CC BY
9Journal of Siberian Federal University. Chemistry 2 (2013 6) 203-209
УДК 541.49+546.92+539.26
Синтез и физико-химическое исследование несимметричных комплексов транс-дихлородиаминплатины(П)
А.К. Старков*, Г.А. Кожуховская
Институт химии и химической технологии СО РАН Россия 660049, Красноярск, ул. К. Маркса, 42
Received 05.12.2012, received in revised form 16.01.2013, accepted 03.02.2013
Описаны новые способы синтеза и некоторые физико-химические свойства несимметричных комплексов транс-дихлородиаминоплатины(П) с формулой транс-pLUCl], где L, L = метиламин, этиламин и изопропиламин. При температуре 20 °С в растворе 0,5 МKCl изучена их растворимость. Для доказательства индивидуальности, строения и характеристики физико-химических свойств несимметричных комплексов использовали методы элементного анализа, РФА, ИКС, термогравиметрии, УФ-спектрофотометрии.
Ключевые слова: комплексные соединения платины, синтез, физико-химические свойства, амины.
Комплекс цис-платины цис-^^Н3)2С12] обладает биологической активностью [1]. Он известен в течение нескольких десятилетий. Его химия была изучена многими авторами. Это соединение сейчас одно из самых широко используемых в качестве противоопухолевого препарата [2]. Одной из причин большей или меньшей противоопухолевой активности цис- и транс-дихлородиаминплатины(П) называют различие в кинетических характеристиках при процессах акватации этих комплексов: скорость акватации цис-изомера значительно меньше скорости акватации транс-изомера, благодаря чему цис-изомер успевает дойти в неизменном виде до ядерной ДНК, а транс-изомер вступает в реакцию с компонентами межклеточной жидкости - аминокислотами, протеинами и др. Продукты гидролиза могут образовывать димеры и тримеры, которые обладают токсичностью как для цис-, так и для транс-изомеров комплексных соединений платины(П) [3,4].
Первоначально предполагалось, что поскольку транс-изомер соединения платины цис-^^Н3)2С12] не активен, то и все платиновые комплексы транс-конфигурации также не пряв-ляют противоопухолевую активность [5, 6]. Но сейчас обнаружено, что замещение лигандов
© Siberian Federal University. All rights reserved Corresponding author E-mail address: kaz@icct.ru
*
NHз в транс-^^Н3)2С12] на другие амины дает соединения транс-Р^К'СУ, которые могут обладать цитотоксичностью в микромолярном объеме того же порядка, как и цис-[Р^МН3)2С12] [7]. Противоопухолевая активность комплексных соединений платины(П) транс-конфигу рации может возрастать за счет включения большего количества аминных лигандов, которые могут уменьшить скорость замещения хлоридных лигандов в комплексах платины. Вариация лигандов, координированных к атомам платины, позволяет моделировать различную противоопухолевую активность этих соединений [8, 9].
Платиновые комплексы транс-конфигурации по-прежнему представляют большой интерес в продолжающихся исследованиях новых платиновых противораковых препаратов, способных преодолеть существующие ограничения для цис-платины. Поэтому проблема физико-химического изучения основ их получения, ориентированная на повышение качества и выхода комплексов, выдвигает синтез и идентификацию индивидуальных комплексов трансконфигурации на новый уровень.
Экспериментальная часть
Все изучаемые комплексные соединения транс-конфигурации получали действием соответствующего амина L на соль цис-[Р^Ц2С12] и затем К с образованием тетраминных комплексов платины(П) и последующим расщеплением их в соляной кислоте в инертной атмосфере. цис-[РКЦ 2С12] + 2 К = [Р^Ц2 (К)2]С12
[Р1(Ъ)2 (К)2]С12 + 2НС1 = транс-Р^КСУ + ЬНС1 + ЕЖ1 , где = СН^Н2, С2H5NH2, i-CзH7NH2.
