Синтез и исследование 1,4и 1,5-диарилимидазолов в качестве аналогов природного противоракового препарата комбретастатина А-4 Текст научной статьи по специальности «Нанотехнологии»

УДК 547.781.1

B.C. Митянов, В.П. Перевалов, И.И. Ткач

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ 1,4- и 1,5-ДИАРИЛИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ АНАЛОГОВ ПРИРОДНОГО ПРОТИВОРАКОВОГО ПРЕПАРАТА КОМБРЕТАСТАТИНА А-4.

Разработан новый метод синтеза 1-арилимидазолов. Изучены возможности этого метода для получения различных производных 1-арилимидазолов. Показано, что данный метод эффективен для получения диарилимидазолов. Эти производные выбраны в качестве перспективных гетероциклических аналогов комбретастатина А-4.

A new method for the preparation of 1-arylimidazoles has been developed. Abilities of this method to the synthesis of various types of 1-arylimidasoles have been studied. It was shown that this method is effective for the synthesis of diarylimidazoles. This derivatives have been selected as a perspective heterocycle-based analogues of Combretastatin A-4.

Комбретастатины - митотические агенты, выделяемые из коры южноафриканского дерева Combretum Caffrum. Наиболее эффективным из них является комбретастатин А-4, который обнаружил высокую цитотоксическую активность против широкого набора злокачественных опухолей человека, включающих множество лекарственно-устойчивых клеточных линий [1].

OMe

Комбретастатин А-4

Однако использование самого комбретастатина А-4 затруднено в силу лабильности цис-двойной связи, склонной к легкой перегруппировке в транс-форму с полной потерей цитотоксичности [1].

В последние годы ведущей тенденцией при поиске биологически активных аналогов комбретастатина А-4 становится модификация его молекулы путем включения цис-олефинового мостика в гетероциклический фрагмент. Так, осуществлен направленный синтез аналогов комбретастатина А-4, включающих 5-членные азотистые гетероциклы (пиразол, имидазол, окса-зол), которые проявили высокую противоопухолевую активность [1].

Несмотря на проявленную достаточно высокую биологическую активность, производные диарилимидазолов исследованы явно не достаточно. Это связано с тем, что синтез указанных соединений, как правило, многостадийный, требует использования труднодоступных исходных веществ и специфических условий (металлорганические реагенты, абсолютные растворители) [1].

Наше внимание сосредоточено на разработке простого и эффективного метода синтеза 1,4- и 1,5-диарилимидазолов, не замещенных по положению 2, который был бы применим для получения широкого ряда биологически активных соединений.

Ранее нами был разработан метод синтеза и получен ряд К-оксидов 1-арилимидазолов [2] посредством конденсации ароматического амина 1 с формальдегидом и монооксимом 2,3-бутандиона 2а или К-арилметиленаминов 3 с монооксимом 2,3-бутандиона 2а в присутствии эфирата трифторида бора. Соответствующие К-оксиды были выделены и охарактеризованы, как производные фторида 3-[(дифторборил)окси]-1-арил-1И-имидазолия 5.

си

H3C

Ar—NH2 + CH2O +

1a-e

Ar—N=CH

3a,c,f

//

HO^N

H3C

j -

HO^N

2a

O

CH

O

BF

BF3 OEt2

O

\ +

N //

N /

Ar

CH

CH

2a

5a-h

45-85%

где: Лг = РИ (а), 2,4,6-МезСбИ2 (Ь), 4-МеОСбИ4 (с), 3-РСбИ (ё), 2,4,6-(МеО)зСбИ2 (е), 3-С1СбИ4 (О, 4-О2№И (я), 3-Ру (И).

В процессе изучения свойств производных фторида 3-[(дифторборил)окси]-1-арил-1Н-имидазолия 5а-к были найдены условия восстановления их до 1-арил-4,5-диметилимидазолов ба-к с высокими выходами.

Ж,

/

O \ +

N-.

Ч

N^ /

Ar

XH,

Fe

CH,

AcOH

<

N

N /

CH

CH

Ar

5a-h

ба-к

65-90%

Далее мы исследовали возможность расширить границы применимости описанной реакции конденсации для получения имидазолов с другими заместителями в положениях 4 и 5. В соответствии с нашей синтетической схемой природа заместителей в положениях 4 и 5 определяется строением монооксима а-дикетона 2. Мы использовали легко доступные монооксимы а-дикетонов: пентан-2,3,4-триона 3-оксим 2Ь, 2-(гидроксиимино)-3-оксо-К-фенилбутанамид 2с и 1-фенилпропан-1,2-диона 2-оксим 2й.

Действительно, конденсация аминов 1 или соответствующих азоме-тинов 3 с оксимом 2Ь также как и с оксимом 2с протекает во многом аналогично и приводит соответственно к производным 7 [3] и 9.

