CC BY
62
УДК 547.425.7'576
А. Д. Мутасова1*, М. С. Ощепков1, А. С. Ощепков2, О. А. Федорова3
Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 , корп. 1
2Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия
3Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова, Москва, Россия 119991, Москва, ул. Вавилова д. 28 * e-mail: nastya.mutasova@yandex.ru
ДВА ПОДХОДА К СИНТЕЗУ БЕНЗОТРИАЗА-15-КРАУН-5-ЭФИРА
Проведено сравнение двух различных подходов к синтезу бензотриаза-15-краун-5-эфира. Первый способ основан на реакции алкилирования между дигалогенидом 1,2-бис-(2-йодэтокси)бензолом и диэтилентриамином. Второй способ макроциклизации основан на реакции ацилирования диэтилентриамина диэфиром диэтил-1,2-ди-[(этоксикарбонил)метокси]бензолом и дальнейшем восстановлении полученного макроциклического диамида до целевого азакраун-соединения. В ходе работы синтезированы все необходимые исходные реагенты из коммерчески доступных и целевой азакраун-эфир. Выявлена оптимальная методика синтеза, дающая наибольший суммарный выход.
Ключевые слова: реакции макроциклизации; азакраун-соединения; бензоазакраун-эфиры.
В последнее время проявляется все больший интерес к краун-соединениям. Причина этого состоит в том, что такие соединения способны связывать в определенных полостях катионы и анионы, при этом образуются комплексы, обладающие высокой устойчивостью [1-3].
В данной работе рассматриваются азотсодержащие краун-соединения, которые выступают как аналоги кислородсодержащих краун-эфиров, но при этом имеют некоторые особенности, присущие только им. Наличие атома азота обеспечивает хорошую водорастворимость, что расширяет области их практического применения. Кроме того появляется возможность введения дополнительных функциональных групп по атомам азота, что увеличивает прочность комплекса за счет хелатного эффекта.
Необходимо отметить, что особый интерес для практического применения представляют собой краун-эфиры, имеющие в своем составе бензольный цикл. Наличие этого структурного фрагмента обеспечивает возможность введения в молекулу краун-эфира функциональных групп, которые определяют его физико-химические характеристики, а также ограничивает стерическую подвижность макроцикла.
Азакраун-соединения широко применяются во многих областях науки и техники, поскольку было обнаружено, что их особые свойства могут играть существенную роль на стыке синтетической химии и биологии. В настоящее время азакраун-соединения используют в аналитической химии в качестве катионных и анионных рецепторов, в органической химии в качестве компонентов катализаторов и для проведения асимметрических реакций, в биохимических исследованиях в качестве флуоресцентных маркеров на основе
комплексов с Eu3+ и Tb3+. В медицине азакраун-соединения применяются в качестве детоксикантов тяжелых металлов, а также для диагностики (зонды для МРТ) и в терапевтических целях. Функциональные производные азакраун-соединений, связывающие лантаниды (III), широко используются в лучевой диагностике и лучевой терапии.
Высокий практический потенциал этих соединений позволяет считать весьма актуальным разработку методов синтеза и получение новых по структуре краун-соединений. Поэтому целью нашей работы было сравнение двух принципиальных подходов к синтезу азакраун-соединений на примере бензотриаза-15-краун-5-эфира.
На Схеме 1 представлены два подхода к синтезу целевого азакраун-соединения. Первый метод синтеза основан на реакции алкилирования между 1,2-бис-(2-йодэтокси)бензолом и диэтилентриамином [1]. Второй способ макроциклизации основан на реакции ацилирования диэтилентриамина диэфиром -диэтил - 1,2-ди - [(этоксикарбонил) метокси] бензолом и дальнейшем восстановлении полученного макроциклического диамида до целевого азакраун-соединения.
Необходимый для получения целевого краун-эфира 1,2-бис-(2-гидроксиэтокси)бензол (1) синтезирован по реакции Вильямсона гидроксиэтилированием пирокатехина
этиленхлоргидрином в присутствии гидроксида калия. Для ускорения реакции и повышения выхода продукта 1 в реакционную смесь добавляли небольшое количество бензокраун-эфира, который образует достаточно прочный комплекс с катионом калия, тем самым разрушая
ионную пару КОН, активизируя -ОН группу в качестве основания для отрыва протона от фенольных групп.
Схема 1
+ нс
Схема 2
ci Бензо-18-краун-6 koh
Пен
o o
LyOH
Из диола 1 при добавлении тионилхлорида в сухом бензоле получали дихлорид 2. Ранее в нашей лаборатории было показано, что диэлектрофилы, содержащие в своем составе терминальные атомы хлора, являются гораздо менее активными прекурсорами в синтезе азамакроциклов по сравнению с дийодами. Поэтому по реакции Финкельштейна из 2 и Nal был осуществлен синтез 1,2-бис(2- йодэтокси)бензола 3 с выходом 81%.
Схема 3
■OH
O SOCl2
0 Py, C6H
1 OH
Cl
Cl
CH3COCH3
2, 62%
3, 81%
Макроциклизация по первому методу путем конденсации 1,2-бис(2- йодэтокси)бензола и диэтилентриамина (Схема 4) проводилась при комнатной температуре в присутствии карбоната калия в качестве основания, что привело к получению целевого бензотриаза-15-краун-5-эфира с выходом 38 %. Невысокий выход продукта связан, на наш взгляд, с тем, что исходный полиамин содержит три реакционно способных центра, участие которых в реакции приводит к образованию большого числа побочных продуктов.