Синтез траис-1Р1(СИ.ЫИ2)(1-С.И7ЫИ2)С12|. К 1,5 г цис-[РЩ-С3Н^Н2)2С12] (3,940-3 мол) добавляли 0,52 г СН^Н2\НС1 (7,8-Ю-3 мол) в 15 мл Н20. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляли 1,5 мл СН3МН2 и нагревали при 40 °С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждали и отфильтровывали. Добавляли 15 мл соляной кислоты 12М и нагревали на плитке в инертной атмосфере в течение 8 ч. Полученный желтый раствор охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали спиртом и сушили. Количество выделенного комплекса транс-[Р^СН^Н2)(1-С3Н^Н2)С12] - 1,02 г, что составило 82 % от теоретического. Результаты элементного анализа транс-[Р^СН^Н2)(1-С3Н^Н2)С12] Вычислено, % Pt N С Н С1
54,77 7,86 13,49 3,96 19,91 Найдено, % 54,79 7,75 13,58 3,80 20,06
Синтез транс-Р^СН^НУСН^ШСУ К 2 г цис-[Р^С2Н5^2)2С12] (5,640-3 мол) добавляли 0,756 г СН^Н2-НС1 (1,12-10-3 мол) в 15 мл Н20. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляли 2 мл СН3^ЫН2 и нагревали при 40 °С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждали и отфильтровывали. Добавляли 15 мл концентрированной соляной кислоты и нагревали на плитке в инертной атмосфере в течение 8 ч. Полученный желтый раствор охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали спиртом и сушили. Количество выделенного комплекса транс-[Р^СН^Н2)(С2Н5МН2)С12] 1,50 г, что составило 78 % от теоретического. Результаты элементного анализа транс-[Р^СН^Н2)(С2Н^Н2)С12] Вычислено, % Pt N С Н С1
57,02 8,19 10,53 3,83 20,72 Найдено, % 57,07 8,30 10,67 4,00 21,00
Синтез транс -[Pt(C2H5NH2)(i-C\H-NH2)Cl2] ведут при таких же условиях, как и синтез соли транс-Р^СНзМ^ХьСНЫЩСЦ, только к 1,5 г цис-[РШ-СзН^Н2}2С12] (3,9-10-3 мол) добавляли 0,64 г C2H5NH2-HCl (7,940-3 мол) в 15 мл H2O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляли 2 мл раствора этиламина и нагревали при 40 °С, пока раствор не обесцветится. К охлажденному раствору на стадии расщепления приливали 15 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок бледно-желтого цвета. Выход 1,15 г, или 80 % от теоретического.
Результаты элементного анализа транс-[Р^С2Н^Н2)(1-С3Н^Н2)С12]
Вычислено, % Pt N C H Cl
52,70 7,57 16,22 4,35 19,15
Найдено, % 52,90 7,40 16,01 4,63 20,00
Во всех случаях анализ на платину проводили весовым способом. Навески комплекса составляли от 50 до 100 мг. Азот, углерод, водород определяли на элементном микроанализаторе «NC Soil Analysez FLASH EA 112 Series». Масса навесок составляла 5-8 мг. Содержание хлора определяли методом Шёнигера с последующим потенциометрическим титрованием раствором азотнокислого серебра.
Порошковые рентгенограммы регистрировали на дифрактометре X'pert Pro (PANalytical, Нидерланды) с геометрией по Бреггу-Брентано, оснащенном полупроводниковым детектором PIXel с графитовым монохроматором. Использовали CuKa-излучение. Интервал съемки от 10 до 90° с шагом 0,026°.
Термограммы соединений получали на приборе NET2SCH STA 449 С с анализатором для отходящих газов в воздушной атмосфере. Нагревание проводили в интервале температур от 20 до 1000 °С со скоростью 10 °С в минуту. Масса навесок комплексов составляла 10 мг.
ИК-спектры соединений регистрировали в области 4000 - 400 см-1 в таблетках KBr на приборе ИК-Фурье спектрометр «Vector-22».
Электронные спектры поглощения снимали на спектрофотометре «Specord UV-VIS». Применяли процедуру сканирования спектров в области 28 000-46 000 см-1.
Растворимость несимметричных комплексных соединений транс-дихлор-одиаминплатины(П) изучали при t = 20 °С в 0,5 М KCl (для подавления гидролиза). Для каждого соединения проведено по 10 опытов. Масса навесок варьировала от 0,002 до 1 г. Их растворяли в 100 мл 0,5 М KCl и термостатировали при t = 20 °С. Отбор проб осуществляли через погруженный фильтр. После достижения физико-химической системой состояния равновесия осадок отфильтровывали, отмывали от маточного раствора спиртом и сушили при комнатной температуре.