CH,

Ar—NH2+ CH2O + 1a,c,e,i-k

HO^N O 2b

CH

Ar—N=CH2 3a,c,i

O=( CH3

м,J

HO^N O

FWF

O O

CH

N /

Ar

CH

2b

7a,c,e,i-k

50-80%

F

F

BF3 OEt2

F

+

о

Лг—:ын2+ сн2о +

//

но*^ о

2с

КГ

о о | +

N

N /

Лг

сн

60-95%

где: Аг = 4-МеСбН4 (1), 2-С1СбН4 (]'), З-Ш2С6Н4 (к), 2-Ме-5-Ш2-СбНз (1).

Имидазолы 8 и 10 могут быть получены восстановлением стандартными методами. Кроме того, на примере получения производных 8 была показана возможность проведения стадий конденсации и восстановления в од-нореакторном варианте, что позволяет увеличить общий выход.

о

Ре

7а,с,е,г-к

АсОН

9а,й,1,1

Ре

АсОН

Аг

N /

Лг

СН.

8а,с,е,1-к 10а,0,Ц

82-98% 65-90%

Таким образом, нами разработан простой и эффективный метод синтеза 1-арилимидазолов, не замещенных по положению 2. Приведенные результаты свидетельствуют о гибкости разработанной синтетической схемы и перспективности ее для получения широкого ряда 1-арилимидазолов.

Особый интерес представляет использование разработанного метода для синтеза 1,4- и 1,5-диарилимидазолов, поскольку, с одной стороны, эти соединения наиболее интересны в качестве фармакологических аналогов комбретастатина А-4, а с другой стороны, существующие в настоящее время методы синтеза названных соединений применимы для получения весьма ограниченного набора производных [1, 4-8].

В настоящее время нами синтезированы некоторые производные 1,5-диарилимидазолов 1Н-ш.

.вк

о

N-1,

ЪН + Лг-ЫН2 + СН2о 11-т

2а

о \ + N

ч

N /

Лг

СН

111-т

50-60%

где: Лг = 2,3-Ме2СбНз (т).

В дальнейшем мы планируем синтезировать ряд производных, представленных общими формулами 12 и 13 и исследовать их биологическую активность.

К^Аг" N

Лг'

Лг'

N /

12

13

ВБ3 оЕ^

3

ВБ3 оБг2

к

где: Я = Н, Ме, СооЕ!

Библиографические ссылки

1. Wang L., Woods K. W., Li Q., Barr K. J., McCroskey R. W., Hannick S. M., Gherke L., Credo R. B., Hui Y.-H., Marsh K., Warner R., Lee J. Y., Zielinski-Mozng N., Frost D., Rosenberg S. H., Sham H. L. // J. Med. Chem. 2002. № 45. P. 1697.

2. Митяиов В. С., Ткач И. И. // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений». 2010. С. 136.

3. Возняк А. И. Митянов В. С. // XIX Молодежная научная конференция «Ломоносов». 2012. С. 325.

4. Nunami К., Yamada М., Fukui Т., Matsumoto К. // J. Org. Chem. 1994. № 59. P. 7635.

5. Collman J. P., Zhong M., Zeng L., Costanzo S. // J. Org. Chem. 2001. № 66. P. 1528.

6. Katritzky A. R., Cheng D., Musgrave R. P. // Heterocycles. 1997. № 44 (1). P. 67.

7. Kiyomori A., Marcoux J.-F., Buchwald S.L. // Tetrahedron Lett. 1999. №40. P. 2657.

8. Pawar V. G., De Borggraeve W. M., Robeyns K., Meervelt L.V., Comper-nolle F., Hoornaert G. // Tetrahedron Lett. 2006. № 47. P. 5451.

УДК 546.824-31

A.H. Морозов, А.И. Михайличенко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

ПОЛУЧЕНИЕ НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫХ ВЫСОКОУПОРЯДО-ЧЕННЫХ ПЛЕНОК ДИОКСИДА ТИТАНА

В работе были получены высокоупорядоченные пленки TiO2, состоящие из нанот-рубок, методом анодирования в две стадии. Исследовано влияние продолжительности окисления, состава электролита и применяемого напряжения на формирование нанотрубок TiO2. Пленки TiO2 были охарактеризованы методом сканирующей электронной микроскопии, спектроскопией диффузного отражения и термического анализа.

In this paper we report on the fabrication of highly ordered TiO2 films contained of nanotubes using a two-step anodization method. The influences of reaction time, electrolyte composition and applied voltage on the formation of TiO2 nanotubes were examined. The TiO2 films were characterized by scanning electron microscopy, diffuse reflectance spectroscopy and thermal analysis.

Наноструктурированные пленки диоксида титана, нанесенные на субстраты органического и неорганического происхождения, вызывают особый интерес во многих областях новой техники - оптике, электронике, катализе, сенсорных и газоразделительных устройствах [1]. Это делает пленочные материалы TiO2 более востребованными, по сравнению с порошковыми. Свойства таких пленок зависят от метода получения и определяются размером и формой частиц, фазовым составом, структурой и величиной пор пленки. Пленки Ti02 могут быть получены с помощью большого количества методов как химических, так и физических [2], при этом наибольший интерес вызывают пленки диоксида титана, полученные электрохимическим окислением металлического титана [3]. Такие пленки состоят из нанотрубок диоксида титана, ориентированных перпендикулярно металлической подложки. Однако