Схема 4
H,N-
HN
MeCN
K2CO3
Л
H,N-
4, 38%
Реагент для синтеза азакраун-соединения по второму методу - диэтил 1,2-ди-[(этоксикарбонил)метокси]бензол - был получен по реакции взаимодействия пирокатехина с
этиловым эфиром бромуксусной кислоты, как показано на Схеме 5.
Схема 5
O
OH
OH
BrCH2CO2Et^
K2CO3, ДМФА 60оС, 120 ч.
OEt
OEt
О
5, 95%
Реакция проводится в ДМФА, с добавлением карбоната калия. Недостатком данной методики можно назвать длительность проведения реакции, преимуществами же является выход продукта в эквивалентном количестве, а также доступность всех необходимых реагентов.
Макроциклизация по второму методу проводилась путем конденсации
соответствующего диэфира с а,ю-диамином (Схема 6). Раствор диэфира 5 и диэтилтриамина в этаноле выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. В результате образовывался белый кристаллический осадок. После фильтрования и последующей перекристаллизации из метанола получали чистый азакраун-эфир 6 с выходом 78 %.
Для получения целевого бензотриаза-15-краун-5-эфира из макроциклического диамида 6 проводилась реакция восстановления по методике, разработанной в нашей лаборатории. В качестве восстанавливающего агента использовался комплекс борана с ТГФ. Продукт был выделен с выходом 82 % (Схема 6).
Схема 6
ГЛ
o
n" h h
h
n-,
-Ч
o
6, 78%
1) вн3тгф
2) hcl
3) koh
В процессе данной работы был осуществлен синтез бензотриаза-15-краун-5-эфира двумя различными методами и проведена их оценка и сравнение.
Предложенные методы позволяют получать азакраун-соединения без использования метода высокого разбавления, без темплатных реагентов и при комнатной температуре. Также достоинствами данных методов является высокая чистота продуктов, которая достигается без использования трудоемких методов колоночной хроматографии.
По первой методике (из дийодида) целевой продукт был получен с суммарным выходом 10,3% исходя из пирокатехина, по второй методике (из диэфира) суммарный выход составил 60,8%. Полученные результаты наглядно демонстрируют, что использование диэфира в качестве исходного реагента для синтеза бензоазакраун-эфира приводит к наиболее высокому выходу целевого продукта. Таким образом, в результате проделанной работы выявлена наиболее
h2n
o
+
o
h2n
o
o
+
o
o
o
oh
oh
1, 54%
O
O
O
O
o
nh
nh
hn
o
1
o
4, 82%
O
+
O
эффективная методика синтеза бензотриаза-15- Можно предположить, что разработанная
краун-5-эфира. методика будет также оптимальна и для синтеза
аналогичных по структуре азакраун-соединений.
Мутасова Анастасия Дмитриевна студент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Ощепков Максим Сергеевич к.х.н., ассистент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Ощепков Александр Сергеевич аспирант химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова, Россия, Москва
Федорова Ольга Анатольевна д.х.н., профессор зав. лабораторией ЛФСМС ИНЭОС РАН
Литература
1. М.С. Ощепков, В.П. Перевалов, Л.Г. ^зьмина, А.В. Анисимов, О.А. Федорова. Высококонцентрационная макроциклизация подандов в синтезе азакраун-эфиров и бензокриптандов // Изв. АН, Сер. хим.- 2011.- № 3. -стр. 468-475.
2. O. Fedorova, Y. Fedorov, M. Oshchepkov. Complexes of di- and triazacrown ethers with heavy metal ions in water solution // J. Electroanalysis.- 2012. - Vol. 8. - P. - 1739-1744.
3. O. Fedorova, Y. Fedorov, M. Oshchepkov, M. Dobrovolskaya. Analysis of benzodiaza-15-crown-5 ether derivative binding properties by potentiometric and optical methods // J. Phys. Org. Chem.- 2012. - Vol. 25. - P. - 835-839.
Mutasova Anastasiia Dmitrievna*, Oshchepkov Maxim Sergeevich, Oshchepkov Alexander Sergeevich, Fedorova Ol'ga Anatol'evna
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: nastya.mutasova@yandex.ru
TWO METHODS OF SYNTHESIS OF BENZOAZACROWN-ESTERS, COMPARISON AND IDENTIFICATION OF THE BEST OF THEM
Abstract
Comparison of two different approaches to synthesis benzotriazo-15-crown-5-ether was carried out. The first method is based on the alkylation reaction between the dihalide 1,2-bis-(2-iodoethoxy)benzene and diethylenetriamine. The second method is based on the acylation reaction of diethylenetriamine by diester - diethyl 1,2-di-[(ethoxycarbonyl)methoxy]benzene, and further reduction of the resulting macrocycle diamide to the target azacrown compound. In operation, all the necessary starting reagents were synthesized from commercially available compounds and the target azacrown ether. The optimal synthesis method which gives the highest total yield was revealed.
Key words: macrocyclization reaction; azacrown compounds; benzoazacrown ester