Результаты и обсуждение
Разработанные новые способы синтеза несимметричных комплексных соединений платины(П) транс-ptLUCy, где L, L - Œ3NH2 , QH5NH2 , i-C3H7NH2, приведенные в данной статье, позволяют получить основные продукты с высоким выходом и чистотой.
Результаты элементного анализа, РФА, ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии подтверждают химическую индивидуальность и чистоту исследуемых веществ.
Рентгенографическое исследование позволило определить тип элементарной ячейки, группу симметрии и параметры элементарной ячейки.
Для соединения транс-[Pt(CHзNH2)i-(CзH7NH2)Cl2] - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии Р21 а = 28,439(3)Ä, в = 6,057(2)Ä, с = 6,055(3)Ä, ß = 93,59(2)°, V = 1041.28 Ä3, Z = 4.
Для соединения транс-Р^СН^Щ^Н^ЩСЦ - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии Р21/а а = 11,761(3)Ä, в = 12,690(3)Ä, с = 17,080(2)Ä, ß = 90,43(3)°, V = 440.63
Ä3, Z = 2.
Для соединения транс-[Р^С2Н^Н2)(ьС3Н^Н2)С12] - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии Р21/а а = 18,094(2)Ä, в = 6,633(2)Ä, с = 9,345(3)Ä, ß = 90,72(3)°, V = 1121.38
Ä3, Z = 4.
Проведено ИК-спектроскопическое исследование солей транс-ptLL'QJ, где L, L -CH3NH2, C2H5NH2 , i-C3H7NH2, сделано отнесение частот поглощения на основании известных данных [10-13]. Результаты приведены в табл. 1.
Изучение термической устойчивости солей транс-ptLUClJ, где L, L - CH3NH2 , C2H5NH2, i-C3H7NH2 в интервале температур от 20 до 1000 °С показало, что процесс разложения начинается при температуре ti и заканчивается при t4. Для всех исследуемых комплексов на кривой ДСК имеется два эндотермических эффекта t1 и t3. Согласно данным масс-спектров отходящих газов при температуре ti происходит отрыв аминов, а при температуре t2 - их разложение. При температуре t3 происходит отрыв хлор-ионов, разложение заканчивается образованием металлической платины при t4. Из кривых ТГ рассчитана потеря массы, все комплексы разлагаются до металлической платины. Данные термического анализа приведены в табл. 2.
УФ-спектрофотометрическое исследование комплексных соединений транс-ptLL'QJ, где L, L - CH3NH2 , C2H5NH2 , i-C3H7NH2, проведено впервые. Данные зависимости молярного коэффициента поглощения от длины волны для индивидуальных комплексных соединений платины(П) транс-конфигурации приведены в табл. 3 и использованы при изучении растворимости этих соединений.
При изучении растворимости для каждого комплекса было взято по 10 навесок разной массы, растворено в 100 мл 0,5 М KCl и термостатировано при 20 °С. После достижения
Таблица 1. Отнесение колебательных частот (см-1) в ИК-спектрах поглощения комплексов транс-[PtLL'Cl2], где L, L - CH3NH2 , C2H5NH2 , i^H.NH
Отнесение, см-1 транс-[Pt(CH3NH2) (i-C3H7NH2)Cl2] транс-[Р^Ш3Ж2) ^N^ClJ транс-[Pt(C2H5NH2) (i-C3H7NH2)C1J
v (NH) 3266, 3238, 3218, 3144 3263, 3226, 3152 3251, 3220, 3144
v (CH) 3004, 2970, 2934 2983, 2937, 2888 2973, 2930, 2874
5 (NH2) 1590 1590 1587
5 (CH3) 1456,1411 1452, 1410 1467, 1393
5 (CH2) 1393, 1338 1384, 1352 1347, 1324
ю (NH2) 1272,1247 1271, 1240 1236
v (CN) 1038 1037 1037
Р (CH3) 998 994 940
Р (NH2) 745 740 751
v (PtN) 518 513 520
А.К. Старков, Г. А. Кожуховская. Синтез и физико-химическое исследование не-симметричных комплексов... Таблица 2. Данные термического анализа соединений транс-[Р1ЬКС12], где К, К - СН3МН2 , С2Н5МН2 ,
