CC BY
5НИТРОВАНИЕ 2-ФЕНИЛЭТАНОЛА
Увеличение модуля соляной и азотной кислот при гидролизе 2-(4-нитрофенил)этил-нитрата приводит к повышению выхода 2-(4-нитрофенил)этанола.
Предложен новый способ получения 2-(2,4-динитрофенил)этилнитрата нитрованием 2-(4-нитрофенил)этилнитрата 98%-ной азотной кислотой в высоким выходом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Л.П. Финн, Э.Б. Грекова, М.Я. Романкевич. Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 13 - М.: ИРЕА, 1965. - С. 7-9.
2. А. с. 128011 СССР, МПК6 C 07 C 205/4, C 07 C 201/08. Способ получения пара-нитростирола / П.М. Кочергин, Л.С. Блинова -№ 636631/23, заявл. 15.08.1959; опубл. 01.01.1960, Бюл. № 9; РЖХим., 1961, 14Л165.
3. А. с. 154536 СССР, МПК6 C 07 C 205/19, C 07 C 201/06. Способ получения р-(л-нитро-фенил)этилового спирта / П.М. Кочергин. -№ 766263/23-4, заявл. 23.02.1962; опубл. 01.01.1963, Бюл. № 10; РЖХим., 1965, 1Н63.
4. Синявский, В.Г. 1-Винил-2,4-диаминобензол / В. Г. Синявский, Р. А. Корниенко // Журнал органической химии. - 1970. - Т. IV, вып. 6. - С. 12221223.
5. Пат. 3037057 США, МПК C 07 C 205/37, C 07 C 205/38, C 07 C 205/42, C 07 C 213/02. Production of aromatic aminoalcohols / Samuel W.
Tinsley and John T. Fitzpatrick. - Заявл. 23.01.1959; опубл. 29.05.1962 C.A. - 1962. - Vol. 57. - N 10. P. 12382e.
6. Крысин, А.П. л-Тирозол: синтез и свойства / А.П. Крысин, В.С. Кобрин, И.В. Сорокина // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 18. - С. 543-550.
7. Ferber, E. Über die Existenz des Dihydro- und Ok-tohydro-p-indols / Ferber E. // Berichte. - 1929. - Vol. 62. - Р. 183-195.
8. Woodburn H. M., Stuntz C. F. The synthesis of ß-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-ethanol // JACS. - 1950 -Vol. 72. - P. 1361-1364.
9. Кочергин, П.М. Химия нитроэфиров XVII. Метод получения эфиров мезоксалевой кислоты // П.М. Кочергин, Р.М. Титкова // Журнал органической химии. - 1994. - Т. 30, вып. 7. - С. 986-988.
10. Кочергин, П.М. Химия нитроэфиров XVIII. Упрощенный синтез 2-(4-нитрофенил)этанола / П.М. Кочергин, Л.С. Блинова // Журнал органической химии. - 1994. - Т. 30, вып. 10. - С. 1478-1480.
11. Синявский, В.Г. Моно- и динитрофенилэтил-нитраты/ В.Г. Синявский, В.Ф. Ковалева // Журнал органической химии. - 1970. - Т. VI, вып. 6. - С. 1692-1696.
12. А. с. 169503 СССР, МПК C 07 C 205/4, C 07 C 201/14, C 07 B 35/06. Способ получения 2,4-динитростирола / И. С. Шмидт, П.М. Кочергин -№ 897809/23-4, заявл. 29.04.1964; опубл. 06.08.1965, Бюл. № 16.
УДК 547.791.1(083.744)
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ 1-МЕТИЛ-5-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛА 2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ
Мерзликина И. А., Суханов Г.Т., Филиппова Ю.В.
Нуклеофильным замещением нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола 2-(4-гидроксифенил)этиловым спиртом впервые синтезирован 1-метил-5-(4-{2-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)окси]этил}фенокси)-1Н-1,2,4-триазол, обладающий умеренной биологической активностью - замедление образования холестерина и стимулятор агрегации тромбоцитов. Процесс сопровождается конкурентными реакциями субстрата с гидроксид-анионом и образующимся в этой реакции 1-метил-1,2,4-триазол-5-оном. В результате в продуктах реакции зафиксирована N-0 триазолилтриазолоновая структура - 2,2'-диметил-2Н,2'Н-[3,4']би([1,2,4]триазолил)-3'-он. Его доля составляет 10 %.
Ключевые слова: бифункциональный О-нуклеофил, 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазол, 2-(4-гидроксифенил)этиловый спирт, 2,2'-диметил-2Н,2'Н-[3,4']би([1,2,4]триазолил)-3'-он, биологическая активность.
