10-15 часов.[14]
В настоящей работе нами изучена реакция удаления бензильной защитной группы в Ж-бензилазакраун-эфирах с применением в качестве донора водорода формиата аммония (Схема 1, Таблица 1). В качестве исходных соединений для оптимизации метода использовали ЖЖ'-дибензилдиаза-18-краун-6 (1) и Ж-бензилаза-15-краун-5 (3). Протекание реакции контролировали методом ГХ.
Из данных, приведенных в Таблице 1, видно, что лучшее соотношение Ж-бензилазакраун-эфир (в пересчете на бензильную группу) (моль) - формиат аммония (моль) - Pd/C (г; мольный %) составляет 1 : (2-3) : (20-30; 0.018-0.028). Уменьшение количества формиата аммония приводит к недостаче водорода, необходимого для успешного завершения реакции,
X N-Bn .О. 1-6
hco2nh4
Pd/C
X N-H
.О. 7-12
Х= -OCH2CH2-N-CH2CH2O- (1: R=Bn; 7: R=H); R
-О- (2,8); -0СН2СН20- (3,9);
-(0СН2СН20^ (4, 10); -^ОСН2СН2о)- (5, 11); -Ск 2 3
И^ (6,12).
Схема 1.
а увеличение не сказывается на выходе целевого продукта. Аналогичное влияние оказывает изменение количества катализатора. Выход так же ухудшается при использовании катализатора с меньшим содержанием палладия (пример 9). При температуре кипения метанола время реакции дебензилирования составляет 5-15 мин. Однако при этом наблюдаются потери
Таблица 1. Зависимость выхода азакраун-эфиров от условий проведения реакции.
№ п/п № соед. (количество, моль) HCOONH4, моль 10% Pd/C, г Время Температура, °С Выход, %
1 1 (0.01) 0.06 0.2 8 ч 64 65
2 0.06 0.3 6 ч 64 69
3 0.06 0.4 40 мин 64 82
4 0.06 0.6 5 мин 64 83.5
5 0.06 0.8 5 мин 64 85
6 0.06 1.2 5 мин 64 84.5
7 0.06 1.6 5 мин 64 83.2
8 0.06 2.0 5 мин 64 81
9 0.06 5.0 (0.8% Pd/C) 4 ч 64 49
10 0.04 0.4 15 мин 64 83.5
11 0.08 0.6 5 мин 64 87.8
12 0.1 1.0 5 мин 64 87.8
13 0.06 0.4 25 мин 40-45 90
14 0.02 0.4 7 ч 20 <5а
15 0.03 0.3 7 ч 20 <10а
16 0.04 0.3 7 ч 20 <20а
17 0.06 0.2 7 ч 20 65.4
18 0.04 0.4 2.5 ч 20 94.7
19 0.06 0.4 1.5 ч 20 90.4
20 3 (0.02) 0.06 0.4 15 мин 64 87.9
21 0.06 0.4 3 ч 20 5
22 0.03 0.2 5 ч 45-50 56.2
23 0.04 0.3 2 ч 45-50 66.2
24 0.04 0.4 1.5 ч 45-50 81.2
25 0.06 0.4 1.5 ч 45-50 87.9
26 2 (0.01) 0.03 0.2 2 ч 45-50 80.2
27 4 (0.01) 0.03 0.2 1.5 ч 45-50 85.7
28 5 (0.01) 0.03 0.2 1.5 ч 45-50 81
29 6 (0.01) 0.03 0.2 1.5 ч 45-50 82.2
а) Указана степень превращения исходного Л,Л'-дибензилдиаза-18-краун-6. Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2021 14(3) 221-224
Схема 2.
формиата аммония из-за его частичной сублимации. Уменьшение температуры реакционной смеси позволяет избежать сублимации, но при этом увеличивается время реакции. При температуре 40-50 °С дебензи-лирование ДЛ^'-дибензилдиаза-18-краун-6 проходит за 25 мин (пример 13), а при комнатной температуре -за 1.5-2.5 часа (примеры 18, 19).
Для монобензилазакраун-эфиров проведение реакции при комнатной температуре приводит к значительному увеличению времени реакции, а при 40-50 °С реакция заканчивается за 1.5 часа. Удаление бензиль-ной защиты в остальных азакраун-эфирах проводили в оптимальных условиях (примеры 26-29).
Методом ГХ подтверждено, что дебензилирование Л,Л'-дибензилдиаза-18-краун-6 проходит последовательно. В связи с этим мы изучили возможность монодебензилирования соединения 1. Уменьшение количества катализатора и понижение температуры реакционной смеси до комнатной позволяет выделить до 40% ^бензилдиаза-18-краун-6 (пример 17), который может быть использован для синтеза несимметрично замещенного диазакраун-эфира.
Так, метилированием соединения 13 (Схема 2) получен Л-бензил-Л'-метилдиаза-18-краун-6 (14). После удаления защитной группы образуется Л-метилдиазакраун-эфир (15), взаимодействие которого с хлорангидридом акриловой кислоты приводит к Л-акрилоил-Л'-метил-диаза-18-краун-6 (16).
Взаимодействие соединения 13 с этиленхлорги-дрином и последующее удаление защитной группы приводит к получению Л-оксиэтилдиаза-18-краун-6 (18). Оба эти соединения (16, 18) в дальнейшем могут быть легко модифицированы.
Выводы
Таким образом, разработанный нами метод удале -ния бензильной защитной группы в Л-бензилазакраун-
эфирах является удобным и эффективным и может с успехом применяться для получения азакраун-эфиров со свободной аминогруппой. Определены оптимальные условия проведения реакции. Показано, что удаление бензильной защиты в диазакраун-эфирах проходит последовательно и при определенных условиях возможно получение до 40 % монозамещенного продукта.
References
1. Schall O.F., Gokel C.W. J. Org. Chem. 1996, 61, 1449-1458.
2. Habata Y., Saeki T., Akabori S., Zhang X.X., Bradshow J.S. J. Heter. Chem. 2001, 38, 253-258
3. Johnson M.R., Sutherland I.O., Newton R.F. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 306-308.
4. He G.-X., Kikukawa K., Ikeda T., Wada F., Matsuda T. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1988, 719-724.
5. Mlinari-Majerski K., Ramljak T.S. Tetrahedron 2002, 58, 4893-4898.
6. Gokel G.W., Garcia B.J. Tetrahedron Lett. 1977, 317-320.
7. Schults R.A., White B.D., Dishong D.M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6659-6668.
8. Calverly M.J., Dale J. Acta Chem. Scand. 1981, B.36, 241-247.
9. Fefc A.M., Heimer E.P., Lambro T.J., Tzougraki C., Mtitnhofer J. J. Org. Chem. 1978, 43, 4194-4196.
10. Anwer M.K., Khan S.A., Sivanandaiah K.M. Synthesis 1978, 751-752.
11. Ram S., Spictr L.D. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 515-516.
12. Bajwa J.S., Slade J., Repic O. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6025-6028.
13. AdgerB.M., O'Farrell C., Lewis N.J., Mitchell M.B. Synthesis 1987, 53-55.
14. Luk'yanenko N.G., Basok S. S., Kulygina E .Yu., Bogashchenko T.Yu., Yakovenko I.S. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1345-1352. [Лукьяненко Н.Г., Басок С.С., Кулыгина Е.Ю., Богащенко Т.Ю., Яковенко И.С. Ж. Орг. Хим. 2012, 48, 1350-1357].
15. Gatto V.J., Gokel G.W. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8240-8244.
Received 03.12.2020 Accepted 23.09.2021