ьС3щш2
Амин Содержание платины, % Потеря массы, % Температура экстремальных точек, °С
Эксп. Теор. 11 12 13 14
(СН3Ш2) (ьС^Т^) 54.79 54.77 45.21 190 264 278 290
(СН3Ш2) (С2Н5Ж2) 57.02 57.07 42,98 222 272 286 307
(С2H5NH2) (ьС^Т^) 52.90 52.70 47.10 198 269 273 292
Таблица 3. Молярные коэффициенты поглощения е(моль4 •л • см-1) комплексов транс-[Р^СН3МН2) (ьС3ЩШ2)С12], транс-[Р^СНзШ2)(С2Н^Н2)С12], транс-[Pt(C2H5NH2)(i-C3H7NH2)C12]
и • 103, см-1 транс-[Р^СН3Ж2) (^Н^ЩСУ 8, л/(моль • см) транс-[Р^СН3Ж2) 8, л/(моль • см) транс-рт(С2Н5Ж2) (ьС3ЩШ2)Су 8, л/(моль • см)
41 164 165 185
40 79 76 100
39 80 73 95
38 110 101 119
37 120 112 131
36 112 98 121
35 91 75 101
34 73 63 87
33 74 67 88
32 79 76 93
31 70 66 84
30 44 42 60
29 33 30 49
28 29 28 43
физико-химической системой состояния, в котором количество донной фазы и электронные спектры поглощения маточного раствора оставались неизменными, осадок отфильтровывали и исследовали. Для соли транс-[Р^СН^Н2)ЦС3Н^Н2)С12] время выхода системы на равновесие составило 5 сут, для соли транс-[Р^СН^Н2)(С2Н^Н2)С12] - 4 сут, а для транс-[Р^С2Н^Н2) (ьС3Н^Н2)С12] - 7 сут. Концентрацию платины Си в моль/л в растворе рассчитывали из данных УФ-спектров поглощения, снятых при равновесии и данных УФ-спектров индивидуальных соединений транс-[Р1ЬКС12], где К, К СН^Н2 , С2Н^Н2 , ьС3Н^Н2 , а также по разности между загрузкой исходных веществ и отфильтрованной донной фазой.
Идентичность донной фазы и исходных комплексных соединений платины(П) контролировалась анализом на платину и рентгенографическим анализом. Данные по растворимости для соли транс-[РЬКС12], где К, К - СН^Н2 , С2Н^Н2 , ьС3Н^Н2, с учетом ошибок приведены в табл. 4.
Таблица 4. Данные по растворимости для транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2], гранс-[Pt(CHзNH2)(C2H5NH2) Cl2], транс-[Pt(C2H5NH2)(i-CзH7NH2)Cl2]
Исходное вещество Содержание платины в исходных веществах, % Содержание платины в донной фазе , % Масса вещества в растворе после выделения донной фазы, г Растворимость, найденная по убыли донной фазы, моль/л Растворимость, рассчитанная из УФ-спектров, моль/л
Транс- [Pt(CH3NH2) (i^H.N^ClJ 54,79 54,65 0,189 ± 0,002 5,3010 "3 ± 0,05-10 "3 5,25-10 "3 ± 0,03-10-3
Транс-[Pt(C2H5NH2) (i^H.N^ClJ 57,02 57,10 0,197 ± 0,003 5,75-10 "3 ± 0,03-10-3 5,7010 "3 ± 0,0510 "3
Транс- [Pt(C2H5NH2) (i^H.N^ClJ 52,70 52,60 0,028 ± 0,004 7,56-10"4 ± 0,04-10"4 7,50-10"4 ± 0,06-10"4
Интересно отметить, что растворимость транс-ptLUClJ, где L, L - CH3NH2 , C2H5NH2, i-C3H7NH2, выше, нежели растворимость аналогичных диаминных комплексов [14]. Разница в геометрии входящих аминов повышает гидрофильность комплексов, что улучшает их растворимость.
Выводы
Таким образом, разработанные в результате систематических исследований комплексных соединений платины(П) новые методики синтеза несимметричных комплексных соединений транс-дихлородиаминплатины(П) позволили получить эти соединения с высоким выходом и чистотой. Контроль за индивидуальностью и чистотой полученных веществ осуществляли с помощью РФА, ИКС, термогравиметрии и УФ-спектрофотометрии. Полученые данные по термической устойчивости соединений и их растворимости могут быть полезны при приготовлении противоопухолевых препаратов из этих комплексных соединений платины(П).