Химия 1,2,4-триазола и его производных в последние десятилетия развивается весьма успешно. Особый интерес представляют нитротриазолы, характеризующиеся уникаль-
ным комплексом свойств - высокой энергоемкостью при значительной термостабильности и высоким содержанием азота
МЕРЗЛИКИНА И .А., СУХАНОВ Г.Т., ФИЛИППОВА Ю.В.
[1]. 1,2,4-Триазольный цикл входит в состав субстанций и лекарственных препаратов [2].
Свойства алкилзамещенных нитро-триазолов определяются местоположением и типом заместителей у атомов азота нитро-триазолового гетероцикла.
1-Метил-5-нитро-1,2,4-триазол (N2-изомер) является менее полярным по сравнению с N-i- и ^-замещенными производными. Расчетные значения дипольных моментов N1- , N2- и ^-метил-3-нитро-1,2,4-триазолов равны 2.93, 7.21 и 5.63D соответственно [3].
Относительная устойчивость изомерных производных 3-нитро-1,2,4-триазола в различных процессах определяется структурой субстрата [3]. В зависимости от местоположения заместителя при атоме азота гетероцикла активность изомерных N-метил^-нитро-1,2,4-триазолов в реакциях кватерни-зации, комплексообразования и нуклеофиль-ного замещения нитрогруппы различна [4].
^-алкил-3-нитро-1,2,4-триазолы в ряду изомерных N1-, N2- и ^-замещенных производных обладают экстремальными свойствами: не образуют комплексных соединений с солями меди (II) [4], обладают наибольшей реакционной способностью эндоциклических атомов азота (кватер-низация) [5], значительно более активны в реакциях замещения эк-зоциклической нитрогруппы О-нуклеофилами [6, 7, 8].
Данная работа посвящена продолжению исследований процесса замещения нитро-группы бифункциональными ароматическими нуклеофильными реагентами.
В качестве О-нуклеофильного реагента для замещения нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола (наиболее реакционно-способного в ряду изомерных N-метил^-нитро-1,2,4-триазолов) [7] использовали 2-(4-гидроксифенил)этиловый спирт, более известный как тирозол. Тирозол - синтетический аналог экстрактов Rhodiola rosea. Обладает выраженным стресс-протекторным эффектом, центральным стимулирующим действием, иммуно-модулирующей и кардиопро-текторной активностью, антиабстинентными свойст-вами, заметным антиканцерогенным и противовоспалительным действием [9]. Таким образом, тирозол в данной работе выступает как эффективный бифункциональный О-нуклеофил и как перспективная молекулярная платформа для создания биологически активных веществ.
Нуклеофильное замещение нитрогруппы 3-нитро-1,2,4-триазола (1) 2-(4-гидрокси-фенил)этиловым спиртом (2), содержащим
две различных по реакционной способности гидроксильные группы, протекает ступенчато и приводит к последовательному образованию сначала продукта неполного замещения - 2-{4-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазолил-5-
ил)окси]фенил} этанола (3), а затем и целевого - 1-метил-5-(4-{2-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)окси] этил}фенокси)-1 Н-1,2,4-триазола (4).
Ж
я
JUJ
" fir......т&......?.«.......jit ""'"тЗа.....iAi.....¿ft' " ' i.Ht.............ife......iW """ ""
Рисунок 1 - Фрагмент ЯМР 1Н-спектра реакционной смеси (степень конверсии 47 %).
Контроль процесса осуществляли методом ЯМР ^-спектроскопии. Химический сдвиг протона при атоме С3 целевого продукта 4 находится в более слабом поле при 7,66 м.д. (сигнал а) по сравнению с кольцевым протоном промежуточного продукта 3 (сигнал b) регистрируется при 7,65 м.д., что и позволило контролировать полноту прохождения процесса данным методом.
Процессы нуклеофильного замещения нитрогруппы производных нитротриазолов практически всегда сопровождаются побочными реакциями образования триазолонов [10], вследствие наличия в реакционной среде гидроксид-аниона.
Процесс замещения нитрогруппы исходного субстрата 1 тирозолом сопровождается побочной реакцией, обусловленной атакой гидроксид-анионом нитрогруппы, находящейся в положении С5, что приводит к образованию 1-метил-1,2,4-триазол-5-она (5). Образующийся триазолон 5 является высокоактивным N-нуклеофилом. Он не накапливается в реакционной смеси (по данным ЯМР 1Н-спектроскопии), а вступает в реакцию с 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазолом 1 с образованием N-C триазолилтриазолоновой структуры - 2,2'-диметил-2Н,2'Н-[3,4']би([1,2,4]триазолил)-3'-она (6). Доля последнего по окончании реакции достигает ~ 10%.