Список литературы
1. Rosenberg.W., Van Camp.L., Trosko.J.S., Mansuor V.N. Platinum compounds: A new class of potent antitumor agent// Nature. 1969. V. 222. P. 385-386.
2. Pil P., Lippard S.J., Bertino J.R. Leaning from the past teaching old platinum compounds new tricks // Encyclopedia of Cancer. Ed. Academic Press: San Diego CA. 1997. V. 1. P. 392-410.
3. Faggiani R., Lippert B., Lock C.J.L.and Rosenberg B. Hydroxo-Bridged Platinum(II) Complexes. 3. Bis[cyclo-tri-^-hydroxo-tris(cis-diammineplatinum(n)] Trisulfate Hexahydrate. Crystallographic Characterization and Vibrational Spectra // Inorgan. Chem. 1978. V. 17. № 7. P. 1941-1945.
4. Bignozzi C.A., Bartpcci C., Maldotti A.and Carassiti V. Photochemistry of Dimeric and Trimeric Hydroxo-bridget Diammine Platinum(II) Complexes in Aqueous Solution // Inorg. Chim. Acta. 1982. V. 62. P. 187-191.
5. Clear M.J. Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy // Coordination Chem. Rev. 1974. V. 12. P. 349.
6. Clear M.J., Hoeshele J.H. Studies on the Antitumor cyticity of Group VIII Transition Metal Complexes Part I. Platinum(II) Complexes // Bioinorganic Chemistry. 1973. V. 2. P. 187.
7. Cubo L., Quiroga A.G., Junyong Zhang, Thomas D.S., Carnero A., Navarro-Ranninger C.and Berners-Price S.J. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes // J. Chem. Soc., Dalton. Trans., 2009. P. 3457-3466.
8. Quiroga A.G., Perez J.M., Alonso C.et al. Novel trans-platinum(II) complexes with N2O2 donor sets // J. Med. Chem. 2006. V. 49. № 1. P. 224.
9. Ramos-Lima F.J., Quiroga A.G., Garcia-Serrede B.et al. New trans-platinum drugs with phosphines and amines as carrier ligands induce apoptosis in tumor cells resistant to cisplatin // J. Med. Chem. 2007. V. 50. № 9. P. 224.
10. Watt G.W., Hutchinson B.B., Kett D.S. The Infrared Spectra and Structure of Methylamine Complexes of platinum(II) // J. Amer. Chem. Soc. 1967. V. 89. № 9. Р. 2007.
11. Arpalahti J., Lippert B., Schollhorn H., Thewalt U. Crystal Structures of Two Pt(II) Diamine Compounds: trans-Pt(CH3NH2)2Cl2 and cis- Pt(CH3NH2)2Cl2 // Inorg. Chim. Acta. 1988. V. 153. P. 45.
12. Харитонов Ю.А., Дымина И.К., Леонова Т.Н. ИК-спектры поглощения геометрических изомеров [Pt(CH3NH2)2Cl2] // Докл. АН СССР. 1967. Т. 173. С. 1113.
13. Харитонов Ю.А., Дымина И.К., Леонова Т.Н. ИК-спектры геометрических изомеров [Pt(C2H5NH2)2Cl2] // Журн. неорган. химии. 1969. Т. 14. № 1. С. 227.
14. Старков А.К., Кожуховская Г.А. ^тез и физико-химические исследования комплексов транс-дихлоробис-(амин)платины(П) // Журнал СФУ Химия. 2011. Вып.4. С. 377-383.
The Synthesis and Physico-Chemical Studies of Nonsymmetric Complexes Trans-Dichlorodiaminplatinum(II)
Alexander K. Starkov and Galina A. Kozuchovskaya
Institute of Chemistry and Chemical Technology, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences 42, K. Marx Str., Krasnoyarsk, 660049 Russia
The new methods of synthesis and some physico-chemical properties of nonsymmetric complexes trans-dichlorodiaminplatinum(II) with the formula trans-[PtLUCl2], where L,L = methylamine, ethylamine, and isopropylamine were described. These methods allow increasing the yield and purity of the substances. Their solubilites were studied at a temperature of 20° C in a solution of 0.5 M KCl. To prove the identity, structure and characterization ofphysico-chemical properties of the complexes the methods of elemental analysis, XRD, IR, thermogravimetric analysis, UV-spectrophotometry were used.
Keywords: complex compounds of platinum, synthesis, physicochemical properties, amines.