Бицикл 6 образуется в реакциях 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола 1 как с водой, так и с первичными спиртами. При нуклео-
b
а
b
H
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ 1-МЕТИЛ-5-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛА 2-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ
фильном замещении нитрогруппы триазола 1 n-бутиловым спиртом доля N-C бицикла 6 составляет 3,8 % [6].
Таким образом, исходный нитротриазол 1 расходуется на две реакции: основную -образование целевого соединения и побочную - образование N-C бицикла.
Для прогнозирования возможных свойств и профилей биологически активных веществ была использована компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [11, 12].
Результат прогноза спектра биологической активности представляется в виде упорядоченного списка названий активностей с оценками вероятностей.
По данным программы для расчета биологической активности монозамещенный продукт обладает умеренной биологической активностью: замедление образования холестерина с вероятностью 0,538 и стимулятор агрегации тромбоцитов (т.е. способствующий более быстрому заживлению различных ран) с вероятностью 0,436.
Проведение реакции до полной конверсии нуклеофильного реагента 2 приводит к дизамещенному продукту 4, свойства которого идентичны свойствам монопродукта, однако вероятность вышеупомянутых свойств выше (0,540 и 0,485 соответственно).
Чем выше вероятность, тем больше шанс, что прогнозируемая активность окажется подтвержденной в эксперименте. С другой стороны, высокая вероятность (> 0,7) может означать, что анализируемое соединение имеет высокое структурное сходство с соединениями выборки, имеющими целевую активность, что может не соответствовать цели конкретного проекта. Поэтому иногда имеет смысл отбирать для экспериментального тестирования вещества, целевая активность которых прогнозируется с вероятностью < 0,7; при этом выше вероятность того, что наличие активности не будет подтверждено в эксперименте, но, если она все же подтвердится, есть шанс найти соединения
из нового (для данной активности) химического класса [13].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Певзнер М.С. Производные 1,2,4-триазола -высокоэнергетические соединения. // Российский химический журнал. - 1997. - Т. 41. - С. 73-83.
2. Энциклопедия лекарств 2008, под ред. Г.Л. Вышковского, РЛС, Москва, 2007
3. Ивашкевич О.А., Матулис Вадим Э., Элькинд П.Д., Гапоник П.Н., Суханов Г.Т., Суханова А.Г. Стандартные энтальпии образования в газовой фазе и относительные устойчивости таутомеров С-нитро-1,2,4-триазола и изомеров N-алкил-С-нитро-1,2,4-триазола: квантово-химическое исследование. // Химия гетероциклических соединений.
- 2009. - № 1. - С. 83-94.
4. Суханов Г.Т., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В., Григорьев Ю.В. Комплексообразование N-алкил^-нитро-1,2,4-триазолов с дигидратом хлорида меди (II) // Ползуновский Вестник. - № 3. - С. 61-64.
5. Суханов Г.Т., Сакович Г.В., Суханова А.Г., Лукин Ю.В. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазолов с алкилирующими агентами. 2. Алкили-рование нейтрального гетероцикла диметилсуль-фатом // Химия гетероциклических соединений. -2005. - № 8. - С. 1168-1173.
6. Суханов Г.Т., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В., Босов К.К., Мерзликина И.А. Влияние структуры первичных спиртов на нуклеофильное замещение нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола ал-коксид-анионами // Ползуновский Вестник. - 2013.
- № 3. - С. 70 - 73.
7. Суханов Г.Т., Мерзликина И.А., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В., Босов К.К. Нуклеофильное замещение нитрогруппы реакциями N-метил^-нитро-1,2,4-триазолов с метиловым спиртом // Материалы докладов III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. -Бийск, 18-20 сентября 2013 г. - С. 117-121.
8. Суханов Г.Т., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В., Босов К.К., Мерзликина И.А. SNipso-замещение нитрогруппы 1-метил-3-нитро-1,2,4-триазола метиловым спиртом // Ползуновский Вестник. - 2013.
- № 1. - С. 24 - 26.
9. Крысин А.П., Кобрин В.С., Сорокина И.В. п-Тирозол: синтез и свойства // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 18. - С. 543-550.
10. Кофман Т.П. Гетерилирование 3-R1-5-R2-1,2,4-триазолов производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола. // Журнал органической химии. - 2001. -Т. 37. - Выпуск 8. - С. 1217-1227.
11. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Будунова А.П. // Научно-техническая информация. - 1993. - сер. 2. - № 6. - С. 11-13.
12. URL: http: // pharmaexpert.ru / passonline.
13. Лагунин А. А., Филимонов Д. А., Глориозова Т. А. Виртуальный скрининг в библиотеках коммерчески доступных органических соединений потенциальных средств для профилактики ВИЧ-инфекции // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47.
- № 7. - С. 3-21.
